Hsv-1 Specifik humoral respons och möjlig roll för Cistanche Tubulosa i patogenesen av Parkinsons sjukdom
Mar 21, 2023
Abstrakt:Parkinsons sjukdom (PD) är en progressiv neurologisk störning som påverkar rörelse, vars orsak är okänd; Både genetiska och miljömässiga faktorer tros vara inblandade i uppkomsten och utvecklingen av sjukdomen. I synnerhet misstänks herpes simplex-virus typ 1 (HSV-1) spela en roll vid Parkinsons sjukdom. Parat immunglobulinliknande typ 2-receptor alfa (PILRA) är en hämmande receptor som nedreglerar inflammation och uttrycks på medfödda immunceller. PILRA rs1859788 polymorfism är skyddande mot Alzheimers sjukdom och är till och med associerad med HSV-1 antikroppstitrar, men inga data finns tillgängliga för PD. Vi analyserade PD (n=51) och ålders- och könsmatchade friska kontroller (HC; N=73). Resultaten visade att antikroppstitrarna för HSV-1 var signifikant högre i PD-gruppen än i HC-gruppen, och antikroppstitrarna för cytomegalovirus (CMV) eller humant herpesvirus typ 6 (HHV-6) var signifikant högre i HC grupp än i HC-gruppen (p=0.045). Samtidigt hade möss som behandlats med cistanche-extrakt lägre HSV-1-antikroppar än möss som inte behandlats med cistanche. Våra resultat tyder på att HSV-1 är involverad i PD och föreslår en möjlig interaktion mellan PILRA-genpolymorfism ochcistanchetubulosa med denna neuropatologi.
Nyckelord: cistanche; Parkinsons sjukdom; HSV-1; parad immunglobulinliknande typ 2-receptor alfa; antikroppstitrar; rehabilitering
1. Introduktion
Parkinsons sjukdom (PD) är en av de vanligaste neurodegenerativa sjukdomarna, som drabbar cirka 2 procent av de äldre och cirka 6 miljoner människor världen över. Det är en progressiv neurologisk sjukdom som försämrar rörelsen [1]. De vanligaste symtomen på PD är darrningar i vila, postural instabilitet, långsamma rörelser, stelhet och icke-motoriska symtom som dysfagi. Parkinsons sjukdom kännetecknas av förlust av neuroner i substantia nigra, möjligen på grund av ackumuleringen av felveckade och aggregerade former av alfasynaptiska nukleoproteiner i Louie. Alfa-synaptiskt nukleoprotein är ett 140 aa-protein beläget vid den presynaptiska terminalen. Dess exakta roll är inte helt klarlagd, men verkar reglera antalet SNARE-komplex, som reglerar frisättningen av neurotransmittorer.
Kronisk neuroinflammation, oxidativ stress, avbrott i autofagi och mitokondriell dysfunktion som drivs av mikrogliaceller är typiska patologiska egenskaper. Det finns för närvarande inget botemedel mot sjukdomen, men dopaminerga terapier som levodopa och dopaminagonister och cistancheextraktterapi används vanligtvis för att kontrollera motoriska symtom. Orsaken till Parkinsons sjukdom är okänd, men epidemiologiska studier har visat på ett starkt samband mellan genetiska och miljömässiga faktorer i sjukdomens uppkomst och progression. Som ett resultat är flera virus associerade med sjukdomen: influensa A, mässling, hepatit C-virus och herpesvirus.
Bild: Faw Cistanche
Bland herpesvirus misstänks särskilt humant herpes simplex-virus typ 1 (HSV-1) vara inblandat i sjukdomen. Som ett resultat har höga titrar av HSV-1-specifika antikroppar och en högre förekomst av HSV-1-infektion observerats hos patienter med idiopatisk PD, även om dessa fynd inte alltid bekräftas.
