Grupp I MGluRs i terapi och diagnos av Parkinsons sjukdom: Fokus på MGluR5 Subtyp Del 1

Abstrakt

Metabotropa glutamatreceptorer (mGluRs; medlemmar av klass C G-proteinkopplade receptorer) har visats modulera excitatorisk neurotransmission, reglera presynaptiska extracellulära glutamatnivåer och modulera postsynaptiska jonkanaler på dendritiska ryggraden. mGluRs visade sig aktivera otaliga signalvägar för att reglera synapsbildning, långsiktig potentiering, autofagi, apoptos, nekroptos och frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner. Ett ökänt uttrycksmönster för mGluRs har varit uppenbart i flera neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom och schizofreni. Bland flera mGluR är mGluR5 en av de mest undersökta typerna av övervägda potentiella terapeutiska mål och potentiella diagnostiska verktyg vid neurodegenerativa sjukdomar och neuropsykiatriska störningar. Ny forskning visade att mGluR5-radioligander kan vara ett potentiellt verktyg för att bedöma neurodegenerativ sjukdomsprogression och spåra respektive läkemedels kinetiska egenskaper. Den här artikeln ger insikt i grupp I-mGluR, särskilt mGluR5, i progressionen och möjlig terapi för PD.

Nyckelord

glutamatsignalering; metabotropa glutamatreceptorer; C G-proteinkopplade receptorer; neurodegenerativa sjukdomar; positronemissionstomografi; radioligander;Cistanche fördelar.

Klicka här för att vetaeffekterna av Cistanche

Introduktion

Glutamat, den viktigaste excitatoriska signalsubstansen i däggdjurens centrala nervsystem (CNS), har en avgörande roll för att utveckla minne och synaptisk plasticitet. Glutamathyperaktivering kan dock föregå och/eller överdriva neurodegenerativ sjukdomspatologi [1,2]. Det finns två distinkta glutamatreceptorer, nämligen jonotropa glutamatreceptorer (iGluRs) och metabotropa glutamatreceptorer (mGluRs). Till skillnad från iGluRs, som är ligandstyrda jonkanaler som snabbt främjar excitatorisk neurotransmission [3], främjar mGluRs frikoppling av G-protein. mGluRs kopplar bort G - G-proteiner och ökar G-medierad intracellulär andra budbärarnivå eller -medierad jonkanalreglering och stimulerar icke-kanoniska vägar [4,5]. mGluR tillhör klass c G-proteinkopplade receptorer (GPCR), och hittills har åtta subtyper identifierats. Dessa undertyper är vidare indelade i tre underkategorier enligt fenotyper och intracellulär signalering [6-8]. Grupp I består av mGluR1 och mGluR5 som kopplar till Gq/11 G-proteiner, vilket främjar intracellulär Ca2 plus utflöde [9,10]. Grupp II innehåller mGluR2 och mGluR3; och mGluR4, mGluR6, mGluR7 och mGluR8 tillhör grupp III mGluRs [8]. Både grupp II och III mGluRs negativt reglerar adenylylcyklas via Gi, och de kan hämma frisättning av glutamat eller -aminosmörsyra (GABA) via autoreceptorverkan [11].

Parkinsons sjukdom (PD), den näst vanligaste neurodegenerativa sjukdomen, kännetecknas av motoriska och icke-motoriska funktionshinder, och denna kroniskt progressiva neurodegenerativa sjukdom drabbar mestadels äldre vuxna men kan också drabba yngre människor. Uppbyggande bevis tyder på att glutamat och dopamin reglerar neurotransmission i de nigrostriatala, mesokortikala och mesolimbiska systemen [1-4]. Emellertid har denna ömsesidiga signalering visat sig påverka PD [5], där ökat mGluR-uttryck ledde till förgiftning av dopaminerga neuroner i substantia nigra [6]. Ökad glutamatfrisättning, vid det patologiska tillståndet, på grund av försämrat glutamatåterupptag vid det presynaptiska membranet, ökar extracellulär glutamatkoncentration. Överdriven glutamatfrisättning kan öka koncentrationen av Na plus och Ca2 plus, och det kan direkt inducera neuronal celldöd och neurodegeneration vid PD. Dessutom kan aktiverade mikroglia och reaktiva astrocyter förvärra tillståndet genom att öka den stora volymen glutamat som frigörs.

