Hur fungerar den multifaktoriella interventionen för patienter som led av diabetisk njursjukdom med typ 2-diabetes?

Den multifaktoriella interventionen har en signifikant effekt på diabetisk njursjukdom hos patienter med typ 2-diabetes

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kohjiro Ueki¹, Takayoshi Sasako², Yukiko Okazaki^2,3, Kana Miyake², Masaomi Nangaku⁴, Yasuo Ohashi⁵, Mitsuhiko Noda^6,7, Takashi Kadowaki^2,8,9och J-DOIT3 Study Group

¹ Institutionen för molekylär diabetesmedicin, Diabetes Research Center, National Center for Global Health and Medicine, Tokyo, Japan;²Institutionen för diabetes och metabola sjukdomar, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan;³Institutionen för metabolism och endokrinologi, Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokyo, Japan;⁴Institutionen för nefrologi och endokrinologi, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan;⁵ Institutionen för integrerad vetenskap och teknik för hållbart samhälle, Chuo University, Tokyo, Japan;⁶Institutionen för diabetes, metabolism och endokrinologi, Ichikawa Hospital, International University of Health and Welfare, Chiba, Japan;⁷Institutionen för endokrinologi och diabetes, Saitama Medical University, Saitama, Japan;⁸Institutionen för förebyggande av diabetes och livsstilsrelaterade sjukdomar, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan; och 9 Toranomon Hospital, Tokyo, Japan.

NYCKELORD: diabetes; hemodialys; mikroalbuminuri

För att utvärdera effekten av enmultifaktoriell interventionom diabetikers uppkomst och utvecklingnjursjukdomhos patienter med typ 2diabetes, analyserade vi effekterna av intensifieradmultifaktoriell interventiongenom stegvis intensifiering av mediciner och livsstilsförändringar (mål för intensivterapibehandling; HbA1c under 6,2 procent, blodtryck under 120/75 mmHg, lågdensitetslipoproteinkolesterol under 80 mg/dL) jämfört med den riktlinjebaserade standardvården ( behandlingsmål för konventionell terapi: HbA1c under 6,9 procent, blodtryck under 130/80 mmHg, lågdensitetslipoproteinkolesterol under 120 mg/dL) hos diabetikernjursjukdom. Totalt 2540 kvalificerade patienter i Japan Diabetes Optimal

Integrated Treatment för tre stora riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar (J-DOIT3) kohort tilldelades slumpmässigt intensiv terapi (1269) och konventionell terapi (1271) och behandlades i median 8,5 år. Det fördefinierade njurresultatmåttet var en sammansättning av progression från normoalbuminuri till mikroalbuminuri eller progression från normoalbuminuri till makroalbuminuri eller progression från mikroalbuminuri till makroalbuminuri, serumkreatininnivåer förhöjda med två gånger eller mer jämfört med baseline, eller njursvikt. Den primära analysen utfördes på populationen avsedd att behandla. Förändringar i den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten och albuminuri analyserades också. Totalt 438

njurhändelser inträffade (181 i den intensiva terapigruppen och 257 i den konventionella terapigruppen). Intensiv terapi var associerad med en signifikant 32-procentig minskning av njurhändelser jämfört med konventionell terapi och var associerad med en förändring i HbA1c ett år från studiestart. Således förspecificerad analys visar att intensifierasmultifaktoriell interventionminskade avsevärt uppkomsten och utvecklingen av diabetikernjursjukdomjämfört med nu rekommenderad vård.

Hur fungerar den multifaktoriella interventionen för patienter som led av diabetisk njursjukdom med typ 2-diabetes?

Diabetes typ 2är förknippat med vaskulära komplikationer som minskar den förväntade livslängden och försämrar livskvaliteten.1 Minskad glukosnivå minskar risken för mikrovaskulära komplikationer, såsom diabetikernjursjukdom(DKD) och diabetisk ögonsjukdom.2–5 Även om incidensen av DKD i slutstadiet och relaterad dödlighet minskar, förmodligen på grund av framsteg inom behandlingen av hyperglykemi,6,7 genomgår ett stort antal patienter med diabetes fortfarande hemodialys eller njurtransplantation årligen i Japan och andra länder.6,8 Å andra sidan har blodtryckskontroll (BP) också visat sig vara viktig för att förebygga DKD,9,10 och stationsbaserad behandling av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) har också visat sig minska risken för albuminuri.11 I Steno-2-studien,multifaktoriell interventionför glykemi ledde BP och LDL-C till minskningar av antalet patienter med diabetes och mikroalbuminuri som utvecklades till nefropati.12 Studiens storlek var dock liten och de individuella parametrarna var otillräckligt kontrollerade jämfört med de som rekommenderas av gällande riktlinjer.13, 14 Dessutom förblev det oklart hur effektivt multifaktoriellt ingripande kan vara för att förhindra utvecklingen av DKD bland dem som inte redan har DKD. Därför genomfördes en randomiserad kontrollerad studie, Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study för 3 stora riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar (J-DOIT3)15,16 för att jämföra effektiviteten och säkerheten hos aggressivamultifaktoriell interventionför glukos, blodtryck och LDL-C i syfte att uppnå nuvarande mål som rekommenderas av de japanska riktlinjerna13 för förebyggande av vaskulära komplikationer och dödlighet hos patienter med typ 2diabetes. Vi har nyligen rapporterat att intensiv terapi minskade det renala resultatet av alla sekundära utfallsmått med 32 procent.17 Denna rapport presenterar en detaljerad analys av effekterna av intensiv terapi på undertryckandet av njurresultaten i studien.

Figur 1|Inskrivning, randomisering och uppföljning av deltagare. Två patienter i den intensiva terapigruppen visades ut eftersom en matchade uteslutningskriterierna i lågdensitetslipoproteinkolesterolnivå och den andra inte matchade inklusionskriterierna i medicinering vid baslinjen omedelbart efter randomisering. Båda exkluderades från hela studien.

