Glomerulär C4d-deposition och njursjukdomsprogression i IgA-nefropati

För mer information:ali.ma@wecistanche.com

Glomerulär C4d-deposition och njursjukdomsprogression vid IgA-nefropati: en systematisk granskning och metaanalys

Yuanyuan Jiang, J et al

Bakgrund:

Glomerulär deposition av C4d är en allmänt använd biomarkör för aktivering av lektinvägen i komplementsystemet och rapporteras vara associerad mednjureprogression av inimmunoglobulin A nefropati (IgAN). Syftet med denna studie var att utvärdera om glomerulär C4-avsättning, som en ny biomarkör, förbättrar förutsägelsen avnjureprognos i IgAN.

Studera design:

Systematisk granskning och metaanalys

Inställning och befolkning:

Patienter med biopsibeprövad primär IgAN utan åldersbegränsningar. Urvalskriterier för studier: Tvärsnittsstudier eller kohortstudier som rapporterar prevalensen av glomerulär C4d-deposition eller utvärderar dess samband med IgAN-progression.

Prediktor:

Glomerulär C4d-deposition.

Resultat:

Composite progression event of a >30 procents minskning av uppskattad glomerulär filtrationshastighet eller slutstadietnjuresjukdom.

Resultat:

12 studier med 1 251 patienter inkluderades. Prevalensen av glomerulär C4d-deposition var 34 procent (95 procent CI, 27 procent -41 procent ), med stor heterogenitet (I2=86 procent ; P < 0.0="" 01).="" patienter="" med="" c4-deposition="" hade="" lägre="" uppskattade="" glomerulära="" filtrationshastigheter="" (medelskillnad="" [md],="" -11,48;="" 95="" procent="" ci,="" -18,27="" till="" -4,70;="" p="">< 0.0{{34="" }}1)="" såväl="" som="" högre="" urinprotein-kreatininförhållanden="" (md,="" 0.87;="" 95="" procent="" ci,0.53-1.21;="" p="">< 0.001)="" eller="" {{30}="" }timmes="" proteinutsöndring="" i="" urin="" (md,="" 0,99;="" 95="" procent="" ci,="" 0,50-1,47;="" p="">< 0,001)="" och="" högre="" risk="" för="" hypertoni="" (relativ="" risk="" [rr],1,45;="" 95="" procent="" ci,="" 1.{{43="" }}.99;="" p="0.02)" än="" patienter="" utan="" c4d-deposition.="" glomerulär="" c4d-deposition="" var="" associerad="" med="" en="" hög="" oxford-klassificeringspoäng,="" inklusive="" m1,="" e1,="" s1="" och="" t1/2="" lesioner="" (alla="" p="" mindre="" än="" eller="" lika="" med="" 0,006).="" patienter="" med="" c4d-deposition="" hade="" högre="" användningsfrekvens="" av="" renin-angiotensinsystemblockerare="" och="" immunsuppressiva="" medel.="" glomerulär="" c4d="" befanns="" vara="" en="" riskfaktor="" för="">njurehändelse (RR, 3,17; 95 procent KI, 2.29-4.40; P < 0.001;justerad HR, 2.05; 95 procent KI, 1.{{12} }.76; P < 0.001) och slutstadietnjuresjukdom(RR, 4,37; 95 procent CI,3.15-6.07; P <0,001) utan bevis på heterogenitet.

Begränsningar:

Definitionen av positiv C4d var inte enhetlig och inte alla studier gav data omnjureresultat.

Slutsatser:

Glomerulär C4d-deposition är associerad med en ogynnsam prognos och kanske en användbar biomarkör för sjukdomsförutsägelse i IgAN.

Klicka för att Cistanche extrahera fördelar och produkter för njursjukdom

Immunglobulin A (IgA) nefropati (IgAN) är den vanligaste primära glomerulära sjukdomen världen över och har dominerande deposition av IgA1 och C3 i temasangium.1,2 Den kliniska manifestationen och prognosen för IgAN varierar, allt från mild hematuri och proteinuriatonjuremisslyckande.2 Cirka 20 till 40 procent av fallen kommer att gå vidare till slutstadietnjursjukdom(ESKD) inom 10 till 20 år.3,4 Därför är det av stor vikt att undersöka indikatorer för sjukdomsprogression och tidig identifiering av ESKD hos högriskindivider.

