Effekten av antigenutveckling och ursprunglig antigenisk synd på SARS-CoV-2-immunitet

SARS-CoV-2-immunitet och minnesåterkallelse vid exponering för variantvirus

Uppkomsten av allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) resulterade i pandemin av coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) (1). Symtomen är i allmänhet milda och generiska för luftvägsinfektioner, inklusive feber, hosta och myalgi (2). Vissa covid-19-patienter utvecklar dock allvarligare sjukdomar, såsom akut andnödsyndrom, som är associerade med en hög dödlighet (3–5). För närvarande licensierade vacciner erbjuder kraftfullt skydd mot allvarlig covid-19 hos naiva immunkompetenta individer infekterade med de ursprungliga SARS-CoV-2-stammarna (6). De allra flesta covid-19-vacciner är baserade på att höja immuniteten mot en glykoproteinspets (S) som i hög grad liknar ytbindningsproteinet från den ursprungliga virusstammen som isolerades i Wuhan, Kina, 2019 (1).

Från december 2020 och framåt inleddes massvaccinationskampanjer och för närvarande har över 11 miljarder doser administrerats. Majoriteten av covid-19-vaccinerna inducerar adaptiva immunsvar riktade mot epitoper fördelade över Wuhan-Hu-1-stammen S-protein, med måttliga skillnader mellan plattformarna (6, 7). Vissa av de S-specifika antikropparna kan neutralisera viruspartikeln, särskilt de som riktar sig mot den receptorbindande domänen (RBD) eller den N-terminala domänen (NTD) (8, 9). Dessa neutraliserande antikroppar anses vara ett kännetecken för immunskydd mot SARS-CoV-2-infektion och allvarlig covid-19 (10). CD4 plus och CD8 plus T-celler anses också vara väsentliga för att förebygga svår sjukdom (11).

Luftvägsinfektioner är sjukdomar som orsakas av patogener, inklusive influensa, förkylning, lunginflammation etc. Immunförsvaret är en viktig del av att skydda kroppen från infektioner. Immunceller i kroppen kan känna igen patogener och förstöra dem. Därför är immunitet avgörande för att förebygga och behandla luftvägsinfektioner.

Nedsatt immunitet kan leda till utveckling och förvärring av symtom på luftvägsinfektioner. När det utsätts för en patogen, monterar immunsystemet vanligtvis en kaskad av molekylära och cellulära svar för att skydda kroppen från infektion. Infektion kan uppstå om immunsystemet inte effektivt kan svara på patogenen.

Att upprätthålla goda livsstilsvanor kan därför hjälpa till att stärka din immunitet och därigenom stärka ditt försvar mot luftvägsinfektioner. Detta inkluderar:

1. Hälsosam kost: ät rätt mängd protein, frukt, grönsaker och livsmedel som innehåller probiotika.

2. Måttlig träning: Aerob träning kan förbättra kroppens immunförsvar.

3. Minska stress: Kronisk stress påverkar immunförsvaret.

4. Rökning har en dålig effekt på kroppen och ökar risken att drabbas av luftvägssjukdomar.

Sammanfattningsvis kan bibehålla en hälsosam livsstil och stärka din immunitet hjälpa till att bekämpa luftvägsinfektioner. Därför måste vi förbättra immuniteten. Cistanche deserticola är mycket effektiv för att stärka immuniteten eftersom polysackariderna i köttet kan reglera immunsvaret hos det mänskliga immunsystemet, förbättra immuncellers stressförmåga och förbättra immuncellers bakteriedödande effekt.

Klicka cistanche tubulosa fördelar

Ett fotavtryck av adaptiva immunsvar mot patogener och vaccinationer, inklusive de mot SARS-CoV-2- och COVID-19-vacciner, finns kvar i form av minnes-B- och T-celler. Återexponering för patogener eller antigener som påträffades tidigare i livet kommer att inducera minnesåterkallelse, där dessa minnesimmunceller tenderar att förstärkas snabbare och till en större omfattning än oerfarna naiva immunceller, vilket ökar risken för skydd mot infektion (12, 13) ). Vid exponering för variationer av tidigare påträffade patogener eller antigener kommer minnes B- och T-cellssvar som riktar sig mot korsreaktiva eller delade epitoper mot tidigare exponeringar att förstärkas, medan ett svar på neoepitoper initieras. En fördel med denna tendens mot korsreaktiva epitoper är det naturliga urvalet av B- och T-cellkloner som i allmänhet erbjuder ett brett skydd mot tidigare påträffade och kommande relaterade infektioner. Men i vissa fall finns det en baksida med detta fenomen, vilket ursprungligen beskrevs för influensa A-viruset 1953 (14).

Här ökade exponering för en ny influensa A-virusvariant av en tidigare påträffad infektion eller vaccination det korsreaktiva minnet B- och T-cellkloner som bidrog lite till skyddet, medan utvecklingen av immuncellkloner som riktar sig mot neoepitoper specifika för den nya varianten endast var blygsam. Thomas Francis kallade detta fenomen ursprunglig antigenisk synd (OAS) 1960 (15). Den negativa kliniska effekten av detta fenomen på infektion med influensavirus har visats tydligt i människor och olika experimentella djurimmuniserings- och infektionsstudier (16, 17). OAS med varierande grad av klinisk påverkan finns för andra virusfamiljer, inklusive denguevirus, HIV, CMV och respiratoriskt syncytialvirus, samt för bakterieinfektioner (18–23).