1. RESULTAT

1.1 Patienter

Från den 16 juni 2006 till och med den 31 mars 2009 tilldelades totalt 2542 patienter (11 procent med en historia av hjärt-kärlsjukdom) slumpmässigt till intensiv terapi eller konventionell terapi (Figur 1) ). Efter en förblindad granskning av alla patienter togs 2 icke kvalificerade patienter bort från alla analyser (Figur 1).17 De 1269 patienter som fick intensiv terapi och 1271 patienter som fick konventionell terapi hade liknande egenskaper vid baslinjen, förutom rökstatus, som visade sig vara allvarligare i den intensiva terapigruppen än i den konventionella terapigruppen (tabell 1).17 Vi fann att 20,4 procent och 3,0 procent av patienterna i den intensiva terapigruppen hade mikroalbuminuri respektive makroalbuminuri, liksom 19,0 procent och 3,7 procent av dessa i den konventionella terapigruppen, respektive. Den genomsnittliga uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) var 82,3 ml/min per 1,73m²och 82,2 ml/min per 1,73m²i grupperna för intensivterapi och konventionell terapi (tabell 1). De patienter som visades ha eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" accounted="" for="" 8.1%="" and="" 8.7%="" of="" those="" in="" the="" intensive="" therapy="" and="" conventional="" therapy="" groups="" (table="" 1).="" the="" median="" duration="" of="" follow-up="" was="" 8.5="" (interquartile="" range:="" 7.3="" to="" 9.0)="" years.="" treatment="" regimens="" were="" described="" in="" the="" methods="" section="" and="" summarized="" in="" table="" 2.="" glycated="" hemoglobin="" (hba1c),="" bp,="" and="" ldl-c="" levels="" were="" improved="" and="" reached="" plateaus="" at="" 1="" to="" w3="" years="" after="" the="" study="" entry.="" during="" the="" intervention="" period,="" the="" mean="" hba1c="" level="" was="" 6.8%="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 11.2%="" and="" 61.3%,="" respectively)="" and="" 7.2%="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 3.6%="" and="" 27.4%,="" respectively),="" mean="" bp="" was="" 123/71="" mm="" hg="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" systolic="" blood="" pressure="" [sbp]=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 42.2%="" and="" 76.6%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" diastolic="" blood="" pressure="" [dbp]=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 63.4%="" and="" 82.5%,="" respectively)="" and="" 129/74="" mm="" hg="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" sbp=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 22.2%="" and="" 56.1%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" dbp=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 44.9%="" and="" 66.8%,="" respectively),="" and="" the="" mean="" ldl-c="" level="" was="" 86="" mg/dl="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 38.9%="" and="" 90.3%,="" respectively)="" and="" 104="" mg/dl="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 8.9%="" and="" 64.0%,="" respectively).="" the="" differences="" between="" the="" 2="" groups="" in="" hba1c,="" sbp,="" dbp,="" or="" ldl-c="" were="" statistically="" significant,="" (all="" p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).17="" the="" high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" levels="" were="" elevated="" and="" sustained="" in="" both="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" but="" were="" consistently="" significantly="" greater="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).="" with="" regard="" to="" the="" antidiabetic="" drugs,="" sulfonylurea,="" metformin,="" a-glucosidase="" inhibitor,="" pioglitazone,="" and="" insulin="" were="" more="" frequently="" used="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1),17="" whereas="" insulin="" was="" much="" less="" frequently="" used="" in="" both="" groups="" than="" in="" the="" previous="" studies5,18,19="" and="" sodium-glucose="" cotransporter-2="" (sglt2)="" inhibitors="" and="" glucagon-like="" peptide="" 1="" receptor="" (glp-1r)="" agonists="" were="" seldom="" used="" in="" both="" groups.="" again,="" angiotensin="" ii-receptor="" blockers="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1)="" and="" high-intensity="" statins="" and="" ezetimibe="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1).17="" although,="" the="" use="" of="" antiplatelets="" did="" not="" significantly="" differ="" between="" the="" 2="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" (supplementary="" table="">

Hur fungerar den multifaktoriella interventionen för patienter som led av diabetisk njursjukdom med typ 2-diabetes

Tabell 1|Baslinjeegenskaper.

BMI, body mass index; CVD, kardiovaskulär sjukdom; eGFR, uppskattad glomerulär filtrationshastighet; HbA1c, glykerat hemoglobin; HDL, högdensitetslipoprotein; LDL, lågdensitetslipoprotein. aDynamisk tilldelning utfördes genom randomisering justerad för ålder, man-till-kvinna-förhållande, historia av CVD och HbA1c. Data är median (interkvartilintervall), n (procent) eller medelvärde±SD. För att omvandla värden för glukos till millimol per liter, multiplicera med 0.05551. För att omvandla värden för kolesterol till millimol per liter, multiplicera med 0.02586. För att omvandla värden för triglycerider till millimol per liter, multiplicera med 0,01129.

Tabell 2|Multifaktoriell stegvis behandling i intensivterapigruppen.

Tabell 3|Kontroll av riskfaktorer under insatsen.

multiplicera med 0.01129.