Nyligen genomförda studier tyder på att komplementkaskaden är involverad i patogenesen och progressionen av IgAN.5,6Flera studier har visat att aktivering av lektinvägar är förknippad med allvarliga kliniska och patologiska presentationer och dålig långsiktig njuröverlevnad hos både barn och vuxna.7-16 C4d är klyvningsprodukten av C4, som kovalent binder till cellytan genom tioesterbindningar,17,18 och en vanlig nedströmsmarkör för telektin och klassiska vägar. Eftersom den klassiska vägen inte är involverad i patogenesen av IgAN, tros C4d-avsättning vara associerad med aktivering av lektinvägen. Det spekuleras att C4d-avsättning kan vara en indikator för att förutsäga svårighetsgraden av IgAN och en riskfaktor förnjureresultat. Prevalensen av glomerulära C4d-avlagringar har dock varit inkonsekvent i olika studier eller populationer. De flesta studier har små provstorlekar eller endpoint-händelser, vilket begränsar studiekraften.

Därför, i denna systematiska översikt och metaanalys, syftade vi till att undersöka prevalensen av glomerulära C4d-avlagringar i IgAN, såväl som det prediktiva värdet av C4d förnjureresultat i olika etniska populationer, stadier avnjuresjukdomeller nivåer av proteinuri.

METODER

Sökstrategi

Vi sökte efter artiklar i databaserna PubMed och EMBASE indexerade före 29 mars 2020, utan språkbegränsningar. Vi kombinerade ämnesorden och friord för att få alla relaterade artiklar, till exempel "IGAnephropathy" och "komplement komponent 4d" (detaljerad sökstrategi finns i Tabell S1). Alla dokument importerades till Endnote X9 för att ta bort dubbletter av dokument. Två författare (YJ och JZ) läser artikeltiteln, sammanfattningen och fulltexten i ordning enligt inklusions- och exkluderingskriterier och filtrerar de artiklar som uppfyllde inklusionskriterierna. Inklusionskriterierna och analysen specificerades i förväg och dokumenterades i ett protokoll. Studiens registreringsnummer är CRD42020185862 (registrerad på PROSPERO).

Inklusions- och uteslutningskriterier

Vi inkluderade tvärsnitts- eller kohortstudier som rapporterade prevalensen av glomerulär C4d-deposition och utvärderade dess samband med IgAN-progression. Vi uteslöt studier som endast mätte C4d i urin eller serum. Uteslutningskriterierna inkluderade även icke-originell forskning, fallrapporter, studier av sekundär IgAN och brist på jämförelse mellan grupper.

Studera kvalitetsbedömning och dataextraktion

The Newcastle-Ottawa quality assessment scale was used to evaluate the quality of cohort studies, and the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) checklist was applied for cross-sectional studies. The results of the AHRQ checklist and Newcastle-Ottawa scale for relevant studies are shown in Tables S2 and S3, respectively. The following data were extracted: author, year, country, type of study, the definition of C4d positivity, baseline age, sex, number of patients with hypertension and microscopic hematuria, proteinuria, serum creatinine level, estimated glomerular filtration rate (eGFR), Oxford classification, use of angiotensin-converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blocker medication, immunosuppression, and follow-up time in years. The primary outcome was a composite of a >30 procents minskning av eGFR från baslinjevärdet, eller uppkomsten av ESKD under uppföljningsperioden. För dikotoma variabler samlades antalet händelser och den totala urvalsstorleken in. För kontinuerliga variabler samlades medelvärde och standardavvikelse eller median och kvartil. Hypertoni hos barn definierades som mer än 95:e percentilvärdet för gruppen med samma ålder, kön och längd och hos vuxna definierades som blodtryck högre än eller lika med 140/90 mm Hg vid tidpunkten förnjurebiopsi. MeaneGFR och medelalbuminuri vid tiden förnjurebiopsier användes för subgruppsanalys.

För att säkerställa noggrannhet utfördes litteratursökning och urval, dataextraktion och kvalitetsbedömning av all berättigad litteratur oberoende av 2 författare (YJ och JZ). En tredje granskare (JL) löste eventuella avvikelser beträffande en studies behörighet eller kvalitet.