Betydande bevis tyder på att farmakologisk hämning av glutamaterga antagonister eller negativ allosterisk modulering av grupp 1 mGluRs har visats skydda dopaminerga neuroner och lindra dyskinesi i PD-djurmodeller [12-14]. Specifikt inriktning på mGluR5 kan förbättra motorisk och/eller kognitiv funktionsnedsättning. Dessa studier tyder på att anomalierna i grupp 1-mGluR-uttryck kan ha en patologisk koppling till PD-progression eller överdrift; därför är glutamatreceptorer spännande mål för ny läkemedelsdesign.

Bedömning av både PD-patienter och djurhjärnor har rapporterat uppreglering av mGluR5-uttryck, vilket är proportionellt relaterat till de förhöjda nivåerna av -synuklein (S) aggregation [15], ett välkänt kännetecken för PD. Däremot har vissa studier rapporterat att S selektivt binder till mGluR5, inte mGluR3, vid dess N-terminala region och stimulerar mikroglia-medierad neuroinflammation [16]. Små prövningar på ett ställe av ett mycket specifikt radiofarmaceutiskt läkemedel av mGluR5 vid PD har utförts för att upplysa om patologiska samband; dock är resultatet komplicerat eller ofullständigt [17,18]. Den här recensionen diskuterar de senaste fynden av mGluR5 i PD-progression, och belyser dess betydelse för att utforma nya terapier och diagnostisera PD.

Cistanche piller

Lokalisering av grupp I mGluRs i hjärnan

Medlemmarna av grupp I mGluRs är utbredda i hela hjärnan. mGluR1 är starkt uttryckt i hjärnbarkens neuroner, olfaktorisk bulb, lateral septum, globus pallidus, entopeduncular nucleus, ventral pallidum, magnocellulär preoptisk kärna och talamuskärnor [19-21]. mGluR5 uttrycks mestadels i telencephalon, specifikt i hjärnbarken, hippocampus, subiculum, olfactory bulb, striatum, nucleus accumbens och lateral septal nucleus [22–24]. Ett högt uttryck av mGluR5 kunde ses i det ytliga dorsala hornet på ryggmärgen [8]. I CA3-regionen av hippocampus, lillhjärnan, luktlöken och thalamus har mGluR1 observerats vara starkt uttryckt, medan mGluR5 har högt uttryck i CA1- och CA3-regionen av hippocampus, cortex, striatum och luktlök [25] . En jämförande studie med råtta och aphjärnor visade att högtät mGluR1-uttryck hittades vid plasmamembranet, medan en bulkmängd av mGluR5 uttrycktes i det intracellulära utrymmet av substantia nigra. Plasmamembranbundna grupp I mGluRs är primärt extrasynaptiska eller uttrycks i huvudkroppen av symmetriska, GABAergiska och striatonigrala synapser hos råttor och apor [21].

Båda receptorerna har visat subtypspecifik variation i deras lokalisering och uttryck under utvecklingen av hjärnan [26,27]. Till exempel ökar uttrycket mGluR1 gradvis i både hippocampus och neocortex under utvecklingsfasen [26]. I cortex når mGluR5a-uttrycket en topp under den andra postnatala veckan och faller därefter [26], medan mGluR5b-mRNA-nivån ökar postnatalt, och denna subtyp uttrycks främst hos vuxna [28].

Aktiverings- och uttrycksmönstret för grupp I-mGluR kan ha en reglerande roll i olika aspekter av neurogenes och synaptogenes under utvecklingsfasen av cortex [28,29]. Ett distributionsmönster av grupp I-mGluR i en region av hjärnan relaterar till deras distinkta funktioner. Mikroskopisk analys av mGluR1 och mGluR5 visade att de är lokaliserade utanför postsynaptiska membran i den perisynaptiska ringen runt de synaptiska korsningarna [30]. Grupp I mGluR finns också i perifera celler utanför hjärnan, vilket reglerar nociceptiv signalering och inflammatorisk smärta [31].