1.2 Renalt utfall

Totalt 438 njurhändelser inträffade som tid till första händelse av debut eller progression av DKD under interventionsperioden (181 i intensivterapigruppen och 257 i den konventionella terapigruppen; 19,9 per 10{{17 }}0 personår mot 29,2 per 1000 personår) och intensiv terapi, jämfört med konventionell terapi, var associerad med signifikanta 32 procent relativ riskminskning av njurhändelser (hazard ratio [HR]: 0.68; 95 procents konfidensintervall [CI]: 0.56 till 0.82; P < {{74="" }}.0001)="" (figur="" 2a).="" antalet="" som="" behövs="" för="" att="" behandla="" är="" 16,8="" (95="" procent="" ki:="" 7,90="" till="" 25,72)="" vid="" 8="" år.="" progression="" till="" mikroalbuminuri="" inträffade="" hos="" 139="" patienter="" i="" den="" intensiva="" terapigruppen="" och="" 197="" i="" den="" konventionella="" terapigruppen="" (15,2="" per="" 1="" 000="" personår="" mot="" 22,3="" per="" 1="" 000="" personår),="" vilket="" motsvarar="" en="" signifikant="" 30,9="" procents="" relativ="" riskminskning="" i="" den="" intensiva="" terapigruppen="" (hr:="" 0,69;="" 95="" procent="" ki:="" 0,56="" till="" 0.86;="" p="">< 0,0001)="" (antal="" som="" behövs="" för="" att="" behandla="" vid="" 8="" år:="" 20,2;="" 95="" procent="" ki:="" 8,43="" till="" 31,87),="" medan="" det="" inte="" fanns="" någon="" skillnad="" i="" progression="" till="" makroalbuminuri="" (31="" vs.="" 38;="" 3,4="" per="" 1000="" årsverken="" mot="" 4,3="" per="" 1000="" personår)="" mellan="" grupper="" (hr:="" 0,78;="" 95="" procent="" ki:="" 0,49="" till="" 1,25;="" p="" ¼="" 0,30).="" fördubbling="" av="" serumkreatinin="" inträffade="" hos="" 11="" patienter="" i="" den="" intensiva="" terapigruppen="" och="" 22="" i="" den="" konventionella="" terapigruppen="" (1,2="" per="" 1000="" personår="" mot="" 2,5="" per="" 1000="" personår),="" vilket="" motsvarar="" en="" relativ="" riskminskning="" på="" 50,6="" procent="" i="" den="" intensiva="" terapigruppen="" (hr:="" 0,49;="" 95="" procent="" ki:="" 0,24="" till="" 1,02;="" p="" ¼="" 0,05)="" (antal="" som="" behövs="" för="" att="" behandla="" vid="" 8="" år:="" 80,3;="" 95="" procent="" ki:="" 9,68="" till="" 151,03)="" (figur="" 2b).="" njurersättningsterapi="" inträffade="" inte="" i="" någon="" av="" grupperna="" som="" tid-till-första="" händelser,="" men="" 5="" hemodialyshändelser="" inträffade="" enbart="" i="" den="" konventionella="" terapigruppen="" under="" interventionsperioden.="" det="" fanns="" inget="" dödsfall="" av="" njursjukdom="" i="" någon="" av="">

Diabetisk njursjukdom med typ 2-diabetes

Remission, definierad som förändringar från makroalbuminuri till mikroalbuminuri eller normoalbuminuri eller från mikroalbuminuri till normoalbuminuri, är känd för att uppnås genom multifaktoriella metoder.20–22 I denna studie inträffade remission hos 89 av de 297 patienterna med nefropati (3 0,0 procent ) i den intensiva terapigruppen och 47 av de 289 patienterna med nefropati (16,3 procent ) i den konventionella terapigruppen vid slutet av interventionen, vilket svarar för en signifikant skillnad (P < 0,001).

Cox-regressionsanalysen med baslinjedata visade att högre ålder, högre HbA1c, rökstatus, högre serumtriglycerider och lägre eGFR var associerade med en signifikant ökning av den relativa risken för njurutfallet (tabell 4). För att bestämma effekten av varje komponent i behandlingen på njurresultatet, utfördes ytterligare Cox-regressionsanalys med hjälp av data 1 år efter initiering av interventionen, vilket visade att HbA1c enbart var signifikant associerad med risken för njurutfallet (tabell 5) efter justering för riskfaktorer vid baslinjen (en 1 procents höjning av HbA1c leder till en 21 procents ökning av det renala resultatet).

1.3 Njurfunktion

För att utvärdera effekten av intensiv terapi på njurfunktionen undersökte vi eGFR-lutningen under de första 3 åren av intervention, på vilken ökad uppmärksamhet nyligen har fokuserats i uppskattningen av njurfunktionsnedgång,23–25 genom att fokusera på förändringarna under de första 3 år efter randomisering. Analys av blandade modeller visade att intensiv terapi inte var associerad med eGFR-lutning när den justerades av uppföljningsperioden och baslinjeegenskaper (tabell 6, figur 3a). Hos patienter med baseline eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">m²Den intensiva terapigruppen visade dock signifikant mindre förändringar i eGFR-lutningen och nästan ingen minskning av eGFR under de första 3 åren, och förekomsten av albuminuri var associerad med minskningen av eGFR-lutningen under perioden (tabell 7, figur 3b).

För att ytterligare analysera faktorer som påverkar eGFR-minskningen i denna studie utvärderade vi också njurfunktionen genom att uppskatta den genomsnittliga årliga förändringen av eGFR under interventionsperioden och fann ingen skillnad mellan de två grupperna över tiden (kompletterande figur S1A) men de genomsnittliga eGFR-värdena bland dem med eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²minskade långsammare i den intensiva terapigruppen än i den konventionella terapigruppen (kompletterande figur S1B och C); regressionskoefficienten för minskningen av eGFR med intensiv terapi justerad med baslinje eGFR var 0.58 (95 procent CI: - 0.00 till 1.12; P=0. 05). Med hjälp av baslinjedata visade multipel regressionsanalys för den årliga förändringen av eGFR beräknad av varje patient att högre eGFR, högre ålder, högre HbA1c, högre SBP och mikro- eller makroalbuminuri var associerade med en signifikant snabbare minskning av eGFR (tabell 8) ). Med hjälp av data 1 år efter påbörjad intervention, post hoc multipel regressionsanalys av patienter med eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²vid baslinjen visade att högre SBP och lägre DBP var signifikant associerade med minskningar av eGFR (tabell 9)

1.4 Säkerhet

Incidensen av förspecificerade biverkningar har tidigare rapporterats,17, och händelserna är sammanfattade i tabell 10. I korthet hittades ingen skillnad mellan de två grupperna i förekomsten av biverkningar eller allvarliga biverkningar inklusive de som är relaterade till njurfunktion, urinvägar tarmkanalen och elektrolyter, förutom hypoglykemi och några få laboratoriefynd.

2. DISKUSSION

Patienter meddiabetes typ 2komorbid med hypertoni och/eller dyslipidemi som fick intensifieradmultifaktoriell interventionför glukos, BP och lipider i J-DOIT3 var associerade med en låg frekvens av det förspecificerade njurresultatet, och HbA1c-sänkning visade sig vara en viktig bidragande faktor till minskningar av DKD. Å andra sidan var tight BP-kontroll associerad med en långsammare minskning av njurfunktionen endast hos dem med minskad eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) vid baslinjen.