Statistisk analys

Den relativa risken (RR) och motsvarande 95 procent KI användes för att mäta effekten av dikotoma variabler. I flera studier sammanfattades kontinuerliga variabler med en icke-normalfördelning som median och nedre kvartil-övre kvartil. I dessa fall använde vi metoden som föreslagits av Hozo et al19 för att uppskatta medelvärdet och standardavvikelsen. Den viktade medelskillnaden (MD) användes för att jämföra gruppskillnader. Vi tillämpade en modell för slumpmässiga effekter för att syntetisera data från primära studier. Heterogenitetsbedömning utfördes med χ2-testet och I2-testet. Gränsvärdena för låg, måttlig och hög heterogenitet var 25 procent, 50 procent respektive 75 procent. Undergruppsanalyser utfördes också för att utforska potentiella källor till heterogenitet. Publikationsbias bedömdes genom att inspektera ett trattdiagram. Alla statistiska tester var bilaterala och P < 0,05="" ansågs="" signifikant.="" statistiska="" analyser="" utfördes="" med="" programvaran="" revman="" (version="" 5.3;="" cochrane="">

RESULTAT

Characteristics of Included Studies A total of 12 studies8-14,16,20-23 with 1,251 patients were included. Reasons for exclusion are listed in Fig 1. All 12 studies in the present analysis provided clinical and pathologic data; however, the data presentations differed. Characteristics of the included studies are summarized in Tables 1 and 2. The studies involved 7 cohorts and 5 cross-sectional studies. Nine studies9-14,16,21,22 described the definition of glomerular C4d deposition, but the definition was inconsistent: "C4d positive" was defined as C4d deposition in >25% of nonsclerotic glomeruli in 3 studies,12,14,21 >50% in 4 studies,10,11,16,22 >75 procent i 1 studie,13 eller mer än någon av icke-sklerotisk glomeruli i en annan studie.9 Fyra studier10,11,21,23 (n=484) rekryterade patienter från asiatiska populationer, inklusive japanska och koreanska patienter, och 8 studier8,9, 12-14,16,20,22 (n=767) främst rekryterade från europeiska och sydamerikanska befolkningar. Fem av de sju kohortstudierna12,13,16,21,22(n=817) med en genomsnittlig uppföljning på 5,7 år gav199 sammansattanjureevenemang och 126 ESKD-evenemang; dessa 5 studier användes för att analysera det prediktiva värdet av C4deposition tillnjureevenemang.

Prevalens av C4d-deposition hos patienter med IgAN

A total of 12 studies with 1,251 participants reported the prevalence of glomerular C4d deposition in IgAN. Overall, the prevalence of C4d deposits was 34% (95% CI, 27%-41%; Fig 2), with high heterogeneity (I 2 = 86%; P < 0.001). Subgroup analysis was performed based on age, race, and the definition of C4d positivity and showed no heterogeneity (all P > 0.05). The prevalence in studies defining C4d positivity as C4d deposition in >25%,12,14,21 >50%, 10,11,16,22 >75 procent ,13 eller någon9 av icke-sklerotisk glomeruli var 33 procent (95 procent CI, 16 procent -49 procent ), 40 procent (95 procent CI, 24 procent -56 procent ), 33 procent (95 procent CI, 17 procent -49 procent ) respektive 20 procent (95 procent CI, 14 procent -26 procent ) (Fig S1). Även om prevalensen av C4-avsättning visade en högre trend i den asiatiska befolkningen (46 procent ; 95 procent KI, 21 procent -71 procent ) än i icke-asiatiska befolkningen (30 procent ; 95 procent KI, 23 procent {{ 29}} procent ), nåddes inte signifikansen (P=0.22; Fig 2).

