Betydelsen av mitokondriellt DNA i urin vid diagnos och prognos av njursjukdomar

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Minjie Zhang, et al

Abstrakt

Mitokondriell skada spelar en viktig roll i uppkomsten och utvecklingen avnjuresjukdomar. Men de befintliga analyserna för att fastställa mitokondriell funktion begränsar vår förmåga att förstå sambandet mellan mitokondriell dysfunktion ochnjureskada. Dessa begränsningar kan övervinnas av nya fynd om urinmitokondrie-DNA (UMT-DNA). Förhöjd UmtDNA-nivå kan fungera som en surrogatbiomarkör för mitokondriell dysfunktion,njureskada, och progression och prognos förnjuresjukdomar. Här granskar vi de senaste forskningsframstegen om UmtDNA vid diagnostik av njursjukdomar och lyfter fram de forskningsområden som bör utökas i framtiden samt diskuterar framtidsperspektiven.

Nyckelord: Urinary mitokondriellt DNA Mitokondriell dysfunktion BiomarkörNjuresjukdomar

Klicka till Cistanche UK för njursjukdom

1. Introduktion

Njursjukdomar har ett långt förlopp och är svåra att bota, vilket innebär en tung börda för patienter och samhälle (Morton et al., 2018; Morton och Shah, 2021). Enligt en färsk studie; den årliga kostnaden förakutnjureskada(AKI)-relaterad sjukhusvistelse i England uppskattades till 1,02 miljarder pund, något högre än 1 procent av National Health Service-budgeten. Dessutom uppskattades livstidskostnaden för vård efter utskrivning för AKI-patienter som togs in under 2010–11 till £179 miljoner (Kerr et al., 2014). År 2017; cirka 700 miljoner fall av kronisk njursjukdom (CKD) rapporterades, vilket gör det till den 12:e vanligaste dödsorsaken (global, regional och nationell börda av kronisk njursjukdom, 1990-2017: en systematisk analys för den globala sjukdomsbördan Studie 2017, 2020); det är viktigt att studera patogenesen av njurskada och utveckla bättre terapeutiska läkemedel för behandling avnjuresjukdomar.

Under de senaste åren har framväxande bevis visat att renal mitokondriell dysfunktion spelar en viktig roll i patogenesen avnjuresjukdomar(Che et al., 2014), särskilt AKI och CKD (Tang et al., 2021). Vidare upprätthåller olika kvalitetskontrollmekanismer, såsom mitokondriell dynamik, mitofagi och biogenes, och antioxidantförsvarsmekanismer mitokondriell homeostas under fysiologiska och patologiska förhållanden (Tang et al., 2021). Men förlust av dessa kvalitetskontrollmekanismer resulterar i mitokondriell skada och dysfunktion, vilket leder till celldöd, vävnadsskada och potentiellt organsvikt. Resultaten av djurförsök visade att deletionen av Drp1, involverad i mitokondrieklyvning, dämpar AKI (Perry et al., 2018), medan deletionen av Pink1 och Park2, involverade i mitofagi (Tang et al., 2018), och global Pgc1, involverad i regleringen av mitokondriell biogenes (Tran et al., 2016), förvärrar AKI. Dessutom spelar överdriven produktion av reaktiva syreämnen en nyckelroll i utvecklingen av CKD (Wei och Szeto, 2019).

cistanche tubolosa extrakt: förbättra njurfunktionen

Traditionellt detekteras mitokondriell dysfunktion baserat på mätning av den oxidativa fosforyleringsprocessen i isolerade mitokondriella, cellulära eller vävnadsprover, in vivo (Wei och Szeto, 2019). För isolerade mitokondrier är den bästa metoden mätning av mitokondriell andningskontroll, dvs en ökning av andningsfrekvensen som svar på adenosindifosfat, medan den bästa metoden för intakta celler är motsvarande mätning av cellulär andningskontroll, som bedömer produktionshastigheten för adenosintrifosfat, protonläckagehastigheten, kopplingseffektiviteten, den maximala andningshastigheten, andningskontrollförhållandet och reservandningsvolymen (Brand och Nicholls, 2011).