Intensiv terapi var associerad med minskningar av alla individuella komponenter i njurresultatet, trots att det fanns vissa potentiella konkurrerande risker. Medan huvudkomponenten i njurresultatet i denna studie var progression till mikroalbuminuri, är det anmärkningsvärt att intensiv terapi också ledde till en 50-procentig minskning av fördubblingen av serumkreatinin, vilket har visat sig vara närmare associerat med utvecklingen av slutstadiet. njursjukdom (ESRD). Cox regressionsanalys

avslöjade att bland de kända riskfaktorerna för DKD var en 1 procents skillnad i HbA1c 1 år efter påbörjad intervention signifikant associerad med en 21 procents ökning av njurresultatet. I denna studie av patienter vars BP visade sig vara

relativt välkontrollerad, glukoskontroll antogs vara en viktig faktor som bidrar till minskningar av det renala resultatet. En annan prediktiv markör för ESRD, sjunkande eGFR var associerad med både en ökning av SBP och en minskning av DBP

hos dem med låg eGFR vid baslinjen. Dessa data tyder på att strikt BP-kontroll är viktigt för att förebygga aterosklerotiska förändringar och en minskning av DBP är en riskfaktor för progression till ESRD bland patienter med DKD. Det är alltså troligt så tight

glykemisk kontroll är viktig för att förhindra utvecklingen av mikroalbuminuri eller klassisk diabetisk nefropati, medan strikt blodtryckskontroll kan användas effektivt för att minska utvecklingen av DKD bland patienter med diabetes och redan existerande kronisk njursjukdom.

Tabell 4|Cox-regression för njurresultatet (faktorer vid baslinjen)

BMI, body mass index; CI, konfidensintervall; CVD, kardiovaskulär sjukdom; eGFR, uppskattad glomerulär filtrationshastighet; HbA1c, glykerat hemoglobin; HDL, högdensitetslipoprotein; LDL, lågdensitetslipoprotein. Cox-regression för njurresultatet som inkluderade allokeringsfaktorer och fördefinierade faktorer vid baslinjen. Den refererade kategorin anges till vänster.

diabetisk njursjukdom med typ 2-diabetes

Vi uppskattade också lutningen för eGFR under de första 3 åren, som nyligen har erkänts som en surrogatmarkör för ESRD.23–25. Ganska intressant nog är lutningen hos patienter med intensiv terapi med låg eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) vid baslinjen var signifikant skonsammare än i den konventionella terapigruppen patienter med en liknande nivå av eGFR vid baslinjen, och därför kan ytterligare uppföljning för denna kohort avslöja effekten av den intensiva behandlingen på skyddet av ESRD.

Även om användningen av blockad av renin-angiotensinsystemet var något högre i den intensiva terapigruppen än i den konventionella terapigruppen, var skillnaden mycket liten. SGLT2-hämmare har nyligen visat sig ha en skyddande effekt mot progression av DKD inklusive minskningen av eGFR.26–29. I denna studie, där SGLT2-hämmare sällan användes, kan deras effekter vara försumbara. Återigen, medan GLP- 1R-agonisterna liraglutid och semaglutid också har visats undertrycka uppkomsten av makroalbuminuri,30,31 med tanke på att cirka 4 procent av patienterna i båda grupperna fick GLP-1R-agonister i denna prövning kan deras effekter också vara ganska begränsade. Medan serum-LDL-C-nivån 1 år efter påbörjad intervention inte var associerad med njurresultatet av njurfunktionen, var användningen av statiner, som också är kända för att minska albuminuri, signifikant högre i den intensiva terapigruppen och kan har bidragit till den lägre förekomsten av mikroalbuminuri i den intensiva terapigruppen.11

Den multifaktoriella interventionenhar visat sig vara effektivt för att dämpa DKD i Steno-2-studien där intensiv terapi minskade antalet patienter som utvecklades till DKD med 73 procent under 3,8 år32 och 61 procent under 7,8 år.12 Å andra sidan, i den anglo-dansk-nederländska studien av intensiv behandling hos personer med skärmupptäckt diabetes i primärvården (ADDITION)-Europa, där 3057 patienter nyligen diagnostiserats med typ 2diabetesvar inskrivna för att bedöma effekten av enmultifaktoriell interventionpå kardiovaskulära komplikationer33 uppnådde både intensiv terapi och konventionell terapi gynnsam kontroll av glykemi, blodtryck och lipider, där intensiv terapi, jämfört med konventionell terapi, var förknippad med en 13 procent icke-signifikant minskning av progressionen till mikroalbuminuri under 5 år.34 Således, Det verkar som om följande frågor återstår att åtgärda: (i) Steno-2-studien var för liten i storlek (inklusive endast 160 patienter), och dess studieresultat måste bekräftas av många större studier, men ADDITION-Europe-studien kunde inte bekräfta dessa fynd. (ii) Medan asiatiska befolkningar är kända för att vara mer mottagliga för DKD än människor i europeiska och nordamerikanska länder35,36 och observationsstudier har föreslagit de fördelaktiga effekterna av en

multifaktoriell interventionpå DKD i asiatiska populationer,21,22,37 är det fortfarande oklart om multifaktoriell intervention skulle vara lika effektiv hos asiater som hos kaukasier, vilket visas i Steno-2-försöket. (iii) Med tanke på att glykemisk kontroll (medelvärde HbA1c: 7,9 procent med intensiv terapi vs. 9, 0 procent med konventionell terapi) och BP-kontroll (genomsnittligt systoliskt BP: 132 mm Hg med intensiv terapi vs. 146 mm Hg med konventionell terapi) visade sig inte nå de mål som rekommenderas av nuvarande riktlinjer i Steno{11}}-studien,12 återstår det att klargöra om strängaremultifaktoriell interventionän vad som rekommenderas i riktlinjerna kan vara effektivt för att förebygga DKD. Och (iv) med tanke på att alla patienter hade diabetes och DKD (mikroalbuminuri) vid baslinjen i Steno-2-studien, borde multifaktoriell intervention ha utvärderats för dess effekter på uppkomsten av DKD. Däremot bekräftade J-DOIT3-studien framgångsrikt effekten av enmultifaktoriell interventionom undertryckande av DKD i en population av japanska patienter som var 16 fler än i Steno-2-studien som också ansågs vara mer mottagliga för DKD. Ännu viktigare, konventionell terapi i denna studie ledde till gynnsam kontroll av glykemi, blodtryck och lipider och uppnådde de mål som rekommenderas av gällande riktlinjer,13 medan intensiv terapi gick längre och minskade njurresultatet med 32 procent utan att orsaka allvarliga biverkningar, vilket tyder på att de nuvarande riktlinjerna för förebyggande av DKD kan behöva ses över för revidering. Återigen, medan fördelen med en multifaktoriell intervention på utvecklingen av DKD inte klargjordes av ADDITION-Europe-studien, visade J-DOIT3, där progression till mikroalbuminuri eller uppkomst av DKD var en viktig komponent i njurresultatet, tydligt vikten av strikt kontroll av glykemi, blodtryck och lipider i ett tidigt skede av diabetes, vilket visar att intensiv terapi ledde till en signifikant minskning med 31 procent av andelen patienter som utvecklades till mikroalbuminuri.