Samband mellan C4d och Clinicopathologic Characteristics

Samband mellan C4d-avsättning och kliniska egenskaper illustreras i fig 3A. Jämfört med patienter utan glomerulär C4d-deposition, hade de med sådan deposition (8 studier med 1,051 patienter) lägre eGFR (MD, -11,48; 95 procent CI, -18,27 till -4,70; P < 0.001),="" med="" heterogenitet="" (i2="80" procent="" ;p="">< 0.001)="" .9,10,{{20}},16,21,23="" glomerulära="" c4d-positiva="" patienter="" uppvisade="" också="" högre="" proteinkreatininkvoter="" i="" urinen="" (md,="" 0.87;="" 95="" procent="" ci,="" 0.53-1.21;p="">< 0.001)="" eller="" 24-timmars="" proteinutsöndring="" i="" urin="" (md,0.99;="" 95="" procent="" ki,="" 0.50-1.47;="" p="">< 0.001)9="" ,10,12-14,16,21,23än="" glomerulära="" c4d-negativa="" patienter.="" åtta="" studier8,9,12-14,16,21,23="" rapporterade="" att="" c4d-positiva="" patienter="" hade="" en="" hög="" risk="" för="" hypertoni="" (rr,="" 1,45;="" 95="" procent="" ci,="" 1.06-1.99;="" p="" {{65="" }}.02).="" det="" fanns="" ingen="" signifikant="" skillnad="" mellan="" c4d-positiva="" och="" -negativa="" grupper="" med="" avseende="" på="" hematuri9,10,12,14,20,23="" (rr,="" 0,83;="" 95="" procent="" ci,="" 0.63-1.09;="" p="0" .18).="" nio="" studier8-10,12-14,16,21,23med="" 1094="" patienter="" fann="" samband="" mellan="" c4-deposition="" och="" patologiska="" lesioner="" baserat="" på="" oxford-klassificeringen="" (fig="" 3b).="" patienter="" med="" c4d-deposition="" visade="" oftare="" m1="" (rr,="" 1,50;="" 95="" procent="" ci,="" 1.12-1.99;="" p="0.006)," e1="" (rr,="" 1,65;="" 95="" procent="" ci,="" 1.{{="" 108}}.22;p="">< 0.001),="" s1="" (rr,="" 1.50;="" 95="" procent="" ci,="" 1.12-1.99;p="0.006)," och="" t1/t2="" (rr,="" 2.53;="" 95="" procent="" ci,=""><0.001) lesions="" than="" those="" without="" c4d="" deposition.="" patients="" with="" c4d="" deposition="" had="" higher="" rates="" of="" use="" of="" renin-angiotensin="" system="" blockers="" (rr,="" 1.13;="" 95%="" ci,="" 1.00-1.28;="" p="0.05)" and="" immunosuppressants="" (rr,="" 1.83;="" 95%="" ci,="" 1.13="" -2.97;="" p="0.01)" than="" those="" without="" c4d="">

C4d-avsättning associerad med sjukdomsprogression

Fem studier14,15,18,21,22 med 817 patienter beskrev 199sammansattanjureevenemang och 126 ESKD-evenemang. I poolad analys (5 studier med 817 deltagare) visade patienter med glomerulär C4d-deposition en hög risk för sammansatta njurhändelser (RR, 3,17; 95 procent CI, 2.29-4.4{{10} };P < {{40}}.001;="" i2="32" procent="" ;="" p="0.21)" eller="" eskd="" (rr,="" 4.37;="" 95="" procent="" ci,3.{{19="" }}.07;="" p="">< 0.001;="" i2="0" procent;="" p="0.80)," utan="" heterogenitet="" (fig="" 4).="" efter="" justering="" för="" potentiella="" konfounders="" (studier="" 9,12,16,21,22="" med="" 974="" patienter),="" var="" glomerulär="" c4-deposition="" en="" oberoende="" riskfaktor="" för="" igan-progression="" (hazard="" ratio="" [hr],="" 2,05;="" 95="" procent="" ci,="" 1.{{38}="" }.76;p="">< 0.001;="" i2="0" procent;="" p="0.42;" fig="" 4).="" vi="" utförde="" vidare="" känslighetsanalys="" med="" en="" hård="" slutpunkt="" på="" 50="" procent="" egfr-nedgång="" eller="" eskd.="" vi="" fann="" att="" c4d="" fortfarande="" var="" en="" oberoende="" riskfaktor="" för="" igan="" (rr,="" 4,06;="" 95="" procent="" ci,="" 3.06-5.41;p="">< 0.001;="" i2="0" procent="" ;="" p="0.">

Vi utförde också subgruppsanalys enligt stadium av kronisknjursjukdomeller proteinuri, med liknande resultat för glomerulära C4d-avlagringar över kroniskanjursjukdometapper. Viktigt är att glomerulär C4d-deposition var en oberoende riskfaktor för njurprogression i det tidiga stadiet av IgAN med ett genomsnittligt eGFR större än eller lika med 90 ml/min/1,73 m2 (HR, 2,52; 95 procent CI, 1.12-5. 70; P=0.03; Fig S2).