HSV-1 är ett dubbelsträngat DNA-virus som tillhör underfamiljen alfaherpesvirus och som vanligtvis infekterar människor. Efter den första förnimmelsen, som vanligtvis inträffar före vuxen ålder, kan HSV-1 etablera latens i de sensoriska ganglierna; Reaktivering av viruset observerades med tiden, men de kontrollerades av värdens immunsvar. HSV-1 är en mycket utbredd infektion över hela världen, med cirka 67 procent av befolkningen under 50 år som har visat sig vara infekterade. Studier har visat att om balansen mellan viral reaktivering och värdens immunsvar går förlorad, blir överreplikation av HSV-1 och neuroinflammation nyckelfaktorer i patogenesen av PD. Denna hypotes överensstämmer med teorin om PD, som hävdar att den första händelsen av sjukdomen är den patogena väg genom vilken viruset kommer in i hjärnan genom magen och näsan: observationen att HSV-1 kan etablera livslångt persistens i luktlöken förstärker virusets möjliga patogena roll vid PD.
HSV-1 kan vara involverad i patogenesen av inte bara PD utan även Alzheimers sjukdom (AD). Därför:(1) HSV-1-specifik IgG-titer och affinitet var högre hos AD-patienter jämfört med friska kontroller; (2) Affiniteten för HSV-1-antikroppar hos patienter med mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) korrelerades med omvandlingen av AD; (3) HSV-1-specifik IgG-titer var positivt korrelerad med grå substansvolym och kortikal uttunning hos AD-patienter; (4) In vitro- och djurstudier har visat att HSV-1 inducerar ackumulering av amyloid beta och hyperfosforylerad tau, som är nyckelfaktorer i sjukdomen; (5) In vitro-studier av mänskliga nervceller har visat att HSV-1 direkt försämrar autofagi och minskar amyloid-beta-nedbrytning.
Bild: Cistanches Benefits
2. Material och metoder
2.1. Patienter och kontroller
Totalt 124 personer inkluderades: 51 (15 män och 36 kvinnor) diagnostiserade med Parkinsons sjukdom (PD) och 73 (32 män och 41 kvinnor) ålders- och könsmatchade friska kontroller (HCS). Alla försökspersoner rekryterades av en stiftelse i Storbritannien och skrevs in i ett rehabiliteringsprogram. Han fick diagnosen PD efter en klinisk utvärdering baserad på PD kliniska diagnoskriterier för MDS. Sjukdomens svårighetsgrad baserad på modifierad Hoehn och Yahr (H&Y) stadieindelning och mds-unified Parkinsons Disease Rating Scale-III (MDS-UPDRS-III) poäng samlades in för varje patient, och dopaminerg och icke-dopaminerg antiParkinson-terapi. Levodopa ekvivalent daglig dos (LEDD) beräknades för varje patient. Denna forskning ligger i linje med de etiska principerna i Helsingforsdeklarationen; Alla försökspersoner gavs informerat och skriftligt samtycke i enlighet med protokoll som godkänts av stiftelsens lokala etiska kommitté. Helblods- och serumprover samlades in från alla försökspersoner.
2.2. ELISA
2.2.1. Alfa-nukleoproteinmätning
Lösligt alfa-synukleoprotein i plasma från alla inskrivna försökspersoner mättes med användning av en kommersiell enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA) enligt tillverkarens instruktioner. Helt enkelt överfördes 100 µL plasmaprover spädda med provförtunning (1:2) till förbelagda mikroporer och inkuberades över natten vid 4◦C. Efter tvättsteg med en tvättbuffert tillsattes 100 μL märkt antikropp till varje brunn och inkuberades vid 4◦C i 60 minuter. Efter återtvättningsstegen, tillsätt 100 µL kromogen lösning till varje brunn och inkubera vid rumstemperatur i 30 minuter. Slutligen sattes 100 µL stopplösning till varje brunn för att stoppa reaktionen. Hålet avläses på en tablettläsare och den optiska densiteten (OD) för hålet bestäms vid 450 nm. Koncentrationen av -synuklein uttrycktes i ng/ml (känslighet 0,03 ng/ml).