Tabell 5|Cox-regression för njurresultatet (faktorer vid 1 år)

Figur 3|Uppskattad lutning för glomerulär filtrationshastighet (eGFR) under de första 3 åren av intervention. Data visas i genomsnittlig eGFR-lutning±SD (a) för alla patienter (b) och de med eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m². CI, konfidensintervall.

Under tiden hade denna rättegång åtminstone några begränsningar. För det första matchades endast 23 procent av patienterna med mikro- eller makroalbuminuri och cirka 8 procent av patienterna för kronisk njursjukdom genom eGFR-kriterierna i studien. Detta kan vara huvudorsaken till att en viktig del av det renala resultatet av denna studie var utvecklingen av mikroalbuminuri. För det andra, medan intensiv terapi undertryckte fördubblingen av serumkreatinin med 51 procent, var skillnaden mellan de två grupperna marginell på grund av dess låga förekomst. Effekten av intensiv terapi på eGFR-minskning måste således bekräftas i en större klinisk prövning som involverar patienter med avancerad DKD. För det tredje, även om GLP-1R-agonister30 och SGLT2-hämmare26,27, 28,38 har visat sig ha renoprotektiva effekter och särskilt SGLT2-hämmare har visats ha potential att fördröja eGFR-nedgången, vilket ledde till att denna klass av läkemedel rekommenderades för patienter komorbida med DKD i nuvarande riktlinjer39 exponerades endast en mindre del av patienterna för dessa läkemedel. För det fjärde, för att nå och bibehålla de strikta målen för HbA1c, BP och LDL-C, besökte patienterna i den intensiva terapigruppen kliniker oftare än de i den konventionella terapigruppen, och därmed förutom skillnaderna i kontrollen av dessa faktorer , kan frekvent kontakt med sjukvårdspersonal ha haft en gynnsam inverkan på skyddet av utvecklingen av DKD i denna studie.

Sammanfattningsvis, amultifaktoriell interventionsom syftar till att uppnå bättre kontroll än vad med mål som rekommenderas av nuvarande riktlinjer, jämfört med standarden för vård som anges i riktlinjerna, minskade avsevärt uppkomsten eller progressionen av DKD hos patienter med typ 2diabetes.

Tabell 6|Blandad modellering för eGFR-backen under de första 3 åren.

BMI, body mass index; CI, konfidensintervall; CVD, kardiovaskulär sjukdom; eGFR, uppskattad glomerulär filtrationshastighet; HbA1c, glykerat hemoglobin; HDL, högdensitetslipoprotein; LDL, lågdensitetslipoprotein. Blandad modellering för eGFR-lutningen under de första 3 åren av intervention hos patienter med eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²vid baslinjen med fördefinierade faktorer vid baslinjen. Den refererade kategorin anges till vänster.

3. METODER

3.1 Studiedesign

Denna multicenter, öppna, randomiserade, parallellgruppsstudie undersökte effektiviteten av intensiv multifaktoriell terapi för att förhindra utveckling och progression av diabeteskomplikationer hos patienter med typ 2diabetes(ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT00300976). Studiens motivering och design, samtmultifaktoriell interventionanställda, rapporterades tidigare.15,17 Kort sagt, vid 81 institutioner, som hade diabetesvårdsmottagningar med diabetesspecialister och utbildare i Japan, rekryterade vi patienter med typ 2diabetes(45 till 69 år) med högt blodtryck eller dyslipidemi eller båda och en HbA1c-nivå på 6,9 procent eller högre som behandlades med något av följande: enbart kost och träning; kost- och träningsterapi plus 1 oralt antidiabetiskt läkemedel; eller diet- och träningsterapi plus a-glukosidashämmare och ett annat oralt antidiabetiskt läkemedel. Detaljer om inkluderings- och uteslutningskriterierna beskrivs i tilläggsbilagan. Studieprotokollet godkändes av den etiska kommittén för varje deltagande institution. Alla patienter gav skriftligt informerat samtycke. Patienterna tilldelades ett förhållande på 1:1 genom den dynamiska balanseringsminimeringsmetoden40 med användning av kön, ålder, HbA1c-nivå och historia av hjärt-kärlsjukdom som stratifieringsfaktorer för att få konventionell behandling för HbA1c, BP och lipider enligt de japanska riktlinjerna ( HbA1c<6.9%; bp=""><130 0="" mm="" hg;="" ldl-c=""><120 mg/dl="" or="" 100="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><150 mg/dl)13="" or="" intensive="" therapy="" with="" stricter="" targets="" (hba1c=""><6.2%; bp=""><120 5="" mm="" hg;="" ldl-c=""><80 mg/dl="" or="" 70="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><120 mg/dl).="" assignments="" were="" done="" by="" the="" electric="" data="" capturing="" system="" using="" computer-generated="" random="" numbers="" and="" a="" computer="" minimization="" program.="" the="" computer="" programs="" were="" developed="" for="" intended="" analyses,="" with="" the="" investigators="" masked="" to="" the="" identity="" of="" the="" treatment="" assignment="" following="" the="" development="" of="" the="" statistical="" analysis="">

3.2 Behandlingsförfarande

Patienter i den konventionella terapigruppen behandlades i enlighet med de japanska riktlinjerna,13 var målen för HbA1c, BP och LDL-C var desamma som i denna studie. För glykemisk kontroll fanns det ingen algoritm för medicinering men den bör väljas i kombination med kost och motion baserat på hänsyn till patientens patogenes, ålder, social miljö och sådant. För BP-kontroll började förstahandsbehandlingen med angiotensin II-receptorblockerare, angiotensinkonverterande-enzymhämmare eller Ca-kanalblockerare om BP inte nådde målet efter livsstilsförändringar. För LDL-C-kontroll rekommenderades statinanvändning om LDL-C-nivån inte nådde målet med dietbehandling. I den intensiva terapigruppen, alla

patienterna bibehöll sin förhandsregistrerade antidiabetiska behandling, tillsammans med förutbestämd kost och träningsterapi. Om de inte lyckades uppnå en HbA1c-nivå<6.2% or="">1.0 procents minskning av HbA1c inom 3 månader intensifierades behandlingen i steg genom att använda antidiabetika i 4 klasser, som tidigare beskrivits15 och visas i tabell 2. Alla patienter i intensivterapigruppen fick en blodsockermätare för självövervakning.