Konceptet och den kliniska effekten av OAS har diskuterats, och för närvarande finns det fortfarande olika tolkningar av begreppet OAS (23, 24). Generellt sett är det som skiljer OAS från de positiva effekterna av minnesåterkallande och korsreaktiv immunitet - och det som inspirerade användningen av ordet "synd" för den delen - att OAS leder till ett mindre potent immunsvar i jämförelse med en homolog utmaning eller primär exponering och att detta resulterar i en konkurrensfördel för variantviruset

Det finns andra termer i litteraturen för att beskriva egenskaper hos ett förstärkt minnessvar vid en heterolog utmaning som betonar olika aspekter av den underliggande mekanismen och har en mer neutral eller mer positiv klang än OAS (24). Medan OAS hänvisar till den immunologiska effekten av den primära exponeringen (ursprungliga antigenet), avser präglingseffekten, eller "immun prägling", till den preferentiella ökningen av korsreaktiva immunceller från minnet inducerad av tidigare relaterade exponeringar kollektivt, vilket resulterar i en progressivt minskat immunsvar mot en ny stam.

Omfattningen av immunimprinting varierar beroende på ordningen och typen av exponering, dvs vaccination eller mild eller svår infektion, och den antigena olikheten mellan de olika stammarna (25–29). En mer neutral term för att beskriva det förstärkta minnessvaret mot stammar som påträffats tidigare i livet är "antigen anciennitet" (30, 31). I motsats till OAS och imprinting avser antigen senioritet både det positiva (dvs. brett skydd) och det negativa bidraget från tidigare exponeringar till immunsvaret mot nya exponeringar (imprinting). En term som fokuserar på de positiva egenskaperna hos minnesåterkallelse och dess upprätthållande av bred immunitet mot föregående stammar är "back-boost", som har föreslagits för att erbjuda möjligheten till förebyggande vacciner för kommande influensastammar (24, 32, 33).

OAS, imprinting-effekter och antigen anciennitet har visat sig modulera skyddet mot influensavirus i många oberoende mänskliga kohorter, inklusive deras inverkan på att begränsa vaccinets effektivitet för att förebygga infektion (34–36). Trots sambandet mellan OAS och imprinting-effekter med en rad virusinfektioner, har födelsekohorter och information från uttömmande övervakningsdata om samcirkulationen av olika stammar över tid för att fastställa präglingseffekterna av enskilda stammar sällan varit tillgängliga (34, 37) . För andra virusfamiljer än influensa benämns därför ofta inpräglade effekter av exponeringar som antas ha inträffat tidigare i livet som OAS. När det gäller SARS-CoV-2 har många varianter dykt upp som inducerar minnesåterkallelse av redan existerande immunitet. I den här recensionen fokuserar vi på de mekanismer som leder till uppkomsten av virala varianter och deras relation till OAS, de molekylära mekanismerna bakom OAS och relaterade immunhändelser, och bevisen för OAS i samband med SARS-CoV-2 och covid-19.

Utveckling av SARS-CoV-2-varianter

Teoretiskt sett kan positiva och negativa biverkningar av minnesåterkallelse uppstå sida vid sida i alla nya varianter som uppstår från cirkulerande patogener. Ändå är biverkningar av minnesåterkallelse viktiga för specifika viruspatogener från vilka nya varianter kan uppstå och spridas globalt, vilket leder till en stor immunpopulation. Mutationer som ger inneboende överföringsfördelar till de framväxande varianterna, inklusive mutationer som tillåter varianter att undkomma flockimmunitet genom att ändra deras antigena egenskaper, väljs ut och kan tillåta spridning av varianten. I detta sammanhang har OAS mestadels rapporterats för influensavirus, som finns globalt och måste undkomma befolkningens immunitet genom att mutera epitoper som är mest sårbara för neutraliserande antikroppar, vilket resulterar i generering av immunutrymningsvarianter (32, 38–40).

Den pågående utvecklingen av SARS-CoV-2 visas av den betydande sekvensvariationen av virusvarianter som cirkulerar i den mänskliga populationen (41). Stammar som snabbt blev dominerande inom specifika områden och visar förändringar i klinisk presentation, virulens och/eller överföringsförmåga betecknas som varianter av oro (VOC) av Världshälsoorganisationen, eftersom dessa kan påverka effektiviteten av folkhälso- och sociala åtgärder eller tillgängliga diagnostik, vacciner eller terapi. VOC som uppstod men som för närvarande är praktiskt taget utrotade inkluderar alfa (B1.1.7, upptäcktes först i Storbritannien), Beta (B1.351, upptäcktes först i Sydafrika) och gamma-varianter (P.1, upptäcktes först i Brasilien) , varav Alpha-varianten blev dominerande i Asien, Europa och Nordamerika i början av 2021. Delta-varianten (B.1.617.2, upptäcktes först i Indien) uppstod i mitten av-2021 och ersatte globalt Alpha och majoriteten av andra flyktiga organiska föreningar före slutet av 2021. I slutet av 2021 dök Omicron-varianterna upp (BA.1, först upptäckt i Botswana och Sydafrika, och BA.2, först upptäckt i Sydafrika) och etablerade dominans globalt. Nya Omicron (under)linjer, som BA.4 och BA.5, har nyligen dykt upp och ersätter BA.1 och BA.2.

De senaste flyktiga organiska föreningarna sprider sig i populationer som blir allt mer preimmuna mot SARS-CoV-2 som ett resultat av vaccination eller infektion med tidigare stammar. De flesta små skillnader mellan varianter har haft en begränsad inverkan på effektiviteten av den redan existerande immuniteten i befolkningen. Omicron-linjerna har dock en oväntat hög mutationsbelastning jämfört med de tidigare dominerande varianterna Alpha och Delta och slipper till stor del från redan existerande immunitet (42, 43). Omicron-varianten kan initialt ha utvecklats i populationer som inte omfattades av SARS-CoV-2-övervakningsprogram eller i ihållande infekterade immunförsvagade individer. I princip kan varianter även härröra från återintroduktion till människor från en djurvärd, en rekombinationshändelse med heterologa virusstammar eller en kombination av dessa faktorer, men ursprunget till cirkulerande VOC är inte identifierat (44–46).