Men på grund av komplexiteten hos de traditionella metoderna som används för att upptäcka mitokondriell dysfunktion och bristen på praktiska metoder för att upptäcka njurmitokondriell skada och dysfunktion, behövs mer specifika, känsliga och snabba biomarkörer för tidig upptäckt och övervakning av njurmitokondriell skada. Nyligen genomförda studier har visat att njurdysfunktion och mitokondriell skada kan upptäckas med hjälp av urinmitokondriellt DNA (mtDNA); därför kan UmtDNA användas för diagnos av njurskada och kan hjälpa till att avslöja sambandet mellan njurskada och mitokondriell funktion och integritet. I denna recension sammanfattar vi det potentiella värdet av mtDNA som en biomarkör för AKI och CKD.

2. Funktioner hos mtDNA

Till skillnad från kärngenomet har mitokondrier ett eget unikt genom, känt som mitokondriellt DNA (mtDNA), som är beläget i organellmatrisen och inneslutet i ett dubbelmembransystem bestående av externa och inre mitokondriella membran (Eirin et al., 2016). MtDNA är en 16,5 kb, cirkulär, intronfri, dubbelsträngad haploid DNA-sträng som kodar för 37 gener (Castellani et al., 2020). Hos människor kodar mtDNA för 13 proteiner, som alla är komponenterna i elektrontransportkedjan (Fig. 1), och är väsentliga för oxidativ fosforylering (Wallace, 2010).

mtDNA är känt för att vara mer sårbart föroxidativskadeståndän nukleärt DNA på grund av olika anledningar. För det första är mtDNA inte skyddat av histoner och är beläget nära mitokondriella membranet, där reaktiva syrearter produceras (Tanaka och Ozawa, 1994). För det andra, på grund av den asymmetriska replikeringen av mtDNA, förblir den tunga strängen i ett enkelsträngat tillstånd under lång tid, vilket gör den mer benägen för spontan deaminering (Tanaka och Ozawa, 1994). För det tredje, jämfört med genomiskt DNA, kan lägre koncentrationer av reaktiva syrearter orsaka skador på mtDNA, och vidare är reparationsprocessen för mtDNA-skador långsammare än för genomiskt DNA under långvarig oxidativ stress (Sharma och Sampath, 2019).

När mitokondrier skadas släpps deras innehåll, inklusive mtDNA, ut i det extracellulära utrymmet och sedan till den systemiska cirkulationen (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012). De mtDNA-fragment som finns i den systemiska cirkulationen filtreras sedan genom glomeruli och utsöndras aktivt i urinen. Således finns cellfritt mtDNA i blod, urin och andra vävnader. Därför kan den extracellulära mtDNA-nivån fungera som en surrogatmarkör för mitokondriell dysfunktion och subletal vävnadsskada (Wei och Szeto, 2019). Dessutom kan mängden mtDNA i kroppsvätskor enkelt kvantifieras med hjälp av kvantitativ PCR, som bestämmer antalet kopior av mtDNA (Rooney et al., 2015). Dessutom har fritt mtDNA rapporterats detekteras i plasma och utforskats som en biomarkör för olika sjukdomar (Tin et al., 2016; Zhang et al., 2017; Nakahira et al., 2013; Cao et al., 2014; Lee et al., 2009; Wang et al., 2011; Mishra et al., 2016).

3. Källa och innehåll av mtDNA

Eftersom njurarna är näst mest i mitokondriell överflöd (Galvan et al., 2017), resulterar deras skador i skador på mtDNA och dess läckage från de renala parenkymcellerna in i urinen (Fig. 1) (Yu et al., 2019; Wei et al., 2018; Wei et al., 2018; Eirin et al., 2019; Eirin et al., 2017). Dessutom bidrar det cirkulerande mtDNA som filtreras genom njurarna och släpps ut i urinen till UmtDNA (Wei och Szeto, 2019; Cao et al., 2019; Huang et al., 2020). mtDNA mäts huvudsakligen baserat på kopiantalet för mitokondriell nikotinamidadenindinukleotiddehydrogenassubenhet 1 (mtND1) och cytokrom-c-oxidassubenhet III (mtCOX III) med kvantitativ PCR. COX III kodar för det terminala enzymet i den mitokondriella andningskedjan (MRC)-IV, som katalyserar överföringen av elektroner från reducerat cytokrom C till syre, medan ND1 kodar för en subenhet av MRC-I-enzymet, som är ansvarig för det första steget av elektrontransportkedjan under elektronöverföring från nikotinamidadenindinukleotid till ubikinon. Dessutom är dessa gener lokaliserade i relativa positioner på det cirkulära mtDNA:t (Fig. 1) och kan representera mtDNA funktionellt och anatomiskt (R¨ otig och Munnich, 2003). Därför är det relativt tillförlitligt att detektera mtDNA-nivåer baserat på mtND1- och mtCOX III-kopienummer.

