Furman-2021-Augmenting Frontal Dopamine Tone E.pdf del 2

Viktigt är att sammanhang-först (CF) och kontext-sista (CL) försök, oavsett om de är selektiva eller globala, inte särskiljs av andra faktorer, såsom konflikt under svarsval.

Reaktionsurvalsperioden avser den tanke- och beslutstid vi behöver när vi står inför olika val. Minne är vår hjärnas förmåga att lagra och hämta information från tidigare erfarenheter och lärande. De två kanske inte verkar ha så mycket koppling, men de är nära besläktade.

För det första, om svarsvalstiden är kort eller lång beror ofta på vår skicklighet i en uppgift och mängden bakgrundskunskap vi har. När vi är mer bekanta med en viss uppgift kommer vi att upptäcka att svarsvalsperioden vid utförandet av denna uppgift är kortare. Detta beror på att våra hjärnor redan lagrar relevant information i långtidsminnet och kan hämta och tillämpa denna information snabbt. Tvärtom, när vi står inför något nytt och obekant behöver vi längre betänketid för att bestämma oss eftersom vi upprepade gånger behöver överväga och jämföra i korttidsminnet. Detta påverkar även vårt minne, då vi behöver lagra ny information i korttidsminnet och sedan omvandla det till långtidsminne, vilket kan ta längre tid och mer energi.

För det andra, när vi arbetar hårt för att förbättra vårt minne, påverkar det också indirekt vår valperiod för svar. När vi till exempel aktivt ökar vår bakgrundskunskap och minnesförmåga genom att läsa böcker, gå kurser och utföra minnesträning kommer vi att upptäcka att när vi ställs inför nya uppgifter blir svarsvalstiden kortare eftersom vi snabbare kan hämta relevant information från långtids minne. Detta stärker också vårt självförtroende och förbättrar vår förmåga att kontrollera våra kognitiva och känslomässiga tillstånd.

Sammanfattningsvis finns det ett nära samband mellan svarsvalsperioden och minnet. Även om det kan ta längre tid för oss att fatta beslut när vi står inför nya saker, genom att arbeta med att förbättra vårt minne, kan vi förbättra vår kognitiva effektivitet och noggrannhet, vilket gör det lättare för oss att göra rätt val. Därför uppmuntrar vi alla att aktivt lära sig, vara nyfikna och utforska vidare, vilket kommer att bidra till att förbättra vår svarsvalperiod och minne, vilket gör oss till en bättre version av oss själva. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola har antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan, och därigenom skydda nervsystemets hälsa. Dessutom kan Cistanche deserticola också främja tillväxt och reparation av nervceller, vilket förbättrar anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärnings- och tankehastigheten, och kan också förhindra utvecklingen av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

Till exempel inkluderar CF-G- och CL-G-villkoren båda ett korrekt svar som innehåller symbolen och bokstaven som presenterades under försöket. Dessutom, som tidigare nämnts, innehåller vissa globala försök samma objekt i både mål- och foliesvaren för att säkerställa att försökspersonerna inte bara kan fokusera på en, snarare än båda, objekten. Beteendeanalys.

I linje med tidigare studier (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014) fokuserade vi främst på svarstid (RT), snarare än noggrannhet. Noggrannhet, som ett binärt (rätt/fel) resultatmått, är relativt okänsligt för förändringar i uppgiftens effektivitet. Även om äkta underhålls- och grindfel kan återspeglas i förändringar i noggrannhet, skulle ineffektivitet inte det; istället skulle svaren helt enkelt saktas ner.

För att ta itu med hypotesen att tolkapon företrädesvis borde minska antalet ineffektiva försök, även om andelen slutligen korrekta försök förblir oförändrad, använde vi ett mått som var känsligt för fördelningen av svar mellan försöken, och i synnerhet för antalet ineffektiva (långa RT) svar . Notera, även om RT återspeglar en kombination av faktorer, inklusive tidig visuell bearbetning och motorförberedelse, matchas kraven på tidig visuell bearbetning över hela uppgiften, och vårt tidigare arbete har bekräftat att tolkapon inte nämnvärt påskyndar motorsvaren (Furman et al., 2020; Kayser et al. ., 2012; Kayser et al., 2015).

Därför bör tidig visuell bearbetning och motorförberedelsekrav inte skilja uppgiftsförhållanden baserade på RT-relaterade åtgärder. Alla beteendedata förbehandlades före analys. Eftersom det primära fokus var på reaktionstider togs data som påverkade stabila RT-mätningar bort. Som nämnts tidigare eliminerades 3 av de 11 exkluderade försökspersonerna för att de inte svarade med större noggrannhet än slumpen i alla försök.