Förutom mutationer som förändrar virusets inneboende egenskaper, är detaljerade insikter om de genetiska förändringarna som resulterar i betydande immunflykt nödvändiga för att förstå vilka varianter som kan etableras härnäst. Detta understryker behovet av kontinuerlig övervakning av SARS-CoV-2 antigenutveckling och testning av vaccinets effektivitet för SARS-CoV-2 (41, 45).

Molekylära bestämningsfaktorer för antigenutveckling av coronavirus

Immunutrymningsmutationer är de som leder till modifieringar av patogenernas antigena egenskaper för att undvika redan existerande immunitet. Den kontinuerliga anpassningen av virus i deras antigena egenskaper är känd som antigen evolution. Hittills har den antigena utvecklingen av SARS-CoV-2 främst beskrivits för S, eftersom detta är huvudmålet för covid-19-vacciner och ett immundominant mål under SARS-CoV-2-infektion.

Även om de är antigeniskt distinkta, finns det slående paralleller mellan den antigena utvecklingen av S av humana coronavirus (HCoVs) och hemagglutinin (HA) av influensavirus. Både S och HA krävs för bindning och fusion med målcellen och är dominerande mål för neutraliserande antikroppar (47–50). S sticker ut från det virala membranet i trimer form och består av den membranproximala domänen S2, som innehåller fusionsapparaten, och den yttre domänen S1, som innehåller RBD. Homologi mellan S av SARS-CoV-2-varianter är högre i S2 jämfört med S1, som är den mest variabla i RBD och NTD (40). Influensa HA är också ett trimert ytglykoprotein och har en stjälkdomän som är mycket konserverad jämfört med den mer variabla huvuddomänen som innehåller det receptorbindande stället (HA-RBS) (Figur 1A). Både S och HA är mycket immunogena och antikroppsepitoper är definierade som täcker hela deras struktur. En minoritet av antikropparna binder S-RBD eller HA-RBS, som innehåller målen för de mest potenta neutraliserande antikropparna. Vissa neutraliserande antikroppar har emellertid också beskrivits riktade mot den konserverade S2- eller HA-stjälken (51–53) (Figur 1B). Likheterna i antigenutvecklingen mellan influensavirus HA och coronavirus S tyder på att för båda virusfamiljerna, i motsats till återinfektion med samma stam, kan en infektion med en heterolog stam eller antigen driftvariant företrädesvis öka icke-neutraliserande antikroppskloner, vilket gör att infekterade individers immunsystem med risk för OAS (Figur 1, C och D).

Även om betydelsen av individuella SARS-CoV-2 VOC-mutationer i den antigena utvecklingen av S till stor del återstår att fastställa (40), har viktiga aminosyrasubstitutioner som driver immunflykt identifierats för ett relaterat virus, alfacoronavirus HCoV{{ 3}}E och influensavirus. Signaturmutationer definierade för driftvarianter av dessa virus är i allmänhet lokaliserade i eller nära S-RBD respektive HA-RBS (39, 54, 55). Neutraliserande antikroppar mot dessa platser är mest effektivt genom att direkt blockera kritiska receptorinteraktioner. Däremot kan specifika mutationer förekomma runt dessa platser utan skadliga effekter på viruskonditionen (39, 54, 56). Den uppenbara ackumuleringen av mutationer i RBD och NTD i VOC tyder på att för SARS-CoV-2 kan antigen utveckling av S på liknande sätt drivas av att fly från antikroppsneutralisering (40, 54). Ytterligare VOC-signaturmutationer finns dock någon annanstans i S i det virala genomet och kan återspegla anpassningar bortom immunflykt, såsom förbättrad viral kondition eller förändrad affinitet för ACE2-receptorn (57). Vissa kan återspegla kompensatoriska mutationer som är indirekt kopplade till immunflykt (40). Ytterligare mutationer på platser som riktas mot antikroppar med Fc-medierade funktioner, som komplementberoende cytotoxicitet, har också karakteriserats. Dessa mutationer selekteras dock i allmänhet inte på populationsnivå och anses därför vara mindre inflytelserika på antigenutveckling (58, 59). En bråkdel av Wuhan-Hu-1-specifika T-celler har minskad reaktivitet mot Omicron, på grund av muterade epitoper i S1 (60). Dessa skillnader observeras dock inte när T-cellsreaktivitet som riktar sig till hela S analyseras (61–63).

Tillsammans stöder dessa bevis att den antigena utvecklingen av SARS-CoV-2 S är starkt driven av antikroppsneutralisering och liknar den för HCoV-229ES och influensa HA. En viktig skillnad är dock att SARS-CoV-2 och HCoV-229E binder proteinreceptorerna ACE2 respektive humant aminopeptidas N, medan influensaviruset binder glykanreceptorer (64, 65). Detta kan på olika sätt påverka den evolutionära friheten och hastigheten för båda virusfamiljerna (54, 66, 67). De typer av förändringar som kan inkorporeras i SARS-CoV-2-varianter nära RBD och NTD har studerats, men den hastighet med vilken de kan inträffa och kunna spridas i den mänskliga befolkningen är fortfarande okänd (66).