När det gäller cellulär specificitet, även om de flesta av mGluR uttrycks i neuronala celler, har mGluR3 och mGluR5 undantagsvis uttryckts i gliacellerna i hela hjärnan. Emellertid skulle cellgenotypisk variation vara orsaken till skillnaden i uttrycket av mGluRs i olika celltyper. För att klargöra detta sammanhang och upprätta en databas över mGluRs uttrycksintensitet i olika celltyper i cortex, Zhang et al. (2014) [32] har utfört ett högupplöst transkriptom med RNA-Seq av renade neuroner, astrocyter, mikroglia och olika mognadstillstånd av oligodendrocyter från musbark. Den studien indikerar att mGluR1 mestadels uttrycks i neuroner, medan mGluR5 har mer intensivt uttryck i astrocyterna än i neuroner i cortex.

Grupp I mGluRs Signalering i hjärnan

Grundläggande signalering av grupp I mGluRs

Båda medlemmarna av grupp I mGluR innehåller en extracellulär domän för naturlig ligandbindning och en sju-transmembrandomän (7TM) för syntetisk allosterisk modulatorbindning. mGluR1-ligandbindningsstället har en kristallstruktur som separerar två globulära domäner med en gångjärnsregion och uttrycker receptorernas vilande eller aktiva form genom att öppna respektive stänga i frånvaro av en ligand [33]. Humana mGluR1 och mGluR50s kristallstrukturer av den isolerade 7TM-domänen har studerats väl [34,35]. Intressant nog fann dessa strukturella studier att mGluR1 har en stor hårnålsbekräftelse vid den andra extracellulära slingpositionen, som klass A GPCR. En annan intressant observation var att den transmembrana regionen av mGluR1 kunde bilda en dimer av TM1-TM1-interaktioner och dessa interaktioner stabiliseras av kolesterolmolekyler [34].

Grupp, I mGluR-aktivering har rapporterats inducera otaliga oscillerande svar av distinkta frekvenser till stor del beroende på en enda aminosyrarest i G-proteinkopplingsdomänen av mGluR1 (D854) och mGluR5 (T840) [25]. Dessutom kan lipidhalten i plasmamembranet ha en inverkan på aktiviteten av grupp I-mGluRs. Båda medlemmarna i denna grupp har setts vara närvarande i membran med en lipidförstärkt miljö [36,37]. Ingen av dessa receptorer har dock setts vara associerade med de lipidrika flottarna, vilket tyder på att sambandet kan vara övergående. En studie rapporterade att detta samband mellan lipid raft och mGluR1 beror på kolesterolhalten i membranet och kan förbättras genom agonistbindningen [38]. TM5 och den tredje intracellulära slingan av receptorn har ett kolesterolbindande motiv som ökar kolesterolnivåerna i membranet, vilket förstärker den agonistförmedlade aktiveringen av receptorn. Utarmning av kolesterolnivån hämmar emellertid den mGluR1-beroende extracellulära signalreglerad kinas (ERK) signalaktivering [25,38]. Dessa data indikerar association och positiv reglering av grupp I-mGluR-signalaktivering av lipidflotterna och membrankolesterol.