För var och en av de 49 bibehållna försökspersonerna togs de första 10 försöken av varje session bort från alla analyser; dessutom uteslöts alla felaktiga prövningar och eventuella prövningar med RTs större än 5 standardavvikelser utanför den genomsnittliga RT för den personen från analys av RT (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Denna extrema tröskel valdes för att balansera två bekymmer: önskan att undvika att censurera ineffektiva RT, men också målet att undvika mycket långa RTs som förvirrades av faktorer som inte är relaterade till uppgiften (t.ex. på grund av misslyckande med att sköta datorskärmen).

För alla försökspersoner togs endast 1 studie bort för att ha fallit utanför det önskade RT-intervallet. En linjär modell med blandade effekter användes för att ta itu med tolkaponrelaterade förändringar i genomsnittlig RT. Modellen konstruerades dessutom för att testa för tolkaponrelaterade effekter på RT-fördelningen (se nedan) för varje uppgiftstillstånd (Chatham et al., 2014), eftersom mätning av medel-RT inte adresserar potentiellt mer subtila förändringar i fördelningen av RT över experimentella manipulationer . Konceptuellt kan förändringar i effektiviteten av underhåll eller gating inte återspeglas i försök där dessa processer redan är optimerade.

Försök med mycket snabba RTs, till exempel, kan återspegla starka underhålls- och gatingprocesser för vilka all manipulation kan ha liten observerbar fördelaktig effekt. Däremot kan försök med mycket långsamma RTs återspegla ineffektiva underhålls- och gatingprocesser som kan förbättras med läkemedlet. På liknande sätt försämrade iftolkapon effektiviteten av gating eller underhåll, dessa effekter kan vara mest synliga i den snabba änden av RT-distributionen.

För att mäta sådana effekter använde vi ett tillvägagångssätt som tidigare använts med denna uppgift (Chatham et al., 2014) för att dela upp RT-data för varje deltagare och tillstånd i 10 deciler, sorterade efter RT från snabbast till långsammast, och för att använda tematiska RT-värden per decil som beroende variabel i vår analys. Detta tillvägagångssätt gjorde det möjligt att utvärdera läkemedelsrelaterade förändringar i lutning över decilerna ("RT-lutning"), såväl som medelförändringen i RT.

I modellen inkluderade faktorerna läkemedel (tolkapon eller placebo; behandlingskodad), uppgiftstillstånd (CF-S, CF-G, CL-S eller CL-G; summakodad) och decil (1-10; ordinal) , såväl som alla interaktioner. För att ta hänsyn till den potentiella icke-linjära effekten av tolkapon på RT-distribution, inkluderades en jämförbar uppsättning interaktionstermer för decil2 ("decil i kvadrat"). Slutligen inkluderades interaktioner med läkemedelssessionsordningen (läkemedlet först eller läkemedlet sist; summa kodad) som ett kontrollmått. Inledningsvis konstruerades en struktur för maximala slumpmässiga effekter för att minimera Typ I-fel (Barr, Levy, Scheepers, & Tily, 2013).

Slumpmässiga effekter inkluderade försökspersonens avlyssning, såväl som läkemedlets lutning, uppgiftstillstånd och decil/decil2 och deras interaktioner, och korrelationen mellan slumpmässiga lutningar och försökspersonsavlyssning. Denna modell misslyckades med att konvergera; följaktligen, enligt protokollet som beskrivs i (Bates, Kliegl, Vasishth, & Baayen, 2015), flyttades korrelationen mellan slumpmässiga sluttningar och avlyssningar. F-tester beräknades för fixerade effekter med hjälp av Satterthwaite-metoden för att approximera frihetsgrader. Analyser utfördes med hjälp av biblioteken "lme4" (Bates et al., 2015) och "afex" (Singmann et al., 2018) i R (R Core Team, 2017).

Uppskattning av marginella medelvärden och trender, samt uppföljande z-tester, genomfördes med hjälp av paketet "medel" (Lenth, 2018). För fullständighetens skull analyserades även noggrannheten på försöksmässigt sätt.