Antigen kartografi för att visualisera viral antigen utveckling av SARS-CoV-2

På grund av den dominerande effekten av neutraliserande antikroppar på den antigena utvecklingen av coronavirus och influensavirus, har nivån av korsneutralisering av serumantikroppar använts för att definiera antigena driftvarianter (68–70). Sådana korsneutraliseringstitrar kan användas för att beräkna det "antigeniska avståndet" mellan olika virusvarianter och antisera som tagits fram mot dem, vilka visualiseras i "antigena kartor" (70) (Figur 2A). När de stöds med virala genomsekvensdata har antigena kartor gett viktiga nya insikter om de molekylära determinanterna för antigen förändring. Även om antigena data företrädesvis genereras med mänskliga sera, har användningen av sera från kontrollerade djurinfektioner erbjudit ett kraftfullt verktyg för att övervaka de evolutionära förändringarna av flera virus i antigena kartor. Dessutom kan olika antikroppsanalyser användas för denna kartografi.

För olika influensavirus genererades detaljerade och robusta antigena kartor med användning av serumhemagglutinin-inhibering (HI) titrar som ett surrogat för virusneutraliseringsanalyser (70). För koronavirus har plackreduktionsneutraliseringstester använts för att fastställa den antigena släktskapen mellan olika varianter (68, 69).\

Influensa A/H3N2 och HCoV-229E visades utvecklas längs vägar där nya varianter upprepade gånger ersatte föregångarna (54, 70). Influensa B-viruslinjen har delat upp sig i två distinkta evolutionära grenar som ursprungligen var baserade på B/Victoria-liknande och B/Yamagata-liknande stammar (71). För influensavirus dyker nya varianter upp ungefär vart tredje till vart femte år (38, 70).

För närvarande samcirkulerar flera SARS-CoV-2-varianter, och det är oklart vilka som kommer att dö ut, fortsätta att samexistera eller utvecklas till nya varianter. Antigena kartor över SARSCoV-2 VOC visade att det finns ett betydande antigenavstånd mellan VOC (68, 69, 72). Varianter som föregick de nuvarande VOC (Delta, Omicron BA.1 och BA.2) är antigeniskt mer lika den ursprungliga Wuhan-Hu{10}}-stammen, förutom Zeta-varianten (69). Omicron-varianter är för närvarande den mest avlägsna härstamningen från Wuhan-Hu-1 (55, 69). Påfallande nog är Delta-varianterna antigeniskt placerade mitt emot Omicron-varianterna från den ursprungliga stammen, vilket kan komplicera vaccinutveckling. För influensavirusantigenkartor är specifika sänkningar av HI-titrar på antikroppslandskapet korrelerade med vaccinfel eller ineffektivitet (73). Att hitta en sådan korrelation för SARS-CoV-2 VOC skulle vara viktigt vid utvecklingen av andra generationens SARS-CoV-2-vacciner. Särskilt eftersom vi inte har en fullständig förståelse för vad som ger immunskydd och vad som är de evolutionära begränsningarna av S, kan det finnas sårbara antigena platser som kan riktas mot universella vacciner (74, 75).

Korsneutraliseringspotential - som kan härledas från antigen kartografi - har en stark inverkan på en individs nivå av immunskydd och utveckling av ett immunsvar vid successiva infektioner och vaccinationer med antigenrelaterade virusstammar. Signaturantikroppsrepertoaren inducerad av en individs infektions- och vaccinationshistoria har kallats antikroppslandskapet (32) (Figur 2B). Antikroppslandskap påverkas av ordningen och typen av exponeringar, t.ex. vaccination eller infektion, och sjukdomens svårighetsgrad, och kan ändras vid vaccination eller infektion med en ny antigeniskt besläktad stam (32, 76). Därmed har antikroppslandskapet hos en individ vid exponeringstillfället en djupgående inverkan på nivån av immunskydd och typen av immunsvar som framkallas vid infektion med en ny variant av virus. Detta inkluderar potentiella effekter på OAS, imprinting, antigenanciennitet och back-boost (Figur 2B).

Immunologiska mekanismer för ursprunglig antigenisk synd

Vid sekundär infektion med en heterolog stam, definierar nivån av antigen släktskap i aminosyrasekvensen, antigenbekräftelsen och glykansammansättningen storleken, funktionaliteten och bredden av det återkallade minnessvaret och, potentiellt, OAS. För både T-celler och B-celler påverkas OAS av (a) kinetiken, dvs. hastigheten och storleken på minnet kontra naiva B- och T-cellssvar; (b) affiniteten och funktionaliteten hos immunsvaret; och (c) den immunologiska bredden av svaret vid tidpunkten för exponeringen.

För CD8 plus T-celler kan minnesåterkallelse och ett fördröjt de novo-svar inträffa eftersom humant minne CD8 plus T-celler har högre immunologisk synapsbenägenhet än naiva CD8 plus-populationer (13). Detta ger minnes CD8 plus T-celler en konkurrensfördel jämfört med naiva CD8 plus T-celler. Noterbart observeras denna skillnad mellan minne och naiva fenotyper varken i humana CD4 plus T-celler eller i murina T-celler. I experimentella HIV- och CMV-immuniserings- och infektionsstudier på möss försämrar aktivering av CD8 plus T-celler med en variantepitop deras funktion, vilket resulterar i minskad aktivering, proliferation och cytokinproduktion och försenad virusclearance (19, 77). Hos människor kan upprepade dengue-virusinfektioner med en heterolog stam leda till aktivering av CD8 plus T-celler med lägre affinitet för nuvarande kontra tidigare infekterande stammar och till ett klonalt mindre varierat svar (78, 79). Denna effekt är korrelerad med specifika HLA klass I alleler, vilket delvis kan förklara en genetisk predisposition för svår denguesjukdom och OAS (79).