Tabell 7|Blandad modellering för eGFR-lutningen under de första 3 åren, hos patienter med eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²vid baslinjen

Tabell 8|Multipel regression för årlig förändring av eGFR (faktorer vid baslinjen)

Tabell 9|Multipel regression för den årliga förändringen av eGFR (faktorer vid 1 år), hos patienter med eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²vid baslinjen

Tabell 10|Biverkningar

ALT, alaninaminotransferas; AST, aspartataminotransferas; CPK, kreatinfosfokinas. Värdena är n (procent) och n. Biverkningar är oberoende av ett orsakssamband till prövningsbehandlingen. Statistiska analyser utfördes med Fishers exakta test. b Allvarlig hypoglykemi definieras som hypoglykemi som kräver någon annans hjälp och/eller inläggning på sjukhus. CAS del av aktiv övervakning, den ansvariga läkaren samlade in data vid varje besök om något av de 4 symtomen.

All patients maintained their preregistration hypertension treatment, along with a predetermined diet and exercise therapy. If BP, which was measured at a clinic by the physician in charge or other health care provider (single measurement), was >120/75 mm Hg efter 3 månader ordinerades patienten antihypertensiva läkemedel i steg (förstahandsbehandling: angiotensin II-receptorblockerare eller angiotensinkonverterande-enzymhämmare) för att säkerställa att behandlingsmålet uppnåddes inom 3 till 6 månader, som tidigare beskrivits15 och visas i tabell 2. Alla patienter i den intensiva terapigruppen fick en blodtrycksmätare vid studiestart.

Alla patienter behöll sin förregistrerade lipidbehandling, tillsammans med diet och träningsterapi. Om lipidkontrollmålet inte uppnåddes inom 3 månader, ordinerades patienterna lipidsänkande läkemedel (förstahandsbehandling: högintensiv statin), som tidigare beskrivits15 och framgår av tabell 2. I båda grupperna har alla patienter med en historia av makrovaskulära komplikationer fick blodplättsdämpande och/eller antikoagulantiabehandling, såsom lågdos acetylsalicylsyra och warfarin, i enlighet med de japanska riktlinjerna. Alla patienter uppmanades att följa livsstilsförändringar, som tidigare beskrivits.15

Patienterna ombads besöka en klinik varje månad och blodprover togs för att mäta laboratoriedata inklusive blodsocker och HbA1c vid varje besök, men de i den konventionella terapigruppen fick besöka mindre ofta, upp till var tredje månad. Vid varje besök informerades patienterna om resultaten av HbA1c, BP och lipiddata och utbildades av ansvariga läkare och diabetespedagoger och behandlades för att uppnå målen. Urinalbuminmätning, elektrokardiogram och lungröntgen togs var sjätte månad. Alla biokemiska data mättes vid varje institutions laboratorium.

3.3 Primärt utfall

De primära utfallsmåtten var tiden till den första förekomsten av någon av de sammansatta makrovaskulära händelserna (myokardinfarkt, kranskärlsbypasskirurgi, perkutan transluminal kranskärlsangioplastik, stroke, karotis endarterektomi, perkutan transluminal cerebral angioplastik och stenting av halspulsåder) och dödlighet som fastställts av Endpoint Assessment Committee blind för gruppuppgiften, som beskrivits tidigare.15,17

3.4 Renalt utfall

Det renala resultatet definierades som uppkomst eller progression av nefropati definierad som en progression från normoalbuminuri (urinalbumin<30 mg/g="" creatinine)="" to="" microalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $30="" mg/g="" creatinine,=""><300 mg/g="" creatinine)="" or="" from="" normoalbuminuria="" to="" macroalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $300="" mg/g="" creatinine),="" progression="" from="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" serum="" creatinine="" levels="" elevated="" by="" 2-fold="" or="" more="" compared="" with="" baseline="" levels,="" or="" end-stage="" renal="" failure="" (permanent="" dialysis="" initiated="" or="" renal="" transplant="" performed).="" the="" renal="" outcome="" was="" assessed="" based="" on="" blood="" sample="" data="" at="" every="" visit="" and="" urinary="" albumin="" measurements="" were="" made="" every="" 6="" months="" and="" reported="" through="" the="" electric="" data="" capturing="" system.="" development="" of="" microalbuminuria,="" progression="" of="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" and="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" detected="" at="" a="" visit="" were="" confirmed="" by="" reexamination="" at="" the="" next="" visit="" and="" adjudicated="" as="" a="" renal="" outcome="" by="" the="" endpoint="" assessment="" committee="" blinded="" to="" the="" group="" assignment,="" as="" described="">

Post hoc-analyser utfördes för att utvärdera intensiv terapi för dess effekter på eGFR i alla grupper såväl som i en undergrupp av patienter som befunnits ha kronisk njursjukdom (definierad som en eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73m²="" calculated="" by="" the="" modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease="" formula)="" at="">

Hur fungerar den multifaktoriella interventionen för patienter som led av diabetisk njursjukdom med typ 2-diabetes?

3.5 Statistiska överväganden

Alla bekräftande analyser av de primära och sekundära resultaten genomfördes i enlighet med den förspecificerade statistiska analysplanen och intention-to-treat-principen med användning av SAS (version 9.4, SAS Institute, Cary, NC). Tid till första händelse av utfall sammanfattades som en kumulativ andel med Kaplan-Meier-metoden och jämfördes med hjälp av log-rank test. HRs som representerar behandlingseffekterna uppskattades av Cox-regressionsanalysen med behandlingseffekt som enda kovariat.