En binomial generaliserad blandad effektmodell inkluderade de fasta faktorerna drog, uppgiftstillstånd och deras interaktion. Efter att ha släppt termer för att möjliggöra konvergens och undvika singular passform, inkluderade den slutliga strukturen för slumpmässiga effekter slumpmässiga avlyssningar för ämnet och slumpmässiga lutningar för läkemedlet inom ämnet. Sannolikhetsförhållandetester användes för att bestämma betydelsen av termer med fasta effekter.

MRI-parametrar. MRT-skanning utfördes på en Siemens MAGNETOM Trio 3T MR Scannerat från Henry H. Wheeler, Jr. Brain Imaging Center vid University of California, Berkeley.

Anatomiska bilder bestod av 160 skivor förvärvade med ett T1-vägt MP-RAGE-protokoll (TR= 2300 ms, TE=2.98 ms, FOV=256 mm, matrisstorlek=256 x 256, voxelstorlek=1 mm3). Funktionella bilder i vilotillstånd erhölls medan försökspersoner låg tysta med öppna ögon och bestod av 35 skivor som tagits med ett gradientekoplanärt avbildningsprotokoll (TR=1900 ms, TE =24 ms, FOV=225 mm, matrisstorlek=96 x 96, voxelstorlek=3.0 mm x 3,0 mm x 3,5 mm).fMRI-förbearbetning. fMRI-förbearbetning utfördes med både AFNI(http://afni.nimh.nih.gov) och FSL (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) mjukvarupaket. Funktionsbilder i vilotillstånd konverterades till 4D NIfTI-format och korrigerades för skivtidsförskjutningar.
Rörelsekorrigering utfördes med AFNI-programmet 3dvolreg, med referensvolymen inställd på medelbilden. Samregistrering med den anatomiska skanningen utfördes med AFNI-programmet 3dAllineate, och anatomiska bilder normaliserades till en standardvolym (MNI_N27) med FSL-programmet först. Samma normaliseringsparametrar applicerades senare på statistiska kartor i native-space för att generera statistiska gruppkartor.

Anslutningsanalys för vilotillstånd. Data i vilotillstånd utjämnades med en 5 mm FWHMGaussian kärna före temporal bandpassfiltrering mellan 0.009 Hz och 0,08 Hz för att minska påverkan av hjärt- och andningsartefakter (Fox et al., 2005). Rörelseparametrar och den vita substansen och ventrikulära tidsserierna, men inte den globala medelsignalen, inkluderades som regressorer utan intresse under förbearbetning, oberoende av de efterföljande anslutningsanalyserna. Regioner av intresse (ROI) inom den laterala prefrontala cortex valdes sedan ut, baserat på (a) deras ökade aktivitet och centrala roll i denna och relaterade uppgifter (Badre, Kayser, & D'Esposito, 2010; Chatham et al., 2014), och (b) hypotesen att på tolkapon skulle dessa regioner, särskilt de som ligger mer nära det motoriska svaret, visa ökad koppling till synområden i den bakre cortex.

Specifikt var dessa regioner belägna i vänster och höger dorsal premotorisk cortex (PMd, med MNI, koordinater ±30, -12, 66) och vänster och höger pre-premotorisk cortex (pPMd, med MNI, koordinater ±36, 8, 34) (Badre et al., 2010;Chatham et al., 2014).

Varje ROI definierades av en uppsättning MNI-koordinater som utgjorde centrum för en sfär med en radie på 8 mm. Tidsförlopp som definierats genom medelvärde för voxels i var och en av dessa regioner korrelerades sedan separat med alla andra voxlar i hjärnan, och korrelationskoefficienter transformerades av Fisher för att möjliggöra tillämpningen av parametriska statistiska tester.

De resulterande individuella hjärnkartorna normaliserades till MNI-mallen före tillämpningen av gruppstatistik. För att undersöka sambandet mellan läkemedelseffekter på beteendeprestanda och läkemedelsrelaterade förändringar i funktionell anslutning, beräknade vi först skillnaden mellan placebo- och tolkaponanslutningskartor för varje deltagare och fröregion, och beräknade sedan korrelationen mellan dessa skillnadskartor och de slumpmässiga effektvariablerna som motsvarar ämnet -vis läkemedelsdecileffekt ("övergripande RT-lutning") och läkemedel x decil x CF-G ×effekt (beräknad som den additiva effekten av "läkemedelsdecil" och "läkemedelsdecil x CF-G"; × × hädanefter kallad " RT-lutning för CF-G-tillståndet") uppskattas i vår beteendemodell (se Beteendeanalys).