När det gäller CD4 plus T-celler, stöder inga bevis de direkta funktionella implikationerna av prägling. Ändå minskar omfattningen av nyligen inducerade CD4 plus T-cellsvar efter upprepad heterolog utmaning (80–82). Detta kan förklaras av selektiv rekrytering av minnes CD4 plus T-celler, vilket resulterar i minskad immunologisk CD4 plus T-cellsbredd (81, 82). Denna reducerade CD4 plus T-cellsrepertoar kan därefter underblåsa omfattningen av antikroppsavtryck genom att begränsa T-hjälparfunktioner till B-celler i groddcentrum (GC). För närvarande finns det begränsade bevis för CD4 plus eller CD8 plus T-cellsepitopescape för SARS-CoV-2 varianter (61–63). Det återstår dock att fastställa om CD4 plus och CD8 plus T-cellsimmunitet specifik för HCoV och högpatogena CoVs, såsom betacoronavirus SARS-CoV och Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), inducerar präglingseffekter på SARS-CoV -2 immunitet eller vice versa.

Minnes B-celler har också en inneboende proliferativ fördel jämfört med sina naiva B-cellsmotsvarigheter (12). Som ett resultat riktar sig prolifererande plasmablaster som genereras vid en heterolog flavivirus-immunisering företrädesvis till föregående flavivirusinfektioner i djurmodeller och naturliga flavivirusinfektioner hos människor (83–85). Heterosubtypiska infektioner kan också förstärka antikroppar som ineffektivt binder det boostande antigenet genom multipla lågaffinitetsinteraktioner med yt-B-cellsreceptorn som uttrycks med hög densitet på minnes-B-celler. Följaktligen kanske den lösliga antikroppen som produceras inte binder målantigenet signifikant (86, 87). Alternativt maskerar redan existerande antikroppar som binder konserverade epitoper neoepitoper och förhindrar därigenom bildandet av ett de novo B-cellssvar (88, 89).

Till skillnad från T-celler kan minnes-B-celler forma sin specificitet genom sekundära GC-reaktioner för ytterligare affinitetsmognad med hjälp av follikulära hjälpar-T-celler (Tfh-celler). När det antigena avståndet mellan priming- och boost-varianten är begränsat, kan minnes-B-celler affinitetstränas för att även rikta in sig på den nya stammen (29, 90). Emellertid är antalet Tfh-celler markant minskat hos patienter med svår covid-19 (91). Följaktligen försämras GC-reaktionen, vilket förhindrar affinitetsmognad av både redan existerande och nya B-cellkloner mot SARS-CoV-2. Istället får patienter med svår covid-19 ett förhöjt minnes B-cellssvar och starkt extrafollikulärt B-cellssvar som består av kloner med B-cellsreceptorer nära könsceller, vilket indikerar liten affinitetsmognad (92).

Ursprunglig antigen synd i SARS-CoV-2-immunitet och COVID-19-vaccination

Effekten av ursprunglig SARS-CoV-2-immunitet inducerad av vaccination eller infektion på skyddet mot nya VOC är under debatt. Även om de tidigare VOC:erna (Beta, Gamma och Delta) bar signaturmutationer associerade med immunflykt från neutraliserande antikroppar, neutraliserade konvalescenta och post-vaccinationssera med höga titrar fortfarande varianterna (68, 93). Men även om många vacciner erbjuder ett bredare S-specifikt svar mot varianter än infektion med original SARS-CoV-2, inducerar dessa vacciner begränsad korsneutralisering mot de mest antigeniskt avlägsna VOC, såsom Omicron-varianterna (55, 62) ). Individer som fått tre vaccindoser har 10- till 20-faldigt högre neutraliserande titrar mot avlägsna Omicron-varianter än individer som fått två doser (55, 94). Dessutom inducerade en tredje mRNA-vaccinförstärkning högre bredd och neutraliseringspotens av B-cellsminnessvaret, med ett ökat antal kloner riktade mot högkonserverade epitoper av RBD jämfört med tvådosmottagare (95). Ändå är många vaccinerade individer fortfarande mottagliga för infektion och att utveckla covid-19 efter Omicron-infektion (96) (Figur 3A).

Längden på skyddet mot VOC genom enbart homolog boostning kan vara begränsad på grund av den potentiellt kontinuerliga antigena utvecklingen av SARS-CoV-2 och avtagande immunitet. Som ett resultat kan antikroppstitrar som är tillräckliga för att korsneutralisera framtida VOC endast uppnås under en kort period efter vaccination eller boost med ursprungliga S-antigener. En annan oro är att homolog förstärkning av ursprungliga S-specifika svar genom upprepad vaccination eller Wuhan-Hu-1-infektion kan inducera prägling av den ursprungliga stammen och därför resultera i en OAS-typ av respons när den utmanas med VOC (Figur 3, B) , och C). Vaccinerade individer infekterade med alfa- eller deltavarianten har faktiskt ett relativt minskat svar på variantspecifika epitoper jämfört med ovaccinerade individer, vilket tyder på OAS (97). Hybridimmunitet inducerad av en kombination av vaccination och infektion ökar dock de totala titrarna med kapaciteten att binda till och neutralisera VOC, inklusive Omicron, jämfört med två-dos- och tre-dosimmuniseringar (98–103). Således kan potentiellt genombrottsinfektioner, som i allmänhet är milda, erbjuda tillräckligt skydd mot nuvarande och kommande varianter (102–104). Att förlita sig på detta skydd riskerar dock att få långa covid{15}}-symtom och innebär risker för utsatta grupper som äldre eller immunförsvagade personer och personer med underliggande sjukdomar. Dessutom har fler drag av immunprägling nyligen identifierats hos hybridimmuna individer som var infekterade med Wuhan-1-stammen före vaccination, hos vilka förstärkning av VOC-korsreaktiva antikroppstitrar och T-celler genom Omicron-infektion upphävdes , ett fenomen som kallas hybridimmundämpning (60). Dessa studier bekräftar att kombinationer av exponeringar för VOC kanske inte alltid resulterar i samma antikroppslandskap och skyddspotential.