Herba Cistanche

Grupp I mGluR är positivt kopplade till G-proteinet G q/11, som nedströms stimulerar fosfolipas C 1 (PLC 1) och aktiverar diacylglycerol (DAG) och inositol-1,4,5-trifosfat (IP3). IP3-receptorerna (IP3R) utlöser sedan den intracellulära Ca2 plus-frisättningen [8], medan DAG vid plasmamembranet, tillsammans med extracellulär Ca2 plus, aktiverar proteinkinas C (PKC) och aktiverar fosfolipas D (PLD), fosfolipas A2 (PLA2) , och mitogenaktiverade proteinkinas (MAPK) vägar [39]. Aktiveringen av PKC via mGluR5 kan också stimulera NMDAR [40]. N-metyl-D-aspartatreceptor (NMDAR)-beroende aktivering av kalcineurin, ett Ca2 plus kanalberoende fosfatas, reverserar emellertid den PKC-medierade desensibiliseringen av mGluR5 [41]. Dessutom kan mGluR1 uppreglera NMDAR-kaskaden i kortikala neuroner genom aktivering av Ca2 plus-, calmodulin- och Src-beroende prolinrikt tyrosinkinas (Pyk2) [42]. Dessutom är mGluR1/5--medierade Homerproteininteraktioner också signifikanta. Homer kan fosforylera IP3 och aktivera ryanodinreceptorer och Shank-proteiner, som är en del av NMDAR-proteinkomplexet [43,44]. Kopplingen av Homer-proteiner och mGluR1/5 aktiverar också Akt genom att involvera fosfoinositid 3-kinas (PI3K), fosfoinositid-beroende kinas (PDK1) och PI3K-förstärkare (PIKE), vilket leder till neuroprotektion (Figur 1) [45 46]. Även om grupp I-mGluR binder till Gq/11, visade överuttryck av dessa receptorer även koppling till Gs och Gi/o. På liknande sätt har mGluR1a visats koppla till G i/o, vilket leder till cAMP-stimulering i överuttryckta kinesiska hamsterovarieceller (CHO) [47]. Detta exempel antyder att grupp I-mGluR kan kopplas till en mängd olika G-proteiner, och att förstå dem kan avslöja endogena receptormekanismer i naturlig form, vilket kan leda till att förstå dessa receptormekanismer in vivo också.

Vidare modulerar en grupp I-mGluR också ERK-signaleringskaskaden genom IP3--stimulerad Ca2 plus-frisättning, Homer-proteiner och Pyk2 [48,49]. Aktivering av ERK är viktig för moduleringen av celltillväxt, differentiering och överlevnad, såväl som ökningen av neurotrofiska faktorer såsom hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) [50], vilket indikerar att grupp I mGluR-medierat neuroskydd kan förlita sig på aktivering av ERK-signalering. Men som diskuterats ovan är mGluR5 mer uttryckt i gliaceller än i neuroner, specifikt i astrocyterna (Figur 2), där de bildar komplex med IP3 och ökar intracellulär Ca2 plus för att underlätta glutamatfrisättning och bidra till apoptos av astrocyter [ 51–54]. Studier fann också att mGluR5-aktivering i kortikala och hippocampala astrocyter kan stimulera MAPK-vägar och PLD-signalering [55,56]. Selektiv aktivering av mGluR5 av en agonist hämmar mikroglial aktivering och associerad neuroinflammation och neurotoxicitet via Gq-signaltransduktionsvägen [57].

Grupp I mGluR Desensibilisering och trafficking

Många GPCR genomgår desensibilisering via aktivering av den andra budbärarvägen för att skydda receptorer från långvarig överstimulering. Desensibilisering resulterar från frikopplingen av en specifik GPCR från respektive G-protein som är involverat. Flera GPCR-desensibiliseringsmekanismer har utvärderats, och observationerna tyder på att processen beror på flera fakta, inklusive typen av receptor, typ av ligand och typ av system [59–61]. Fosforylering spelar en avgörande roll i viss GPPCR-desensibilisering; fosforylering leder till att receptorn binder till adapterproteiner, såsom -arrestin, vilket stör G-proteinkopplingen och leder till generering av andra budbärarvägen [59]. För andra spelar endocytos en avgörande roll vid desensibilisering [61].