öken cistanche fördelar: förbättra njurfunktionen

4. Samband mellan mtDNA och progressionen av AKI

Ackumulerande bevis tyder på sambandet mellan mtDNA och AKI. Nyligen har kliniska studier rapporterat en signifikant höjning av UmtDNA-nivåer hos patienter med AKI jämfört med de utan AKI (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017). Studierna avslöjade dessutom att UmtDNA är negativt korrelerat med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR), medan det är positivt korrelerat med njurskademarkörer, såsom serumkreatin och neutrofil gelatinas-associerat lipokalin (Hu et al., 2018). Därför indikerar dessa fynd att förhöjda UmtDNA-nivåer kan användas som en indikator på njurskada och nedsatt njurfunktion.

En studie av Whitaker et al. fann ingen ökning av mtDNA hos patienter med AKI efter hjärtkirurgi jämfört med de utan AKI (Whitaker et al., 2015). Men när patienterna klassificerades i tre grupper baserat på Acute Kidney Injury Network (AKIN) kriterier (ingen AKI, AKIN 0 under uppföljningen; stabil AKI, AKIN 1 plus vid insamling, maximal AKIN=samling AKIN; och progressiv AKI, AKIN 1 plus vid insamling, maximal AKIN＞samling AKIN), visade sig UmtDNA vara signifikant berikad hos patienter med progressiv AKI jämfört med patienter med ingen eller stabil AKI (Whitaker et al., 2015). Dessutom visade författarna en njurischemi tidsberoende ökning av UmtDNA-nivåer med hjälp av en musmodell av njurischemi-reperfusionsskada. Genomgående har Jansen et al. (Jansen et al., 2020) avslöjade att mtDNA-nivåerna är korrelerade med graden av kall ischemitid hos njurtransplanterade mottagare. Således indikerar dessa fynd ett samband mellan UmtDNA och njurskada.

Dessutom har Whitaker et al. visade att både njurkortikalt mtDNA-kopiatal och njurmitokondriella genuttrycksnivåer minskade efter ischemi-reperfusion, in vivo, och var omvänt korrelerade med UmtDNA-nivåer (Whitaker et al., 2015). Dessa resultat överensstämde med resultaten från en studie av Hu et al., efter sepsis, in vivo (Hu et al., 2018), vilket indikerar att UmtDNA är en återspegling av njurmitokondriell störning efter AKI.

AKI kännetecknas av subfascial och dödlig tubulär skada (Tang et al., 2021). Efter skadan aktiveras det koordinerade vävnadsreparationssvaret för att främja återhämtningen av subletalt skadade celler, avlägsna nekrotiska celler och skräp och rekonstruera ett intakt, polariserat njurepitel (Whi taker et al., 2015). Dessutom kan fullständig njurreparation efter en mild skada leda till fullständig funktionell återhämtning, medan den ofullständiga eller maladaptiva reparationen ofta är förknippad med allvarlig eller återkommande AKI, vilket leder till förlust av nefritisk enhet, tubulointerstitiell fibros och eventuell progression till CKD (Tang et al. , 2021). Reparationen av tubulärt njurepitel är en mycket energiberoende process; därför är mitokondriell funktion väsentlig för den strukturella och funktionella återhämtningen av njuren (Tang et al., 2021). Mottagarens operatörs karaktäristiska kurvanalys av Whitaker et al. visade att UmtDNA förutspådde AKI-progression (Whitaker et al., 2015). På liknande sätt har studier av Hu et al. (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017) avslöjade UmtDNA-förutspådd utveckling av AKI hos patienter med sepsis eller kirurgiska intensivvårdsavdelningar. Vidare har dessa resultat bekräftats i mus (Whitaker et al., 2015) och råtta (Hu et al., 2018) modeller av AKI. Eftersom mitokondriell störning resulterar i energiutarmning och ofullständig njurreparation (Ho et al., 2017), kan UmtDNA-nivåerna fungera som en värdefull markör för AKI-progression och som en prognostisk indikator på reparation av njurskada.

5. Samband mellan UmtDNA och utvecklingen av CKD

Förutom AKI kan UmtDNA fungera som en indikator på njurskada vid CKD, inklusive diabetisk nefropati (DN) (Wei et al., 2018; Cao et al., 2019) och icke-diabetisk njursjukdom (Wei et al., 2018; Wei et al., 2018).