Heterologa vaccinationsstrategier med VOC-specifika vacciner testas i små kohortstudier och djurmodeller för deras effektivitet och säkerhet. Individer som vaccinerades två gånger med mRNA-1273 (original S) förstärktes med homologa vacciner eller betavarianten mRNA-vaccin mRNA-1273.351 eller en blandning därav. Även om preliminära resultat tyder på att vaccinerna var säkra och de totala neutraliserande titrarna ökade för alla studiedeltagare, var neutraliseringen av betavarianten inte signifikant bättre vid administrering av variantboosten (105). I en makakmodell resulterade vaccination med Ad26.COV2.S (original S) följt av en heterolog boost med Ad26.COV2.S.351 (Beta-variant) inte heller i signifikant förhöjda neutraliseringstitrar för Beta- och Omicron-varianter, jämfört med med en homolog boost. Dessutom boostades icke-neutraliserande S-bindande titrar företrädesvis framför neutraliserande och RBD-bindande antikroppstitrar (106). Potentiellt skulle en andra heterolog boost förbättra titrarna mot varianterna, eftersom titrarna efter primärvaccination i allmänhet är blygsamma. Icke desto mindre stöder dessa observationer starkt präglingen av icke-neutraliserande antikroppar inducerade av det ursprungliga vaccinet och indikerar OAS.

Även om homologa och heterologa förstärkningar med SARSCoV-2 spikvaccin och hybridimmunitet resulterade i ökade neutraliseringstitrar mot VOC, är det viktigt att övervaka hur väl immunitet kan formas för att rikta in sig på neoepitoper i VOC. På grund av omfattande GC-reaktioner som inducerar somatisk hypermutation och omsättning av minnes B-celler, väljs och bibehålls brett reaktiva neutraliserande antikroppar i den repertoar som potentiellt skyddar mot VOC (75). Noterbart har det redan rapporterats att pre-boost-serumantikroppstitrar mot original S omvänt korrelerar med post-boost VOC-antikroppsreaktivitet (107). Detta indikerar att höga antikroppstitrar mot den ursprungliga stammen resulterar i reducerad immunogenicitet hos variantproteinet, potentiellt genom epitopmaskering eller antigeninfångning (32, 108). Detta kommer att öka präglingseffekterna på grund av ett minskat immunsvar mot nya VOC. Därför kan effektiv generering av robusta VOC-neutraliserande antikroppar med de heterologa vaccinerna endast uppnås när befintliga ursprungliga S-specifika serumantikroppstitrar avtar. Det mesta av forskningen som bedömer VOC-neutraliseringspotentialen hos individer med hybridimmunitet, såsom de infekterade med Omicron-varianten efter vaccination, utförs tidigt efter infektion när GC-reaktioner, klonal expansion av plasmablaster och antikroppsmognad fortfarande pågår. Dessa resultat kommer sannolikt inte att återspegla serum- eller minnes-B-cellsvaret vid immunkonvalescens, vilket visade sig ta upp till minst 6 månader och potentiellt ännu längre (74, 75, 109). Dessutom, trots observationer av att homologa eller heterologa COVID-19-vaccin-prime-boost-regimer i allmänhet inducerar förlängda GC-reaktioner och högre magnitud av neutraliserande titrar mot samma eller heterologa stammar, är bredden av antikroppssvaret begränsad jämfört med naturlig infektion , vilket också kommer att påverka präglingseffekter och framtida alternativ för nya vacciner (110). Studier med längre uppföljningar krävs för att fastställa de långsiktiga effekterna av hybridimmunitet på skyddet mot VOC.

Ursprunglig antigen synd i immunitet mot andra mänskliga coronavirus

Redan existerande serumantikroppar och B- och T-celler som kan känna igen SARS-CoV-2 har upptäckts hos naiva, ovaccinerade individer. Dessa svar formas sannolikt av tidigare infektioner med de utbredda säsongsbetonade humana coronavirusen (HCoV) som orsakar vanliga förkylningssymtom, inklusive alfa-coronavirus HCoV229E och HCoV-NL63, och betacoronavirusen HCoV-OC43 och HCoV-HKU1 (111, 112). En mycket liten andel av SARS-CoV-2–naiva populationen är preimmun mot de högpatogena betacoronavirus (hpCoVs) SARS-CoV, som orsakade ett utbrott runt 2003, och MERS-CoV, som upptäcktes 2012 och fortfarande orsakar zoonotiska infektioner i Mellanöstern och Nordafrika (113, 114). Dessa HCoV och hpCoV delar olika grader av sekvens och strukturell homologi med SARS-CoV-2 (115) som till stor del korrelerar med nivån av korsreaktivitet i B- och T-cellsimmunitet.