Flera kinasberoende desensibiliseringar av grupp I-mGluRs har testats hittills, och det har setts att PKC är viktigt vid agonistmedierad desensibilisering av grupp I-mGluRs. Till exempel leder fosforylering av mGluR1a av PKC till desensibilisering av receptorn [62]. Intressant nog har aktivering av PKC visat sig påverka mGluR1-vägen kopplad till Gq, men den påverkar inte kopplingen av receptorn till cAMP-vägen. Dessa data indikerar selektiv desensibilisering av mGluR1 via PKC-aktivering [10]. Desensibiliseringen av mGluR5 har studerats väl snarare än mGluR1. Närvaron av flera serin/treoninrester i mGluR5 är förmodligen involverad i den PKC-medierade desensibiliseringsprocessen. mGluR5 har ett calmodulin-bindningsställe, och i basaltillståndet interagerar calmodulin med mGluR5 vid regionen av S881- och S890-aminosyrarestställena av receptorn, och PKC har visats fosforylera dessa tvåbindningsställen [63]. I motsats till PKC-medierad hämning av kalmodulinbindning till mGluR5 via fosforylering, kan kalmodulin hämma PKC-beroende fosforylering av receptorn [64]. Dessa data tyder på att PKC-beroende fosforylering och kalmodulinbindande motverkar varandra. PKA, ett annat andra budbärarberoende proteinkinas, visar motsatt effekt på grupp I mGluR-desensibiliseringsprocessen. PKA-aktivering resulterar i dissociering av adapterproteiner från receptorns C-terminal och leder till hämning av receptorendocytos och agonistberoende desensibilisering av mGluR1 [62]. För många GPCR-desensibiliseringar spelar G-proteinkopplade receptorkinaser (GRK) en avgörande roll. GRK-medierad fosforylering av specifika rester av receptorn resulterar i bindningen av -arrestin som kopplar bort receptorn från respektive G-proteiner [59-61]. Det har föreslagits av flera studier att GRK kan reglera desensibiliseringen av båda medlemmarna i grupp I mGluR när de uttrycks heterologt i HEK293-celler och primära neuroner [65-67]. GRK2 har varit involverad i desensibiliseringsprocessen av mGluR1 och mGluR5, som verkar vara fosforyleringsoberoende [66,68]. Omvänt har GRK4 visat selektiv desensibilisering av mGluR1 i cerebellära Purkinje-neuroner men inte mGluR5 [67]; likaså påverkar GRK5 mGluR1-förmedlad Purkinje-omsättning [69]. Eftersom GRK vanligtvis inte är begränsade till deras substratspecificitet, har det varit utmanande att hitta GRK-medierad resterande modifiering i grupp I mGluRs.

Cistanche-tillskott

Referenser

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropic Glutamate 1 Receptor: Aktuella koncept och perspektiv. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Neurotoxiskt medel-inducerad skada i neurodegenerativ sjukdomsmodell: Fokus på involvering av glutamatreceptorer. Främre. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Glutamatreceptorjonkanalerna. Pharmacol. Upps. 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Evolution, struktur och aktiveringsmekanism för familj 3/C G-proteinkopplade receptorer. Pharmacol. Ther. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamat, glutamatreceptorer och nedströms signalvägar. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotropa glutamatreceptorer: Intracellulära signalvägar. Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. De metabotropa glutamatreceptorerna: struktur och funktioner. Neuropharmacology 1995, 34, 1–26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotropa glutamatreceptorer och neurodegenerativa sjukdomar. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotropa glutamatreceptorer kopplade till IP3-produktion medierar hämning av IAHP i dentata granulneuroner från råtta. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691-2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Reglering av metabotropisk glutamatreceptorsignalering, desensibilisering och endocytos. Pharmacol. Ther. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Avtäckning av funktionerna hos presynaptiska metabotropa glutamatreceptorer i det centrala nervsystemet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; Han, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT visar mGluR5-uppreglering vid Parkinsons sjukdom. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. AFQ056-behandling av levodopa-inducerade dyskinesier: Resultat av 2 randomiserade kontrollerade studier. mån. Oordning. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Förlängd blockad av NMDA- eller mGluR5-glutamatreceptorer minskar nigrostriatal degeneration samtidigt som det inducerar selektiva metaboliska förändringar i basalganglierna i en gnagarmodell av Parkinsons sjukdom. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Pris, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Förändringar i mGluR5-uttryck och signalering i Lewy-kroppssjukdomar och transgena modeller av alfa-synukleinopati—implikationer för excitotoxicitet. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotropisk glutamatreceptor 5 hämmar -synuklein-inducerad mikroglia-inflammation för att skydda mot neurotoxicitet vid Parkinsons sjukdom. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Effekter av mGluR5-antagonister på Parkinsonspatienter med L-Dopa-inducerad dyskinesi: En systematisk översyn och metaanalys av randomiserade kontrollerade försök. Främre. Åldrande Neurosci. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Förändrad mGluR5-bindningspotential och glutaminkoncentration i 6-OHDA-råttmodellen av akut Parkinsons sjukdom och levodopa-inducerad dyskinesi. Neurobiol. Åldrande 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Pris, DL Cellulär lokalisering av en metabotropisk glutamatreceptor i råtthjärna. Neuron 1992, 9, 259-270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Molekylär karakterisering av en ny metabotropisk glutamatreceptor mGluR5 kopplad till inositolfosfat/Ca2 plus signaltransduktion. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361-13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Differentiell subcellulär lokalisering av mGluR1a och mGluR5 i råtta och apa Substantia Nigra. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Immunhistokemisk lokalisering av en metabotrop glutamatreceptor, mGluR5, i råtthjärnan. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53-57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Distribution av metabotropisk glutamatreceptor mGluR5 immunreaktivitet i råtthjärna. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Inside story of Group I Metabotropic Glutamate Receptors (mGluRs). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.