5.1. UmtDNA i DN

UmtDNA har visat sig vara korrelerad med prognosen för CKD. Chang et al. fann en signifikant korrelation mellan låga UmtDNA-nivåer och gynnsamma njurresultat efter sex månader hos patienter med avancerad kronisk lungsjukdom (Chang et al., 2019). Vidare har Wei et al. observerade att UmtDNA-nivån var signifikant omvänt korrelerad med eGFR och positivt korrelerad med interstitiell fibros hos biopsibeprövade DN-patienter. Men mtDNA i njuren hade en signifikant omvänd korrelation med interstitiell fibros (Wei et al., 2018). Följaktligen tyder dessa fynd på att mitokondrierna i njurcellerna är skadade i diabetiskt tillstånd, och mtDNA utsöndras genom urin efter skada.

Vidare har några andra studier visat att förvärvad mitokondriell dysfunktion är en viktig faktor i utvecklingen av DN (Che et al., 2014; Hallan och Sharma, 2016; Higgins och Coughlan, 2014). Cao et al. (Cao et al., 2019) fann förhöjda nivåer av UmtDNA hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) och diabetiska möss, under de tidiga stadierna av DN. Nivån av intrarenalt mtDNA visade sig emellertid vara minskad. Dessutom hämmade hög glukoskoncentration nivån av intracellulärt mtDNA och främjade dess frisättning, in vitro. Under diabetes är alltså överdriven filtrering av mtDNA genom njurarna involverad i kronisk njurinflammation och kan bidra till utvecklingen av diabetisk nefropati (Cao et al., 2019). Dessa observationer överensstämmer med teorin att mtDNA när det frisätts utanför cellen fungerar som ett medel för skaderelaterade molekylära mönster och orsakar inflammation (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012).

5.2. UmtDNA vid icke-diabetisk CKD

Wei et al. (Wei et al., 2018) observerade att UmtDNA-nivåer var förknippade med proteinuri och hastigheten av GFR-nedgång hos patienter med kronisk nyrekreatur med hypertensiv nefroskleros och immunglobulin A nefropati och förutspådde risken för fördubbling av serumkreatinin eller behov av dialys. Dessutom visade multivariat Cox-analys att UmtDNA-nivån är en prediktor för njuröverlevnad (Wei et al., 2018). Denna modell indikerade att risken för fördubbling av serumkreatinin eller behov av dialys ökade med 25 procent för varje 100 kopior/μL ökning av UmtDNA. Yu et al. (Yu et al., 2019) observerade att förändringarna i urin mtND1 och mtCOX III var positivt korrelerade med förändringarna i proteinuri efter läkemedelsbehandling, medan de negativt korrelerade med förändringarna i eGFR hos patienter med immunglobulin A nefropati. Därför kan UmtDNA-nivåerna fungera som en prognostisk indikator vid icke-diabetisk CKD.

öken cistanche fördelar: behandling av kroniska njursjukdomar

6. Samband mellan UmtDNA och andra njursjukdomar

Flera studier har visat förhöjda UmtDNA-nivåer i olika andra njursjukdomar, inklusive mindre glomerulära abnormiteter (MGA) (Yu et al., 2019), anti-neutrofil cytoplasmatisk antikroppsassocierad vaskulit (AAV) (Wu et al., 2020), hypertoni (Eirin et al., 2016; Eirin et al., 2019; Eirin et al., 2017), fetma (Lee et al., 2019; Seo et al., 2020) och njurtransplantationskirurgi (tabell 1) (Jansen et al., 2020; Kim et al., 2019).

6.1. UmtDNA i MGA och AAV

Förhöjda UmtDNA-nivåer har observerats hos patienter med MGA jämfört med matchade friska kontroller (Yu et al., 2019). Yu et al. observerade att MGA-patienterna uppvisade skillnader i tid × gruppeffekter av eGFR, högre genomsnittlig årlig minskning av eGFR och högre UmtDNA-kopiatal jämfört med matchade friska kontroller (Yu et al., 2019). Dessa fynd tyder på att MGA är associerade med långvarig försämring av njurfunktionen och mitokondriell skada.