Trots den höga seroprevalensen av säsongsbetonad HCoV finns det hög känslighet för SARS-CoV-2-infektion hos ovaccinerade individer, vilket indikerar att säsongsbetonad HCoV-immunitet erbjuder begränsat korsskydd (116). Ändå påverkas utvecklingen av ett immunsvar mot SARS-CoV-2 av redan existerande HCoV-immunitet och, i en mycket liten andel av befolkningen, hpCoV-immunitet. Förutom utvecklingen av ett nytt typspecifikt svar efter SARS-CoV-2-infektion, förstärks redan existerande HCoV-antikroppar (87, 93, 117, 118). Speciellt förstärks HCoV-OC43 S2-specifika IgG-titrar i serum, men dessa antikroppar är varken associerade med skydd mot SARS-CoV-2 eller neutralisering eller med HCoV-OC43-neutralisering (87, 93, 117). Aktivering och proliferation av redan existerande HCoV-OC43 S2-specifika B-celler resulterar i produktion av antikroppar med begränsad detekterbar korsreaktivitet mot SARS-CoV-2 S-trimer (87). Denna HCoV-specifika boosteffekt ses även vid administrering av COVID-19 mRNA-vacciner, även om den inte är lika framträdande som för naturlig infektion (119). Denna ökning är mest framträdande hos patienter med svår covid-19 (87, 93, 117, 118). Dessutom visade studier i allvarliga och dödliga fall av covid-19 indikationer på immunförsvar och försämring av det de novo SARS-CoV-2-typspecifika svaret (93, 117). Dessa negativa associationer av säsongsbetonad HCoV-specifik immunitet med covid-19 svårighetsgrad visar egenskaper hos OAS.

Därför påverkas storleken och bredden av SARS-CoV-2-specifika immunsvar efter primärinfektion starkt av de tidigare HCoV- och hpCoV-infektionerna – vars förlopp och omfattning varierar per person – och COVID-19 vaccinationsstatus, som är relativt homogen eftersom nuvarande coronavirusvacciner är baserade på samma S. Hur det antigena avståndet mellan HCoVs och hpCoVs relaterar till SARS-CoV-2 VOC är för närvarande okänt, eftersom antigena kartor över dessa virus inte har gjorts genererad. Uppföljningsstudier om potentiella präglingseffekter och den kliniska effekten av SARS-CoV-2-vaccination på HCoV-immunitet hos barn kan vara av intresse.

Avslutande kommentarer och framtida anvisningar för SARS-CoV-2-vaccination

Nuvarande vacciner är mindre potenta mot nyligen cirkulerande SARSCoV-2-varianter som dök upp i partiellt immuna populationer och som är antigeniskt skilda från den initiala SARS-CoV-2 WuhanHu-1-stammen (61, 120). Om vaccinets styrka försämras kan det uppstå behov av alternativa vaccinationsstrategier, såsom periodiska vaccinuppdateringar, liknande strategin med vaccinuppdateringar för influensa, eller utveckling av mer allmänt effektiva andra generationens vacciner. Med den potentiella kontinuerliga uppkomsten av antigena driftvarianter av SARS-CoV-2 som flyr från immunitet framkallad av vaccination och infektion, bör metoder för att övervinna eller begränsa de potentiellt negativa effekterna av OAS övervägas i nya vaccinationsstrategier.

Forskning om hur man kan övervinna OAS har utförts i samband med influensa. För det första visades den kombinerade administreringen av uppdaterad heterolog vaccination med särskilda dendritiska cellaktiverande adjuvanser, såsom Bordetella pertussis-toxin eller squalenbaserad olja-i-vatten nanoemulsion, bryta OAS-effekter i djurmodeller (121). Nuvarande mRNA och virusvektor COVID-19-vaccinplattformar återstår att jämföra med avseende på deras potential att aktivera dendritiska celler och deras effekt på individer med inpräglad immunitet.

För det andra ökade prime-boost-regimer med långa intervaller med 6 till 12 månader mellan immuniseringarna vaccinets effektivitet i vaccinstudier för H5-influensastammar och kan minska effekten av OAS (90, 108). Antigeninfångning och restriktioner i GC-kapacitet vid tidig boostimmunisering kan hämma antikroppssvaret mot nya antigener (122). Framtida kohortstudier för covid-19-vacciner bör utvärdera skillnaderna mellan tidsavgränsade administreringar av homologa eller heterologa covid{10}}-vacciner för att förbättra storleken, bredden och funktionaliteten hos det adaptiva immunsvaret (97).

För det tredje kan samtidig immunisering med flera varianter av antigener förhindra OAS-effekter i T-celler och B-celler, vilket undviker negativ interferens mellan antigener (77). Detta stöder vikten av fortsatt spårning av SARS-CoV-2-evolutionsmönster, t.ex. genom att använda antigen kartografi, för att designa vacciner som inkluderar alla cirkulerande varianter som immunogener med adjuvans (121). Samtidig immunisering av cirkulerande stammar har föreslagits som en lösning för universellt skydd mot influensavirus när det används i barndomen (123). SARS-CoV-2–naiva populationer eller individer med kraftigt avtagen immunitet kan också dra nytta av samtidig immunisering med antigener av SARS-CoV-2 cirkulerande VOC. Initiala studier på bivalenta covid-19 mRNA-vacciner (kombinationer av Wuhan-1 och Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S) har samlat in lovande data som den ökade bredden av neutraliserande antikroppar och minskade lunginflammation vid utmaning i jämförelse med administrering av homologa mRNA-1273-boosters (124).

För det fjärde kan avlägsnandet av konserverade domäner från en immunogen hjälpa till att övervinna OAS hos präglade individer. I en ursprunglig fullängds S preimmun makakmodell immuniserades djur med en adjuvansad betavariant RBD eller original RBD. Här, i frånvaro av S1 eller S2, förstärktes det Beta-neutraliserande svaret effektivt med Beta-RBD. Efter adoptivöverföring i möss gav Beta-RBD-förstärkta immunsera ett bredare skydd mot allvarlig sjukdom vid vildtyps- eller betavariant-utmaningsinfektion (125).