DISKUSSION

Glomerulär deposition av C4d är en allmänt använd biomarkör för aktivering av komplementlektinvägar i IgAN. I denna metaanalys av studier som omfattar 1 251 patienter och 199njurehändelser, utvärderade vi sambandet mellan glomerulär C4d-deposition och IgAN-sjukdomens svårighetsgrad. Fynden stöder att glomerulär C4d-deposition är starkt associerad med hög proteinuri, hypertoni och minskad GFR. Patienter med C4d-deposition uppvisade allvarligarenjurelesioner på biopsi, inklusive M1, E1, S1 och T1/2 lesioner, enligt

Oxford klassificeringspoäng. I poolad multivariat analys var glomerulär C4d en stark oberoende riskfaktor för utveckling avnjuremisslyckande, även hos patienter med ett tidigt stadium av IgAN. Dessa resultat tyder på att glomerulär C4d-avsättning kan fungera som en stabil biomarkör förnjureprogression.

Komplementaktivering har en roll i utvecklingen och progressionen av IgAN. IgA1 kan aktivera både lektinerna och alternativa vägar in vitro och vägkomponenter finns i mesangiala avlagringar, inklusive properdin och faktor H i den alternativa vägen och mannanbindande lektin, mannanbindande lektinassocierade serinproteaser1 och 2, och C4d i lektinvägen. Nyligen genomförda studier tyder på att komplementfaktorer och deras fragment inserum, urin ellernjurevävnad kan fungera som biomarkörer för IgAN; dock har de flesta ännu inte validerats.

I denna metaanalys, inklusive 8 studier av icke-asiatiska populationer och 4 studier av asiatiska populationer, fann vi att ungefär en tredjedel av patienterna hade glomerulär C4d-deposition. Dessutom visade den sammanslagna analysen att glomerulär C4d konsekvent var associerad med en negativ prognos i IgAN. Intressant nog är andelen C4d-avlagringar i de asiatiska populationerna högre än i de icke-asiatiska populationerna, vilket tyder på att fler patienter i den asiatiska befolkningen upplever aktivering av lektinvägskomplement. Detta överensstämmer med upptäckten av ökade andelar inflammatoriska lesioner (endokapillär hypercellularitet och/eller närvaro av halvmånar) och högre risk för ESKD-progression i asiatiska populationer med IgAN än i icke-asiatiska populationer med IgAN.24

However, the definitions of C4d positivity in different studies were inconsistent. In Asian cohort studies, the definition of C4d positivity was reported as C4d deposition > 50%10,11 or >25% of nonsclerotic glomeruli.21 In non-Asian cohorts, the definition reported as C4d deposition was >75%,12,13 >50%,16,22 or >25 procent av icke-sklerotiska glomeruli.14 Så om skillnaden i C4d-avsättning mellan asiatiska och icke-asiatiska populationer var resultatet av en annan ras eller definitionen behöver undersökas ytterligare. Dessutom var C4d-avlagringar vanligare i svåra fall av IgAN inklusive tyngre proteinuri eller minskade GFR; sålunda kan patientselektionsbias också ha påverkat den rapporterade prevalensen.14

Vid transplantationnjurebiopsiprover, färgning av C4dis en långvarig markör som identifierar platser där antikroppar har bundit till transplantatendotelet och aktiverat komplementet. Dessutom är det ett potentiellt diagnostiskt verktyg för C3 glomerulonefrit eller trombotisk mikroangiopati.25,26 I den aktuella studien med fler än 1,000 patienter bekräftade vi att glomerulär C4d-färgning också kan användas som en stabil biomarkör för sjukdomsprogression i IgAN .