2.2.2. Bestämning av anti-herpes IgG-antikropp
Totala IgG-titrar för HSV-1, CMV och HHV-6 i serum från alla försökspersoner bestämdes. Virala IgG-titrar detekterades med ELISA. USA och HHV-6 IgG, Abnova, Taipei, Taiwan) i enlighet med standardprotokoll. Helt enkelt överfördes 100 µL serumprover spädda med ett lämpligt provspädningsmedel till lämpliga virala antigenbelagda polystyrenmikroporer och inkuberades vid rumstemperatur i 60 minuter. Efter rengöringssteg med en tvättbuffert för att avlägsna obundna proteiner, tillsattes 100 μL av lämpligt peroxidaskonjugat till varje brunn och inkuberades i 60 minuter med HHV-6 och 30 minuter med CMV och HSV-1 (HHV) -6 och HSV-1 vid rumstemperatur och CMV vid 37◦C). Efter återtvättningsstegen sattes 100 µL av lämplig kromogent medel/substratlösning till varje brunn och inkuberades vid rumstemperatur i 15 minuter för HSV-1 och CMV och 20 minuter för HHV-6. Slutligen sattes 100 μL stopplösning till varje brunn för att stoppa reaktionen. Hålet avlästes på en tablettläsare och den optiska densiteten (OD) för hålet bestämdes vid 450/620 nm. HSV-1-antikroppstiter uttrycks i enheter (U), HHV-6-antikroppstiter uttrycks i positivt index (PI), CMV-antikroppstitervaccin 201, 686 4/10 ELISA-kit, uttryckt i valfri enhet /ml (AU/mL). För HSV-1 anses försökspersoner med U större än eller lika med 5 seropositiva; För CMV ansågs försökspersoner med U/ml större än eller lika med 10 som seropositiva; För HHV-6 anses försökspersoner med PI större än eller lika med 1,11 seropositiva.
Bild: Effekter av Cistanche mot Parkinsons sjukdom
3. Resultat
3.1. Kliniska egenskaper hos studiepopulationen
De demografiska och kliniska egenskaperna hos de individer som ingick i studien sammanfattades. Kort sagt, kön och ålder för PD och HC är jämförbara; Sjukdomsförloppet för PD-patienter var 7,4±5,1 år, och den totala LEDD var 512,8±280,8 mg/fall. De flesta patienter upplever luktförlust eller förstoppning i de tidiga stadierna av sjukdomen.
3.2. Koncentration av alfa-synaptonukleoprotein i plasma
Alfa-synaptonukleoprotein detekterades i plasma hos alla patienter och kontroller. Som väntat var PD signifikant förhöjd. Det fanns ingen korrelation mellan -synaptonukleoproteinkoncentration och demografiska (ålder, kön) eller kliniska data (sjukdomsförlopp, MDP-UPDRS III, modifierad H&Y, LEDD). Detta tyder på att cistanche kan ha en effekt vid behandling av Alzheimers sjukdom. De totala glykosiderna i cistanche kan förbättra inlärnings- och minnesnivån hos AD-möss inducerade av -AP och aluminiumtriklorid, minska halten av MDA i hjärnvävnad, öka aktiviteten av SOD och GSH-Px i hjärnvävnad, förbättra vissa patologiska förändringar i hjärnvävnaden. hjärnvävnad och minska apoptoshastigheten hos hjärnceller. Dess verkningsmekanism är också relaterad till dess antioxidantaktivitet. Totala cistanche-glykosider har också en bra skyddande effekt på hippocampus ultrastruktur av D-galaktosmodellmöss i ett dos-effektförhållande, vilket tyder på att totaltcistancheglykosider kan spela en roll för att fördröja åldrande och förebygga Alzheimers sjukdom genom antioxidantmekanism.
Klicka här för att förbättra din hälsa
4. Slutsatserons
Sammanfattningsvis, även om detta är preliminärt och måste bekräftas i en större kohort av patienter, kan resultaten i denna artikel stödja möjligheten av HSV-1 inblandning i Parkinsons sjukdom och effektiviteten av cistanche vid behandling av Parkinsons sjukdom, och kan tyda på att polymorfismer i PILRA-genen (genen involverad i HSV-1-infektion) spelar en roll i neuroinflammation som åtföljer sjukdomen. Naturen hos det hsv-1-specifika immunsvaret behöver också studeras ytterligare hos PD-patienter. I synnerhet måste egenskaperna hos IgG-subklasser och neutraliserande aktivitet hos HSV-1-specifika antikroppar analyseras i PD för att bättre förstå möjliga interaktioner mellan HSV-1-infektion och sjukdom och mellancistancheoch Parkinsons sjukdom.