Med stratifieringsfaktorer och andra viktiga prognostiska faktorer (kroppsmassaindex, rökstatus, diabetesvaraktighet, fasteplasmaglukos, SBP, DBP, LDL-C, HDL-C och triglycerider) som kovariater, genomfördes Cox-regressionsanalysen för att bedöma känslighet och post hoc Cox-regression utfördes som en milstolpeanalys med de faktorer som var tillämpliga 1 år efter påbörjandet av interventionen (om man ignorerar händelserna före 1 år). Post hoc explorativ analys av blandade modeller

för upprepade mätningar med slumpmässig intercept och lutning utfördes också för att bedöma lutningen av eGFR.

4. UPPLYSNING

KU rapporterar personliga avgifter från Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Sanof Pharmaceutical, Sanwa Kagaku, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical och Takeda Pharmaceutical; anslag från Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical och Takeda Pharmaceutical. TS rapporterar personliga avgifter från Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical och Takeda Pharmaceutical; anslag från Boehringer Ingelheim, MSD och Novo Nordisk.

YOk rapporterar personliga avgifter från Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical och Takeda Pharmaceutical. KM redovisar bidrag från NTT Docomo. MNa rapporterar personliga avgifter från AbbVie, Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Meiji Seika, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk, Sanofi, Tayuama Pharmaceutical, Ono Pharmace och Takeda Pharmaceutical; anslag från Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Mochida, MSD, Sanwa Kagaku och Takeda Pharmaceutical. Yoh rapporterar personliga avgifter från Chugai, Daiichi Sankyo, Eisai, Kowa Pharmaceutical, Public Health Research Foundation, Sanofi, Shionogi, Satcom och Taisho Toyama Pharmaceutical; anslag från Eisai, Medical Member System och Yakult Honsha. inga rapporter personliga avgifter från MSD och Novo Nordisk; anslag från Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon Pharma, Takeda Pharmaceutical och Teijin. TK rapporterar personliga avgifter från Abbott, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Medscape Education, Medtronic, Mitsubishi Tanabe, MSD, Nipro, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanwa Kagaku, Sumitomo Daishoippon Pharma, Taishoippon Pharma Toyama Pharmaceutical och Takeda Pharmaceutical; anslag från Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical och Takeda Pharmaceutical; andra från AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk och Ono Pharmaceutical. Ingen annan potential

konkurrerande intressen som är relevanta för detta arbete redovisas. Författarna och de deltagande utredarna i J-DOIT3 Study Group förklarade dubbelsidighet av intresse även för sina vårdinstitutioner

5. TACK

Denna studie stöddes av ministeriet för hälsa, arbetsmarknad och välfärd, Japan Agency for Medical Research and Development, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical och Takeda Pharmaceutical.

J-DOIT3-studien initierades av utredaren och studiens design, uppförande och dataanalys/tolkning var oberoende av finansieringskällorna. Alla studiedata samlades in och behölls av utredarna och gjordes inte tillgängliga för finansieringskällorna.

Vi uttrycker vår hjärtliga tacksamhet till patienterna; diabetologer, sjuksköterskor och vårdpersonal vid de 81 deltagande institutionerna; och ledamöter i kommittéerna. Vi visar också vår uppriktiga uppskattning till Dr. Yasuhiko Iwamoto, tjänstgörande president för Japan Diabetes Foundation, finansiären.

6. FÖRFATTARBIDRAG

KU utformade protokollet, styrde studien, undersökte data och skrev manuskriptet. TS styrde studien, undersökte data och skrev manuskriptet. YOk och KM styrde studien och undersökte data. Yoh, MNO och TK designade protokollet, styrde studien, undersökte data och granskade/redigerade manuskriptet. MNa granskade/redigerade manuskriptet. TK är garant för detta arbete och tar ansvar för dataintegriteten och dataanalysens riktighet.

7. TILLÄGGSMATERIAL

Kompletterande fil (PDF)

Figur S1. Årliga förändringar i eGFR för den intensiva terapigruppen och den konventionella terapigruppen.

Tabell S1. Mediciner.

Tilläggsbilaga

REFERENSER

1. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, et al. Diabetes mellitus, fasteglukos och risk för orsaksspecifik död. N Engl J Med. 2011;364:829– 841.

2. Forskningsgruppen för diabeteskontroll och komplikationer. Effekten av intensiv behandling av diabetes på utvecklingen och progressionen av långtidskomplikationer vid insulinberoende diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensiv blodsockerkontroll med sulfonureider eller insulin jämfört med konventionell behandling och risk för komplikationer hos patienter med typ 2diabetes(UKPDS 33). Lansett. 1998;352:837–853.

4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensiv insulinbehandling förhindrar utvecklingen av diabetiska mikrovaskulära komplikationer hos japanska patienter med icke-insulinberoende diabetes mellitus: en randomiserad prospektiv 6-årsstudie. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28: 103-117.

5. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensiv blodsockerkontroll och vaskulära utfall hos patienter med typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572.

6. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Förändringar i diabetesrelaterade komplikationer i USA, 1990-2010. N Engl J Med. 2014;370:1514–1523.

7. Nakamura J, Kamiya H, Haneda M, et al. Dödsorsaker hos japanska patienter med diabetes baserat på resultaten från en undersökning av 45 708 fall under 2001-2010: rapport från Committee on Causes of Death in Diabetes Mellitus. Diabetol Int. 2017;8:117–136.

8. Oshima M, Toyama T, Haneda M, et al. Uppskattad minskning av glomerulär filtrationshastighet och risk för njursjukdom i slutstadiet i typ 2diabetes. PLoS One. 2018;13:e0201535.

9. UK Prospective Diabetes Study Group. Effekt av atenolol och kaptopril för att minska risken för makrovaskulära och mikrovaskulära komplikationer vid typ 2-diabetes: UKPDS 39. BMJ. 1998;317:713–720.

10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effekter av en fast kombination av perindopril och indapamid på makrovaskulära och mikrovaskulära utfall hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (ADVANCE-studien): en randomiserad kontrollerad studie. Lansett. 2007;370:829–840.

11. Shen X, Zhang Z, Zhang X, et al. Effekten av statiner hos patienter med diabetisk nefropati: en metaanalys av randomiserade kontrollerade studier. Lipids Health Dis. 2016;15:179.

12. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al.Multifaktoriell interventionoch kardiovaskulär sjukdom hos patienter med typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2003;348:383–393.