Medelnivån av UmtDNA var signifikant högre hos AAV-patienter än i den normala kontrollgruppen (Wu et al., 2020). Dessutom indikerade multivariat korrelationsanalys att UmtDNA var negativt korrelerad med eGFR. Dessutom hade patienter som behövde dialys vid sjukdomsdebut och blev tillfrisknade högre UmtDNA än de som förblev under dialys (Wu et al., 2020). Således tyder dessa fynd på att UmtDNA kan vara en användbar biomarkör för att bedöma njurskada av AAV.

6.2. UmtDNA vid hypertoni

UmtDNA visade sig vara signifikant förhöjt hos patienter med essentiell hypertoni och renovaskulär hypertoni jämfört med friska frivilliga, positivt korrelerad med urin-neutrofil gelatinas-associerad lipokalin och njurskademolekyl -1, och negativt korrelerad med eGFR (Eirin et al., 2016). Vidare observerades en positiv korrelation mellan UmtDNA-kopietal och njurhypoxi hos patienter med renovaskulär hypertoni (Eirin et al., 2016). Det fanns dock en negativ korrelation mellan förhöjda UmtDNA-nivåer och renal mitokondriell densitet, när mitokondriell skada i njurtubulära epitelceller observerades med elektronmikroskopi hos grisar med renovaskulär hypertoni (Eirin et al., 2019). Därför tyder dessa resultat på att UmtDNA kan fungera som en markör för njurskada och dysfunktion under hypertoni.

6.3. UmtDNA vid fetma

Fetma är en oberoende riskfaktor för kronisk njursjukdom (Kalantar-Zadeh och Kopple, 2006) och har visat sig vara associerad med ökat UmtDNA. En klinisk prövning på ålders- och könsmatchade överviktiga patienter och friska frivilliga visade att antalet kopior av urin-mtND1 var signifikant högre i den överviktiga gruppen än hos friska frivilliga. Inga förändringar i urin-mtCOX III observerades dock mellan dessa grupper (Lee et al., 2019), vilket tyder på att fetma kan ha en större effekt på MRC-I. I en annan studie visade sig antalet kopior av mtND1 och mtCOX III vara högre hos överviktiga patienter med eller utan T2DM än hos friska frivilliga (Seo et al., 2020). Dessutom var kopiantalet av urin-mtCOX III högre hos överviktiga patienter med T2DM än hos patienter utan T2DM, vilket tyder på att effekterna av diabetes på njur-MRC främst kan manifesteras i MRC-IV, hos överviktiga patienter. Således visar resultaten från dessa studier att UmtDNA kan vara en viktig potentiell markör för njurmitokondriell skada vid fetma.

6.4. UmtDNA vid njurtransplantation

Njurischemitid är en viktig avgörande faktor för njurischemi-reperfusionsskada och efterföljande njurfunktion och är benägen att inducera fördröjd graftfunktion (DGF) (Mikhalski et al., 2008). UmtDNA visade sig vara förhöjt efter njurtransplantation, och kall ischemitid och njurfunktion visade sig vara associerade med UmtDNA. Vidare var UmtDNA-nivåerna signifikant högre i DGF-gruppen än i icke-DGF-gruppen (Jansen et al., 2020). Dessutom var UmtDNA-nivån negativt korrelerad med eGFR, medan den var positivt korrelerad med urinneutrofila gelatinasassocierade lipokalinnivåer. I synnerhet patienter med DGF och fall med akut avstötning visade högre nivåer av UmtDNA (Kim et al., 2019), vilket tyder på att UmtDNA-nivån är en känslig indikator på njurtransplantatskada och kan användas som en icke-invasiv markör för prognosen för DGF efter njurtransplantation.

7. Slutsatser och framtida riktningar

Aktuella bevis tyder på att UmtDNA kan fungera som en ny biomarkör för både njurskador och njurskada i mitokondrierna. I motsats till de befintliga biomarkörerna för nedsatt njurfunktion är detektion av UmtDNA icke-invasiv. Vidare är det lätt att samla in UmtDNA för kontinuerlig utvärdering av förändringar associerade med njurfunktion och njurreparationsprocesser hos AKI-patienter. De flesta studier har visat en positiv korrelation mellan UmtDNA och indikatorer på njurfunktioner. Ett fåtal studier visade dock inte någon korrelation, vilket kan tillskrivas de befintliga njurfunktionsindikatorerna (t.ex. blodureakväve och serumkreatinin) som inte kunde indikera tidig njurskada (Ferguson et al., 2008) och de små kliniska studier i skala. Därför finns det ett akut behov av att utföra studier med fler prover, större multicenterstudier och djurmodellbaserade studier för att ytterligare bestämma det potentiella värdet av UmtDNA samt för att bestämma normalintervallet och graderingen av UmtDNA-nivån.