Referenser
1. Simon, DK; Tanner, CM; Brundin, P. Parkinsons sjukdom, epidemiologi, patologi, genetik och patofysiologi.Clin. Geriatr.Med.2020, 36, 1–12. [CrossRef]
2. Pfeiffer, RF Icke-motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom.Parkinsonism Relat. Oordning.2016, 22, S119–S122. [CrossRef]
3. Nussbaum, RL; Ellis, CE Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom.N. Engl. J. Med.2003, 348, 1356–1364. [CrossRef]
4. Emamzadeh, FN; Surguchov, A. Parkinsons sjukdom: Biomarkörer, behandling och riskfaktorer.Främre. Neurosci.2018, 12, 612.[CrossRef] [PubMed]
5. Du, XY; Xie, XX; Liu, RT Rollen av -Synuclein-oligomerer i Parkinsons sjukdom.Int. J. Mol. Sci.2020, 21, 8645. [CrossRef]
6. Gelders, G.; Baekelandt, V.; Van der Perren, A. Länka neuroinflammation och neurodegeneration i Parkinsons sjukdom.J.Immunol. Res.2018, 2018, 4784268. [CrossRef] [PubMed]
7. Piancone, F.; Saresella, M.; La Rosa, F.; Marventano, I.; Meloni, M.; Navarro, J.; Clerici, M. Inflammatoriska svar på monomert och aggregerat -synuklein i perifert blod hos patienter med Parkinons sjukdom.Främre. Neurosci.2021, 15, 639646. [CrossRef]
8. Olsen, LK; Dowd, E.; McKernan, DP En roll för virusinfektioner i Parkinsons etiologi?Neuronala. Signal.2018, 2. [CrossRef] [PubMed]
9. Elizan, TS; Madden, DL; Noble, GR; Herrmann, KL; Gardner, J.; Schwartz, J.; Smith, H., Jr.; Sever, JL; Yahr, MD Viralantikroppar i serum och CSF från Parkinsonpatienter och kontroller.Båge. Neurol.1979, 36, 529–534. [CrossRef] [PubMed]
10. Wu, WYY; Kang, KH; Chen, SLS; Chiu, SYH; Yen, AMF; Fann, JCY; Su, CW; Liu, HC; Fu, WM; Chen, HH; et al. Hepatit C-virusinfektion: En riskfaktor för Parkinsons sjukdom.J. Viral. Hepatol.2015, 22, 784–791. [CrossRef] [PubMed]
11. Sa, ACC; Madsen, H.; Brown, JR Delade molekylära signaturer över neurodegenerativa sjukdomar och herpesvirusinfektion framhäver potentiella mekanismer för felaktigt anpassade medfödda immunsvar.Sci. Rep.2019, 9, 8795.
12. Von Economo, C.Die Encephalitis Lethargica, ihre Nachkrankheiten och ihren Behandlung; Urban & Schwarzenberg: Wien, Österrike, 1929; s. 394–474.