För det femte, i motsats till ett variantinriktat tillvägagångssätt, undersöks också brett reaktiva eller till och med universella vacciner. I stort sett korsskyddande antikroppar och B-cellsreceptorer specifika för HA-huvuddomänen och HA-stjälken har identifierats hos människor och anses vara måltavlor för universella influensavirusvacciner (126, 127). Jämförbara mål för brett reaktiva SARS-CoV-2-neutraliserande antikroppar inom RBD, NTD och S2 har identifierats (74, 75). Potentiellt kan framtida covid-19-vaccindesign baseras på att maskera eller ta bort variabla SARS-CoV-2 S1-domäner och förlita sig på dessa mer bevarade webbplatser, vilket erbjuder de potentiella positiva effekterna av back-boost. Alternativt kan vacciner som inducerar bred T-cellsimmunitet med tillägg av peptider som representerar konserverade CD4 plus och CD8 plus T-cellsepitoper från S2 och andra virala proteiner erbjuda ett brett skydd mot SARS-CoV-2 VOC (128) . Den potentiella störningen av SARS-CoV-2-vacciner med HCoV-immunitet skulle dock behöva undersökas noggrant innan de administreras. På samma sätt bör de potentiella effekterna av SARS-CoV-2-immunitet på cirkulationen och utvecklingen av andra HCoV övervakas. Studier för att klargöra vilken av de tidigare strategierna som är mest effektiva i samband med SARS-CoV-2-immunitet återstår att utföra.

Tillgången till omfattande biobanker och SARS-CoV-2-övervakningsdata kan göra det möjligt för oss att karakterisera, och potentiellt förutsäga, balansen mellan korsskyddande och OAS-typsvar på populationsnivå. Lätt anpassningsbara vaccinplattformar, som nuvarande mRNA-vacciner, erbjuder en unik möjlighet att undersöka (efterföljande) kombinationer av immuniseringar för att optimera minimala präglingseffekter och maximal effektivitet mot SARS-CoV-2-varianter och andra virusfamiljer med komplexa antigena egenskaper. Undersökning av heterolog priming och ökande exponeringar med den nuvarande kunskapen om covid-19-vaccination kan förvandla OAS till positiva back-boost-effekter.

Erkännanden

Författarna erkänner ekonomiskt stöd från Europeiska unionens forsknings- och innovationsprogram Horisont 2020 under bidragsavtal nr. 874735 (VEO) och nr. 101003589 (RECOVER).

Referens

1. Zhu N, et al. Ett nytt coronavirus från patienter med lunginflammation i Kina, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733.

2. Huang C, et al. Kliniska egenskaper hos patienter infekterade med 2019 års nya coronavirus i Wuhan, Kina. Lansett. 2020;395(10223):497–506.

3. Wang D, et al. Kliniska egenskaper hos 138 sjukhuspatienter med 2019 ny Coronavirus-infekterad lunginflammation i Wuhan, Kina. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.

4. Chen N, et al. Epidemiologiska och kliniska egenskaper hos 99 fall av 2019 års ny coronavirus-lunginflammation i Wuhan, Kina: en beskrivande studie. Lansett. 2020;395(10223):507–513.

5. Wu C, et al. Riskfaktorer förknippade med akut andnödsyndrom och dödsfall hos patienter med lunginflammation i coronavirus 2019 i Wuhan, Kina. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934–943.

6. Feikin DR, et al. Varaktighet för vacciners effektivitet mot SARS-CoV-2-infektion och COVID-19-sjukdom: resultat av en systematisk översyn och metaregression. Lansett. 2022;399(10328):924–944.

7. Heinz FX, Stiasny K. Utmärkande egenskaper hos nuvarande covid-19-vacciner: kända och okända för antigenpresentation och verkningssätt. NPJ-vacciner. 2021;6(1):104.

8. Cerutti YG. Potenta SARS-CoV-2-neutraliserande antikroppar riktade mot spik N-terminal domän riktar sig mot en enda supersite. Cellvärd mikrob. 2021;29:829–883.

9. Piccoli L, et al. Kartläggning av neutraliserande och immundominanta platser på SARS-CoV-2 Spike-receptorbindande domän genom strukturstyrd högupplöst serologi. Cell. 2020;183(4):1024–1042.

10. Khoury DS, et al. Neutraliserande antikroppsnivåer är mycket förutsägande för immunskydd mot symtomatisk SARS-CoV-2-infektion. Nat Med.

11. Moss P. T-cellens immunsvar mot SARS-CoV-2. Nat Immunol. 2022;23(2):186–193.

12. Tangye SG, et al. Inneboende skillnader i spridningen av naiva och minnes humana B-celler som en mekanism för förbättrade sekundära immunsvar. J Immunol. 2003;170(2):686–694.

13. Mayya V, et al. Banbrytande: synapsbenägenhet hos humant minne CD8 T-celler ger en konkurrensfördel gentemot naiva motsvarigheter. J Immunol. 2019;203(3):601–606.

14. Davenport FM, et al. Epidemiologisk och immunologisk betydelse av åldersfördelning av antikroppar mot antigena varianter av influensavirus. J Exp Med. 1953;98(6):641–656. 15. Francis T. Om läran om ursprunglig antigenisk synd. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572–578.

16. Fazekas de St Groth, Webster RG. Disquisitions av ursprunglig antigen synd. I. Bevis hos människan. J Exp Med. 1966;124(3):331–345.

17. Fazekas de St Groth, Webster RG. Disquisitioner om ursprunglig antigenisk synd. II. Bevis hos lägre varelser. J Exp Med. 1966;124(3):347–361.

18. Midgley CM, et al. En djupgående analys av den ursprungliga antigena synden vid denguevirusinfektion. J Virol. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. Ursprunglig antigen synd försämrar cytotoxiska T-lymfocytsvar på virus som bär variantepitoper. Natur. 1998;394(6692):482–485. 20. Tripp RA, Power UF. Ursprungliga antigena synd och respiratoriska syncytialvirusvacciner. Vacciner (Basel). 2019;7(3):107.

For more information:1950477648nn@gmail.com