Eftersom UmtDNA kan härröra från de skadade njurparenkymcellerna, såväl som från cirkulerande blod som filtrerats genom njurarna, är det av stor vikt att specifikt identifiera UmtDNA som främst njurarna bidrar med för att bättre förstå de mitokondriella skadorna i njurarna. Därför kan mätningar av cirkulerande mtDNA-nivåer övervinna denna begränsning (Yu et al., 2019).

Dessutom kan UmtDNA fungera som en prediktiv biomarkör för AKI-utveckling och progression, och som en ny prognostisk biomarkör för njurresultat hos CKD-patienter. Den lilla urvalsstorleken kan dock introducera det statistiska felet typ I (Wei et al., 2018). Därför behövs studier med ett stort antal patienter med olika grader av njursjukdomar och flera etiologier för att verifiera UmtDNA:s prediktiva kraft.

Sammanfattningsvis kan UmtDNA anses vara en värdefull biomarkör för renal mitokondriell skada, progression av AKI och prognosen för CKD, och kan användas för utveckling av mitokondrieinriktade terapier för nefrotiska patienter.

vad används cistanche för: behandla njurfunktionen & förbättra njurfunktionen

Förklaring av konkurrerande intresse

Författarna förklarar att de inte har några kända konkurrerande ekonomiska intressen eller personliga relationer som kan ha tyckts påverka det arbete som redovisas i denna artikel.

Erkännanden

Denna forskning finansierades av Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (nr 2020A1515111080) och National Natural Science Foundation of China (nr 82000647).

Referenser
Morton, RL, Schlackow, I., Gray, A., et al., 2018. Inverkan av CKD på hushållsinkomst. Kidney Int Rep. 3 (3), 610–618. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2017.12.008.
Morton, RL, Shah, KK, 2021. Njurhälsa i samband med ekonomisk utveckling. Nat Rev Nephrol. 17 (1), 5–6. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00376-1.
Kerr, M., Bedford, M., Matthews, B., O'Donoghue, D., 2014. Den ekonomiska effekten av akut njurskada i England. Nephrol Dial Transplantation. 29 (7), 1362–1368.
Global, regional och nationell börda av kronisk njursjukdom, 1990-2017: en systematisk analys för Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. feb 29 2020;395 (10225):709-733.
Che, R., Yuan, Y., Huang, S., Zhang, A., 2014. Mitokondriell dysfunktion i patofysiologin för njursjukdomar. Am J Physiol Renal Physiol. 306 (4), F367–F378.
Tang, C., Cai, J., Yin, XM, Weinberg, JM, Venkatachalam, MA, Dong, Z., 2021. Mitokondriell kvalitetskontroll vid njurskada och reparation. Nat Rev Nephrol. 17 (5), 299–318.
Perry, HM, Huang, L., Wilson, RJ, et al., 2018. Dynamin-relaterad protein 1-brist främjar återhämtning från AKI. J Am Soc Nephrol. 29 (1), 194–206.