Kartmässig signifikans (p < 0.001, korrigerad för flera jämförelser) bestämdes genom att tillämpa en klusterstorlekskorrigering (20 voxels) härledd från AFNI-programmen 3dFWHMx och 3dClustSim på data som initialt var tröskelvärden vid ett värde på p < 0,0001,okorrigerat.

Resultat: 49 försökspersoner genomförde en hierarkisk arbetsminnesuppgift där de var tvungna att använda kontextsignaler, indikerade med siffror, för att återkalla symboler och/eller bokstäver under hela försökets varaktighet (Figur 1A-E). I enlighet med tidigare arbete (Chatham et al., 2014) utvärderades fyra uppgiftsvillkor: kontext först, selektiv (CF-S); kontext först, global (CF-G); contextlast, selektiv (CL-S); och kontext sist, global (CL-G).

Noterbart ställer var och en av dessa villkor olika strategiska krav på ingångsgrindning, utgångsgrindning och underhåll (metoder och figur 1F). För dessa förhållanden utvärderade vi både medelvärdet för RT och förändringen i fördelningen av RT över tio ordnade deciler för varje uppgiftstillstånd (Chatham et al., 2014). Detta "RT-lutningsvärde" återspeglar bättre fördelningen av reaktionstider för varje tillstånd Specifikt, till skillnad från genomsnittlig RT eller noggrannhet, adresserar den möjligheten att förstärkning av kortikal dopaminton kanske inte förbättrar underhållet i alla försök, utan istället kan förbättra ineffektivt underhåll, eller störa effektivt underhåll, över försökssubtyper (se Metoder).

Även om noggrannheten varierade beroende på uppgiftens villkor (2(3)=174.23, s.<0.0001), there was no significant effect of drug (  2 (1)=0.03, p=0.87), nor interaction of drug and condition (  2 (3)=1.83, p=0.61), on task accuracy (see Table 1). Our analysis of RT revealed a significant main effect of task condition on RT (F[3,114.79]=420.87, p < 0.0001), consistent with previous work using this paradigm (Chatham et al., 2014). Interactions of condition x decile (F[3,80.1]=26.19, p < 0.0001) and of condition x decile 2 (F[3,57.87]=17.07, p < 0.0001), and the hypothesized 3-way interactions of condition x decile x drug (F[3,59.65]=3.50, p = 0.02), and of condition x decile 2 x drug (F[3,83.22]=3.05, p = 0.03) were also identified (see Table 1). 

Observera att dessa {{0}}vägsinteraktioner bestod trots en 4-vägsinteraktion av villkor x decil x drog x sessionsordning(F[3,59.65]=2.96, p{ {7}}.04; den jämförbara termen "tillstånd x decil2 x läkemedel x sessionsordning" var inte signifikant, F[3,83.22]=1.59, p=0.2 ). Det fanns ingen enkel effekt av läkemedlet på RT(F[1,49.68]=0.03, p=0.86), och interaktionerna mellan läkemedel x decil (F[1, 47.36]=0.34, p=0.56), drugx decile2 (F[1,63.41]=1.36, p=0.25) och drug x skick (F[3,76.84]=0.76, p=0.52) var alla obetydliga. Som väntat var de enkla effekterna av decil (F[1,58,43]=1078.76, p < 0,0001) och decile2 (F[1,44.22]=485.78, p < 0,0001) signifikanta, men dessa effekter är en direkt följd av analysdesignen och undersöktes inte vidare.

Uppskattade marginella medelvärden för tillstånd och tillståndsspecifika trender över decil och decil2, för både placebo- och tolkaponsessioner ges i tabell 1. Uppföljande z-tester fastställde att 3-växelverkan av intresse (läkemedel x tillstånd x) decil) drevs, åtminstone delvis, av en betydande effekt av tolkapon (vs. placebo) på RT-lutningen för CF-G-försök (trenduppskattning=-6.2, SE= 2.7, z { {11}}.3, sid=0.02).

Denna effekt på RT-lutningen var också uppenbar i CF-G-tillståndet i rådata (Figur 2B) och överensstämmer med vår hypotes att effekten av tolkapon bör vara mest uppenbar när underhållskraven är höga och (utgångs-) grindkraven är låga (Figur 1F ).

Dessutom, eftersom optimerade beteendesvar bör ha kortare RT, överensstämmer denna minskning av RT-lutningen med hypotesen att tolkapon bör förbättra effektiviteten i underhållsprocesser så att andelen försök med längre RT bör minska.

For more information:1950477648nn@gmail.com