However, before it is used in clinical practice, a number of issues need to be resolved. First, there is still no uniform definition of glomerular C4d positivity. We observed that the definition of C4d staining positivity varied among studies, including C4d deposition in >25%, >50%, >75 procent, eller någon icke-sklerotisk glomeruli. För det andra användes olika metoder för glomerulär C4d-färgning i olika studier. För det tredje var de flesta studier retrospektiva, och prospektiva kohortstudier behövs fortfarande för att informera den kliniska användningen av denna biomarkör. Ursprunget för C4d-deposition i IgAN är oklart; det spekuleras att C4d är resultatet av aktivering av lektinvägar eftersom C1q alltid är negativ inIgAN. IgG kan dock hittas i det mesangiala området av glomerulus i IgAN med användning av immunfluorescens eller mycket högre i spektrometrianalys. Orsaken till C4d-deposition kräver ytterligare utredning i framtida studier.

Vår studie ger omfattande bevis på glomerulär C4d-avsättning som en potentiellt användbar biomarkör IgAN. Denna studie drar nytta av en mängd data från olika populationer och den rigorösa metodiken som används.

Vår studie har dock flera begränsningar. Studiens största begränsning är att den huvudsakligen baserades på små studier med begränsade urvalsstorlekar och endpointhändelser, utan en liknande metod eller definition av C4d-färgning. För det andra involverade de flesta studier icke-asiatiska populationer. Mer data från asiatiska populationer behövdes fortfarande eftersom detta sjukdomen är vanligast hos asiatiska patienter. Slutligen utvärderade vi endast rollen av glomerulära C4-depositioner utan analys av C4d-deposition på andra platser. En nyligen genomförd studie visade att glomerulär C4d och arteriolarC4d båda är associerade mednjureresultat men att de sistnämnda har ett starkare samband med progressiv njursjukdom än den tidigare.27 Vi kunde inte heller utvärdera om C4d-avlagringarna kunde förutsäga patientens svar på immunsuppressiv terapi. Således behövs fler studier för att undersöka C4d-avlagringar i arterioler och samband med progression i IgAN.

Sammanfattningsvis ger vår studie starka bevis för att glomerulära C4d-avlagringar är associerade med negativa kliniska och patologiska egenskaper och är en oberoende riskfaktor förnjuremisslyckande i IgAN. Dessa resultat tyder på att glomerulär C4d kan vara en potentiellt användbar biomarkör för att förutsäga prognos i IgAN. Framtida studier bör utvärdera om tillägget av C4d-deposition förbättrar prediktiva kraften hos International IgAN PredictionTool.

EXTRAMATERIAL

Kompletterande fil (PDF)

Figur S1: Undergruppsanalys av prevalensen av C4d-deposition inIgAN (undergruppsanalys utfördes efter ålder och C4d positiv definition).

Figur S2: Undergruppsanalys av C4d-avlagringar pånjureprogressionshändelser i enlighet med stadium av CKD eller proteinuri.

Tabell S1: Sökstrategi. Tabell S2: AHRQ-checklistan.

Tabell S3: NOS.

Från: 'Glomerular C4d Deposition ochNjursjukdomProgression in IgA Nephropathy: A Systematic Review and Meta-analysis ' av Yuanyuan Jiang, J et al.