Tang, C., Han, H., Yan, M., et al., 2018. PINK1-PRKN/PARK2-vägen för mitofagi aktiveras för att skydda mot njurischemi-reperfusionsskada. Autofagi. 14 (5), 880–897.
Tran, MT, Zsengeller, ZK, Berg, AH, et al., 2016. PGC1 driver NAD-biosyntes som kopplar oxidativ metabolism till njurskydd. Natur. 531 (7595), 528–532.
Wei, PZ, Szeto, CC, 2019. Mitokondriell dysfunktion vid diabetisk njursjukdom. Clin Chim Acta. 496, 108–116.
Brand, MD, Nicholls, DG, 2011. Bedömning av mitokondriell dysfunktion i celler. Biochem J. 435 (2), 297-312.
Eirin, A., Saad, A., Tang, H., et al., 2016. Urinary Mitokondrial DNA Copy Number Identifierar kronisk njurskada hos hypertensiva patienter. Hypertoni. 68 (2), 401–410.
Castellani, CA, Longchamps, RJ, Sun, J., Guallar, E., Arking, DE, 2020. Att tänka utanför kärnan: Mitokondriellt DNA-kopianummer i hälsa och sjukdom. Mitokondrien. 53, 214-223.
Wallace, DC, 2010. Mitokondriella DNA-mutationer vid sjukdom och åldrande. Environ Mol Mutagen. 51 (5), 440–450.
Tanaka, M., Ozawa, T., 1994. Strandasymmetri i mänskliga mitokondriella DNA-mutationer. Genomik. 22 (2), 327–335.
Sharma, P., Sampath, H., 2019. Mitokondriell DNA-integritet: roll i hälsa och sjukdom. Celler 8 (2).
Zhang, Q., Raoof, M., Chen, Y., et al., 2010. Cirkulerande mitokondriella DAMPs orsakar inflammatoriska reaktioner på skada. Nature 464 (7285), 104–107.
Oka, T., Hikoso, S., Yamaguchi, O., et al., 2012. Mitokondrie-DNA som flyr från autofagi orsakar inflammation och hjärtsvikt. Natur. 485 (7397), 251–255.
Rooney, JP, Ryde, IT, Sanders, LH, et al., 2015. PCR-baserad bestämning av mitokondriellt DNA-kopiatal i flera arter. Metoder Mol Biol. 1241, 23–38.
Tin, A., Grams, ME, Ashar, FN, et al., 2016. Association between Mitochondrial DNA Copy Number in Peripheral Blood and Incident CKD in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. J Am Soc Nephrol. 27 (8), 2467–2473.
Zhang, Y., Zhao, Y., Wen, S., Yan, R., Yang, Q., Chen, H., 2017. Associationer av mitokondriella haplogrupper och mitokondriella DNA-kopior med njursjukdom i slutstadiet i en Han befolkning. Mitokondrie-DNA A DNA Mapp Seq Anal. 28 (5),
725–731.
Nakahira, K., Kyung, SY, Rogers, AJ, et al., 2013. Cirkulerande mitokondrie-DNA hos patienter på ICU som en markör för dödlighet: härledning och validering. PLoS Med. 10 (12), e1001577.
Cao, H., Ye, H., Sun, Z., et al., 2014. Cirkulatoriskt mitokondrie-DNA är ett proinflammatoriskt medel i underhållshemodialyspatienter. PLoS One 9 (12), e113179.
Lee, JE, Park, H., Ju, YS, et al., 2009. Ett högre antal mitokondriella DNA-kopior är associerat med en lägre prevalens av mikroalbuminuri. Exp Mol Med. 41 (4), 253–258.
Wang, YC, Lee, WC, Liao, SC, et al., 2011. Mitokondriellt DNA-kopiatal korrelerar med oxidativ stress och förutsäger dödlighet hos icke-diabetiska hemodialyspatienter. J. Nephrol. 24 (3), 351–358.
Mishra, M., Lillis, J., Seyoum, B., Kowluru, RA, 2016. Skada på perifert blod mitokondriell DNA som en potentiell icke-invasiv biomarkör för diabetisk retinopati. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4035–4044.
Galvan, DL, Green, NH, Danesh, FR, 2017. Kännetecknen för mitokondriell dysfunktion vid kronisk njursjukdom. Kidney Int. 92 (5), 1051-1057.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et al., 2019. IgA-nefropati är associerad med förhöjda urinmitokondrie-DNA-kopior. Sci. Rep. 9 (1), 16068.
Wei, Z., Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Urinär mitokondriell DNA-nivå som en biomarkör för vävnadsskada vid icke-diabetiska kroniska njursjukdomar. BMC Nephrol. 19 (1), 367.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Urinär mitokondriell DNA-nivå är en indikator på intrarenal mitokondriell utarmning och njurärrbildning vid diabetisk nefropati. Nephrol Dial Transplantation. 33 (5), 784–788.