13. Tajima N, Noda M, Origasa H, et al. Evidensbaserad praktikriktlinje för behandling av diabetes i Japan 2013. Diabetol Int. 2015;6:151–187.

14. American Diabetes Association. 10. Kardiovaskulära sjukdomar och riskhantering: standarder för medicinsk vård vid diabetes-2019. Diabetesvård. 2019;42(suppl 1): S103–S123.

15. Ueki K, Sasako T, Kato M, et al. Design av och motivering för Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment-studien för tre stora riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar (J-DOIT3): en multicenter, öppen, randomiserad, parallellgruppsstudie. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016;4:e000123.

16. Yazaki Y, Kadowaki T. Kampen mot diabetes och fetma i Japan. Nat Med. 2006;12:73–74.

17. Ueki K, Sasako T, Okazaki Y, et al. Effekt av en intensifieradmultifaktoriell interventionom kardiovaskulära utfall och dödlighet i typ 2-diabetes (J-DOIT3): en öppen, randomiserad kontrollerad studie. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:951–964.

18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effekter av intensiv glukossänkning vid typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559.

19. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glukoskontroll och vaskulära komplikationer hos veteraner med typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2009;360: 129–139.

20. Gaede P, Tarnow L, Vedel P, et al. Remission till normoalbuminuri under multifaktoriell behandling bevarar njurfunktionen hos patienter med typ 2-diabetes och mikroalbuminuri. Nephrol Dial Transplantation. 2004;19:2784–2788.

21. Araki S, Haneda M, Sugimoto T, et al. Faktorer associerade med frekvent remission av mikroalbuminuri hos patienter med typ 2diabetes. Diabetes. 2005;54:2983–2987.

22. Yokoyama H, Araki S, Honjo J, et al. Samband mellan remission av makroalbuminuri och bevarande av njurfunktionen hos patienter med typ 2-diabetes med öppen proteinuri. Diabetesvård. 2013;36:3227– 3233.

23. Grams ME, Sang Y, Ballew SH, et al. Utvärdering av glomerulär filtrationshastighetslutning som ett surrogateffektmått för ESKD i kliniska prövningar: en individuell deltagares metaanalys av observationsdata. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1746–1755.

24. Greene T, Ying J, Vonesh EF, et al. Prestanda av GFR-lutning som ett surrogat-slutpunkt för progression av njursjukdom i kliniska prövningar: en statistisk simulering. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1756–1769.

25. Inker LA, Heerspink HJL, Tighiouart H, et al. GFR-lutning som en surrogateffekt för njursjukdomsprogression i kliniska prövningar: en metaanalys av behandlingseffekter av randomiserade kontrollerade prövningar. J Am Soc Nephrol. 2019;30:1735–1745.

26. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflflozin och progression av njursjukdom vid typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2016;375:323–334.

27. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflflozin och kardiovaskulära och renala händelser vid typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644–657.

28. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflflozin och kardiovaskulära utfall vid typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2019;380:347–357.

29. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflflozin och njurresultat vid typ 2-diabetes och nefropati. N Engl J Med. 2019;380:2295– 2306.

30. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid och njurresultat i typ 2diabetes.N Engl J Med. 2017;377:839–848.

31. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid och kardiovaskulära utfall hos patienter med typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834– 1844.

32. Gaede P, Vedel P, Parving HH, et al. Förstärktmultifaktoriell interventionhos patienter med typ 2 diabetes mellitus och mikroalbuminuri: Steno typ 2 randomiserade studie. Lansett. 1999;353:617–622.

33. Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, et al. Effekt av tidig intensiv multifaktoriell terapi på 5-års kardiovaskulära resultat hos individer meddiabetes typ 2upptäckt genom screening (ADDITION-Europe): en klusterrandomiserad studie. Lansett. 2011;378:156–167.

34. Sandbaek A, Griffin SJ, Sharp SJ, et al. Effekt av tidig multifaktoriell terapi jämfört med rutinvård på mikrovaskulära resultat vid 5 år hos personer med skärmupptäckt diabetes: en randomiserad kontrollerad studie: ADDITION-Europe Study. Diabetesvård. 2014;37: 2015–2023.

35. Bhalla V, Zhao B, Azar KM, et al. Ras/etniska skillnader i förekomsten av proteinuri och icke-proteinuriska diabetikernjursjukdom. Diabetesvård. 2013;36:1215–1221.

36. Gheith O, Farouk N, Nampoory N, et al. Diabetikernjursjukdom: världsomfattande skillnad i prevalens och riskfaktorer. J Etnopharmacol. 2016;5:49–56.

37. Tu ST, Chang SJ, Chen JF, et al. Förebyggande av diabetisk nefropati genom strikt målkontroll i en asiatisk befolkning med typ 2-diabetes mellitus: en 4-årig prospektiv analys. Arch Intern Med. 2010;170:155– 161.

38. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2-hämmare för primär och sekundär prevention av kardiovaskulära och renala utfall i typ 2diabetes: en systematisk översikt och metaanalys av kardiovaskulära resultatförsök. Lansett. 2019;393:31–39. 39. American Diabetes Association. 9. Farmakologiska tillvägagångssätt för glykemisk behandling: standarder för medicinsk vård vid diabetes-2019. Diabetesvård. 2019;42(suppl 1): S90–S102.

40. Pocock SJ, Simon R. Sekventiell behandlingsuppdrag med balansering för prognostiska faktorer i den kontrollerade kliniska prövningen. Biometri. 1975;31:103–115.

Från: Kidney International (2021) 99, 256–266; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.08.012

Copyright ª 2020, International Society of Nephrology. Publicerad av Elsevier Inc. Detta är en artikel med öppen tillgång under licensen CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Korrespondens: Takashi Kadowaki, Department of Diabetes and Metabolic Diseases, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-Ku, Tokyo 113-8655 Japan. E-post: kadowaki-3im@hu-tokyo.ac.jp; eller Takashi Kadowaki, Toranomon Hospital, 2-2-2 Toranomon, Minato-ku, Tokyo 105-8470 Japan. E-post: t-kadowaki@toranomon.kkr.or.jp Mottaget 9 november 2019; reviderad 5 augusti 2020; godkänd 13 augusti 2020; publicerad online 4 september 2020