25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotropa glutamatreceptorer regleras differentiellt under utveckling. Neurovetenskap 1994, 61, 481–495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Differentiell fördelning av grupp I-metabotropa glutamatreceptorer under utveckling av kortikal råtta. Cereb. Cortex 2002, 12, 625–638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Förbättrat tidigt utvecklingsuttryck av den metabotropa glutamatreceptorn mGluR5 i råtthjärna: Protein, mRNA-splitsvarianter och regional distribution. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius celler i tidig postnatal muscortex uttrycker selektivt funktionella metabotropa glutamatreceptorer. Eur. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Perisynaptisk placering av metabotropa glutamatreceptorer mGluR1 och mGluR5 på dendriter och dendritiska ryggraden i råtthippocampus. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Perifer grupp I metabotropa glutamatreceptorer modulerar nociception hos möss. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417–423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. En RNA-sekvenserande transkriptom och splitsningsdatabas av glia, neuroner och vaskulära celler i hjärnbarken. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Strukturella vyer av de ligandbindande kärnorna av en metabotropisk glutamatreceptor komplexbunden med en antagonist och både glutamat och Gd 3 plus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Struktur av en klass C GPCR-metabotropisk glutamatreceptor 1 bunden till en allosterisk modulator. Vetenskap 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et al. Struktur av klass C GPCR metabotropisk glutamatreceptor 5 transmembrandomän. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Enrich, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotropisk glutamat typ 1-receptor lokaliseras i caveolinrika plasmamembranfraktioner med låg densitet. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Reglering av grupp I Metabotropic Glutamat Receptor Trafficking och signalering av Caveolar/Lipid Raft Pathway. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Agonistberoende signalering av grupp I-metabotropa glutamatreceptorer regleras av association med lipiddomäner. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Strukturella, signalerande och regulatoriska egenskaper hos grupp I-metabotropa glutamatreceptorer: Prototypiska familjen C G-proteinkopplade receptorer. Biochem. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, JF G-proteinkopplade receptorer verkar via proteinkinas C och Src för att reglera NMDA-receptorer. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331-338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Aktivering av NMDA-receptorer omvänd desensibilisering av mGluR5 i naturliga och rekombinanta system. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234-240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotropisk glutamatreceptor 1-inducerad uppreglering av NMDA-receptorström: Mediation genom Pyk2/Src-familjens kinasväg i kortikala neuroner. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer binder ett nytt prolinrikt motiv och länkar grupp 1-metabotropa glutamatreceptorer med IP3-receptorer. Neuron 1998, 21, 717-726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Koppling av mGluR/Homer och PSD-95-komplex av Shank Family of Postsynaptic Density Proteins. Neuron 1999, 23, 583-592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, K. PI3-kinasförstärkare— Homerkomplex kopplar mGluR1 till PI3-kinas, vilket förhindrar neuronal apoptos. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L.; Klann, E. Activation of the Phosphoinositide 3-Kinase-Akt-Mammalian Target of Rapamycin Signaling Path is Required för metabotropisk glutamatreceptorberoende långvarig depression. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Signaltransduktion och farmakologiska egenskaper hos en metabotropisk glutamatreceptor, mGluRl, i transfekterade CHO-celler. Neuron 1992, 8, 757–765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ Ställningsproteinet Homer1b/c länkar metabotropisk glutamatreceptor 5 till extracellulära signalreglerade proteinkinaskaskader i neuroner. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 kopplar bort metabotropisk glutamatreceptor G-proteinsignalering men underlättar ERK1/2-aktivering. Mol. Brain 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Trophic Effect of Glutamate. Curr. Topp. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM uttryck och signalering av grupp I-metabotropa glutamatreceptorer i astrocyter och mikroglia. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Tillväxtfaktoruppreglering av en fosfoinositid-kopplad metabotropisk glutamatreceptor i kortikala astrocyter. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Intracellulära kalciumoscillationer i astrocyter: en mycket plastisk, dubbelriktad form av kommunikation mellan neuroner och astrocyter in situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotropa glutamatreceptorer: fysiologi, farmakologi och sjukdom. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Grupp I Metabotropa glutamatreceptorer medierar fosfolipas D-stimulering i råttodlade astrocyter. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Fosforylering av mitogenaktiverat proteinkinas i odlad råttkortikal glia genom stimulering av metabotropa glutamatreceptorer. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Metabotropisk glutamatreceptor 5-aktivering hämmar mikroglialassocierad inflammation och neurotoxicitet. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Native grupp-III metabotropa glutamatreceptorer är kopplade till de mitogenaktiverade proteinkinas/fosfatidylinositol-3-kinasvägarna. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Rollen av receptorkinaser och arrestiner i G-protein - kopplad receptorreglering. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 289-319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonist-selektiva mekanismer för GPCR-desensibilisering. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Utvecklande koncept i G-proteinkopplad receptorendocytos: Rollen i receptordesensibilisering och signalering. Pharmacol. Upps. 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Motsatta effekter av proteinkinas C och proteinkinas A på metabotropisk glutamatreceptorsignalering: Selektiv desensibilisering av inositoltrisfosfat/Ca 2 plus-vägen genom fosforylering av receptor-G-proteinkopplingsdomänen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Roll av proteinkinas C-fosforylering i snabb desensibilisering av metabotropisk glutamatreceptor. Neuron 1998, 20, 143-151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Fosforylering och kalmodulinbindning av den metabotropa glutamatreceptorsubtyp 5 (mGluR5) är antagonistiska in vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Proteinkopplad receptorkinasmedierad desensibilisering av metabotropisk glutamatreceptor 1A skyddar mot celldöd. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Spatial-Temporal Patterning of Metabotropic Glutamate Receptor-medied Inositol 1,4,5-trifosfat-, kalcium- och proteinkinas C-oscillationer: Proteinkinas C-beroende receptorfosforylering krävs inte. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Conn, P.G proteinkopplade receptorkinaser reglerar metabotropisk glutamatreceptor 5 funktion och uttryck. Neuropharmacology 2003, 44, 699–706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Fosforyleringsoberoende reglering av metabotropisk glutamatreceptor 5 desensibilisering och internalisering av G-proteinkopplat receptorkinas 2 i neuroner. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. Det G-proteinkopplade receptorkinaset GRK4 förmedlar homolog desensibilisering av metabotropa glutamatreceptorer. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Dynamiska förändringar i striatal mGluR1 men inte mGluR5 under patologisk utveckling av Parkinsons sjukdom hos mänskliga alfa-synuklein A53T transgena råttor: en multi-PET-avbildningsstudie. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* och Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Institutionen för tillämpad livsvetenskap, forskarskola, BK21-programmet, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australien

3 Institutionen för bioteknik, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea

* Korrespondens: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Dessa författare bidrog lika mycket till detta arbete.