Eirin, A., Herrmann, SM, Saad, A., et al., 2019. Urinary mitokondriellt DNA-kopianummer identifierar renal mitokondriell skada hos renovaskulära hypertensiva patienter som genomgår renal revaskularisering: A Pilot Study. Acta Physiol (Oxf). 226 (3)
Eirin, A., Saad, A., Woollard, JR, et al., 2017. Glomerulär hyperfiltrering hos överviktiga afroamerikanska hypertonipatienter är associerad med förhöjt Urinary Mitokondrial-DNA-kopiatal. Am J Hypertens. 30 (11), 1112–11
Cao, H., Wu, J., Luo, J., Chen, X., Yang, J., Fang, L., 2019. Urinary mitokondrie-DNA: En potentiell tidig biomarkör för diabetisk nefropati. Diabetes Metab Res Rev. 35 (4), e3131.
Huang, Y., Chi, J., Wei, F., Zhou, Y., Cao, Y., Wang, Y., 2020. Mitokondriellt DNA: en ny prediktor för diabetisk njursjukdom. Int J Endocrinol. 2020, 3650937.
Roig, ¨ A., Munnich, A., 2003. Genetiska egenskaper hos mitokondriella andningskedjans sjukdomar. J Am Soc Nephrol. 14 (12), 2995–3007.
Hu, Q., Ren, J., Ren, H., et al., 2018. Urinary Mitokondrial DNA Identifierar njurdysfunktion och mitokondriell skada vid sepsis-inducerad akut njurskada. Oxid Med Cell Longev. 2018, 8074936.
Hu, Q., Ren, J., Wu, J., et al., 2017. Urinära Mitokondriella DNA-nivåer Identifiera akut njurskada hos patienter med kirurgisk kritisk sjukdom. Chock. 48 (1), 11–17.
Whitaker, RM, Stallons, LJ, Knaff, JE, et al., 2015. Urinary mitokondriellt DNA är en biomarkör för mitokondriell störning och njurdysfunktion vid akut njurskada. Kidney Int. 88 (6), 1336–1344.
Jansen, MPB, Pulskens, WPC, Uil, M., et al., 2020. Urinärt mitokondriellt DNA är associerat med fördröjd transplantatfunktion efter njurtransplantation. Nephrol Dial Transplantation. 35 (8), 1320–1327.
Ho, PW, Pang, WF, Luk, CC, et al., 2017. Urinary Mitokondriell DNA-nivå som en biomarkör för akut njurskada. Kidney Dis (Basel). 3 (2), 78–83.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Urinär mitokondriell DNA-nivå i icke-diabetiska kroniska njursjukdomar. Clin Chim Acta. 484, 36–39.
Chang, CC, Chiu, PF, Wu, CL, et al., 2019. Urincellsfri mitokondriell och nukleär deoxiribonukleinsyra korrelerar med prognosen för kroniska njursjukdomar. BMC Nephrol. 20 (1), 391.
Hallan, S., Sharma, K., 2016. Mitokondriernas roll vid diabetisk njursjukdom. Curr Diab Rep. 16 (7), 61.
Higgins, GC, Coughlan, MT, 2014. Mitokondriell dysfunktion och mitofagi: början och slutet på diabetisk nefropati? Br J Pharmacol. 171 (8), 1917–1942.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et al., 2019. Mindre glomerulära avvikelser är associerade med försämring av långvarig njurfunktion och mitokondriell skada. J Clin Med. 9 (1)
Wu, SJ, Yang, X., Xu, PC, et al., 2020. Urinär mitokondriell DNA är en användbar biomarkör för att bedöma njurskada av antineutrofil cytoplasmatisk antikroppsassocierad vaskulit. Clin Chim Acta. 502, 263-268.
Lee, H., Oh, S., Yang, W., et al., 2019. Bariatrisk kirurgi minskar förhöjd urinvägsmitokondriell DNA-kopia hos patienter med fetma. J Clin Endocrinol Metab. 104 (6), 2257-2266. https://doi.org/10.1210/jc.2018-01935.
Seo, M., Kim, H., Noh, H., et al., 2020. Effekt av bariatrisk kirurgi på cirkulerande och urinära mitokondriella DNA-kopior vid fetma med eller utan diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care 8 (1). https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001372.
Kim, K., Moon, H., Lee, YH, et al., 2019. Klinisk relevans av cellfritt mitokondriellt DNA under den tidiga postoperativa perioden hos njurtransplanterade mottagare. Sci Rep. 9 (1), 18607. https://doi.org/10.1038/s41598-019-54694-x.
Kalantar-Zadeh, K., Kopple, JD, 2006. Body mass index och risk för njursjukdom i slutstadiet. Ann Intern Med. 144 (9), 701.
Mikhalski, D., Wissing, KM, Ghisdal, L., et al., 2008. Kall ischemi är en viktig faktor för akut avstötning och överlevnad av njurtransplantat i den moderna eran av immunsuppression. Transplantation. 85 (7 Suppl), S3–S9.
Ferguson, MA, Vaidya, VS, Bonventre, JV, 2008. Biomarkörer för nefrotoxisk akut njurskada. Toxikologi. 245 (3), 182–193.