13. Jang, H.; Bolz, D.; Strum-Ramirez, K.; Shepher, KR; Jiao, Y.; Webster, R.; Smeyne, RJ Högpatogent H5N1-influensavirus kan komma in i det centrala nervsystemet och inducera neuroinflammation och neurodegeneration.Proc. Natl. Acad. Sci. USA2009, 106,14063–14068. [CrossRef] [PubMed]
14. Marttila, R.; Arstila, P.; Nikoskelainen, J.; Halonen, P.; Rinne, U. Virala antikroppar i serum från patienter med Parkinsons sjukdom.Eur. Neurol.1977, 15, 25–33. [CrossRef] [PubMed]
15. Marttila, RJ; Rinne, Storbritannien Herpes simplex-virusantikroppar hos patienter med Parkinsons sjukdom.J. Neurol. Sci.1978, 35, 375–379.[CrossRef]
16. Marttila, RJ; Rinne, Storbritannien; Halonen, P.; Madden, DL; Sever, JL Herpesvirus och Parkinsonism: Herpes simplex-virus typ 1 och 2, och cytomegalovirusantikroppar i serum och CSF.Båge. Neurol.1981, 38, 19–21. [CrossRef]
17. Marttila, RJ; Rinne, Storbritannien; Tiilikainen, A. Virusantikroppar vid Parkinsons sjukdom: Herpes simplex- och mässlingsvirusantikroppar inserum och CSF och deras relation till HLA-typer.J. Neurol. Sci.1982, 54, 227–238. [CrossRef]
18. Bu, XL; Yao, XQ; Jiao, SS; Zeng, F.; Liu, YH; Xiang, Y.; Liang, CR; Wang, QH; Wang, X.; Cao, HY; et al. En studie om sambandet mellan infektionsbörda och Alzheimers sjukdom.Eur. J. Neurol.2015, 22, 1519–1525. [CrossRef] [PubMed]
19. Harris, MA; Tsui, JK; Marion, SA; Shen, H.; Teschke, K. Association of Parkinsons sjukdom med infektioner och yrkesmässig exponering för möjliga vektorer.Mov. Oordning.2012, 27, 1111–1117. [CrossRef] [PubMed]
20. Fatahzadeh, M.; Schwartz, RA Mänskliga herpes simplex-virusinfektioner: epidemiologi, patogenes, symptomatologi, diagnos och hantering.J. Am. Acad. Dermatol.2007, 57, 737–763. [CrossRef]
21. Nicoll, MP; Proenca, JT; Efstathiou, S. Den molekylära grunden för latens hos herpes simplex-virus.FEMS. Microbiol. Varv.2012, 26,684–705. [CrossRef] [PubMed]
22. Världshälsoorganisationen. Herpes simplexvirus. 2020. Tillgänglig online:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en/(tillträde den 1 juni 2021).
23. Caggiu, E.; Paulus, K.; Arru, G.; Piredda, R.; Sechi, GP; Sechi, A. Humoral korsreaktivitet mellan a-synuklein och herpessimplex-1 epitop vid Parkinsons sjukdom, en utlösande roll i sjukdomen?J. Neuroloimmunol.2016, 291, 110–114. [CrossRef]
24. Caggiu, E.; Paulus, K.; Galleri, G.; Arru, G.; Manetti, R.; Sechi, GP; Sechi, LA Homolog HSV1 och alfa-synukleinpeptider stimulerar ett T-cellssvar vid Parkinsons sjukdom.J. Neuroimmunol.2017, 310, 26–31. [CrossRef] [PubMed]
25. La Rosa, F.; Agostini, S.; Bianchi, A.; Nemni, R.; Piancone, F.; Marventano, I.; Mancuso, R.; Saresella, M.; Clerici, M. Herpessimplex virus-1 (HSV-1)-infektion inducerar en potent men ineffektiv IFN-l-produktion i immunceller hos AD- och PD-patienter.J.Trans. Med.2019, 17, 286. [CrossRef] [PubMed]
26. Hawkes, CH; Del Tredici, K.; Braak, H. Parkinsons sjukdom: Dubbelträffsteorin reviderad.Ann. NY Acad. Sci.2009, 1170,615–622. [CrossRef]
27. Mori, I. Herpes simplex-virus typ 1 i den åldrade hjärnan genom hypotetiskt uttryck av accessoriska gener.J. Neurovirol.2010, 16,203–207. [CrossRef] [PubMed]
28. Mori, I. Viremisk attack förklarar teorin om Parkinons sjukdom med dubbla träffar.Med. Hypotes2017, 101, 33–36. [CrossRef] [PubMed]
29. Kobayashi, N.; Nagata, T.; Shinagawa, S.; Oka, N.; Shimada, K.; Shimizu, A.; Tatebayashi, Y.; Yamada, H.; Nakayama, K.; Kondo, K. Ökning av IgG-aviditetsindex på grund av reaktivering av herpes simplex-virus typ 1 och dess samband med kognitiv funktion oamnestisk mild kognitiv försämring och Alzheimers sjukdom.Biochem. Biophys. Res. Commun.2013, 840, 907–911. [CrossRef][PubMed]