--NjureMed Vol 3|Iss 6|november/december 2021

REFERENSER

1. Cattran DC, Feehally J, Cook HT, et al. KDIGO kliniska riktlinjer för glomerulonefrit.NjureInt Suppl. 2012;2(2): 139-274.
2. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nefropati. N Engl J Med. 2013;368(25):2402-2414.
3. Le W, Liang S, Hu Y, et al. Långsiktig njuröverlevnad och relaterade riskfaktorer hos patienter med IgA nefropati: resultat från en kohort av 1155 fall i en kinesisk vuxen befolkning. Nephrol Dial Transplantation. 2012;27(4):1479-1485.
4. Tam FWK, Pusey CD. Testa kortikosteroider i IgA nefropati: en fortsatt utmaning. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(1):158-160.
5. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, et al. Aktuell förståelse av komplementets roll i IgA nefropati. J Am Soc Nephrol. 2015;26(7):1503-1512.
6. Daha MR, van Kooten C. Roll av komplement i IgA nefropati. J Nephrol. 2016;29(1):1-4.
7. Espinosa M, Ortega R, Gomez-Carrasco JM, et al. Mesangial C4d-deposition: en ny prognostisk faktor vid IgA-nefropati. Nephrol Dial Transplantation. 2009;24(3):886-891.
8. Wągrowska-Danilewicz M, Danilewicz M. Användbarheten av glomerulär C4d-immunfärgning i njurbiopsier hos patienter med immunglobulin A nefropati. En klinisk patologisk studie. Pol J Pathol. 2017;68(2):148-152.
9. Segarra A, Romero K, Agraz I, et al. Mesangiala C4d-avlagringar i tidig IgA-nefropati. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(2): 258-264.
10. Sato Y, Sasaki S, Okamoto T, et al. Mesangial C4d-deposition vid diagnos vid immunglobulin A-nefropati hos barn. Pediatr Int. 2019;61(11):1133-1139.
11. Maeng YI, Kim MK, Park JB, et al. Glomerulära och tubulära C4d-depositioner i IgA-nefropati: relationer med histopatologi och med albuminuri. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(5): 904-910.
12. Espinosa M, Ortega R, Sanchez M, et al. Association av C4d-deposition med kliniska resultat vid IgA-nefropati. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(5):897-904.
13. Sahin OZ, Yavas H, Tasli F, et al. Prognostiskt värde av glomerulär C4d-färgning hos patienter med IgA nefrit. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(6):3299-3304.
14. Heybeli C, Unlu M, Yildiz S, Çavdar C, Sarioglu S, Camsari T. IgA nefropati: samband av C4d med kliniska och histopatologiska fynd och den möjliga rollen av IgM. Njursvikt. 2015;37(9):1464-1469.
15. Rath A, Tewari R, Mendonca S, Badwal S, Nijhawan VS. Oxford-klassificering av IgA-nefropati och C4d-deposition; korrelation och dess innebörd. J Nephropharmacol. 2016;5(2): 75-79.
16. Fabiano RCG, de Almeida Araujo S, Bambirra EA, Oliveira EA, Simoes ESAC, Pinheiro SVB. Mesangial C4d-avsättning kan förutsäga utvecklingen avnjursjukdomhos pediatriska patienter med IgA nefropati. Barnläkare Nephrol. 2017;32(7):1211-1220.
17. Coppo R. C4d-avlagringar i IgA-nefropati: varifrån kommer komplementaktivering? Barnläkare Nephrol. 2017;32(7):1097-1101.
18. Chandra P. C4d i infödda glomerulära sjukdomar. Am J Nephrol. 2019;49(1):81-92.
19. Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Uppskattning av medelvärdet och variansen från medianen, intervallet och storleken på ett urval. BMC Med Res metod. 2005;5:13.
20. Roos A, Rastaldi MP, Calvaresi N, et al. Glomerulär aktivering av lektinvägen för komplement vid IgA-nefropati är associerad med allvarligare njursjukdom. J Am Soc Nephrol. 2006;17(6):1724-1734.
21. Nam KH, Joo YS, LeeC, et al. Prediktivt värde av mesangial C3 och C4d deposition i IgA nefropati. Clin Immunol. 2020;211: 108331.
22. Faria B, Henriques C, Matos AC, Daha MR, Pestana M, Seelen M. Kombinerad C4d- och CD3-immunfärgning förutsäger progression av immunglobulin (Ig)A-nefropati. Clin Exp Immunol. 2015;179(2):354-361.
23. Baek HS, Hoon Han M, Jin Kim Y, Hyun Cho M. Klinisk relevans av C4d-avsättning vid pediatrisk immunglobulin A nefropati. Fetal Pediatr Pathol. 2018;37(5):326-336.
24. Lv J, Shi S, Xu D, et al. Utvärdering av Oxford-klassificeringen av IgA-nefropati: en systematisk översikt och metaanalys. Am JNjureDis. 2013;62(5):891-899.
25. Chua JS, Baelde HJ, Zandbergen M, et al. Komplementfaktor C4d är en gemensam nämnare vid trombotisk mikroangiopati. J Am Soc Nephrol. 2015;26(9):2239-2247.
26. Koka HT. C4d-färgning i diagnosen C3 glomerulopati. J Am Soc Nephrol. 2015;26(11):2609-2611.
27. Faria B, Can~ ao P, Cai Q, et al. Arteriolar C4d i IgA nefropati: en kohortstudie. Am JNjureDis. 2020;76(5):669-678.