Inflammatoriska processer involverade i NASH-relaterat hepatocellulärt karcinom

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är den fjärde vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i världen. Under de senaste åren har icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) blivit en växande orsak till HCC och förekomsten av NAFLD-relaterade HCC förväntas öka under det kommande decenniet. Kronisk inflammation anses vara drivkraften för NAFLD-progression och en nyckelfaktor i leverkarcinogenes. Leverinflammation i NAFLD är resultatet av den ihållande stimuleringen av medfödd immunitet som svar på hepatocellulär skada och tarmdysbios samt genom aktiveringen av adaptiv immunitet. Men de relativa rollerna för medfödd och adaptiv immunitet i processerna som leder till HCC är fortfarande ofullständigt karakteriserade. Detta beror på det komplexa samspelet mellan olika levercellspopulationer, som också påverkas starkt av tarmhärledda bakteriella produkter, och metaboliska/näringssignaler. Dessutom verkar cancerframkallande mekanismer i NAFLD/NASH involvera aktivering av signaler som medieras av hypoxiinducerbara faktorer. Den här recensionen diskuterar färska data om olika inflammatoriska cellers bidrag till NAFLD-relaterad HCC och deras möjliga inverkan på patientens svar på nuvarande behandlingar.

Cistanche deserticola ma

Introduktion

Under det senaste decenniet har icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) framträtt som den vanligaste orsaken till kronisk leversjukdom i världen med en global prevalens på cirka 25 %, från 13 % i Afrika upp till 42 % i Sydostasien [1]. Aktuella uppskattningar tyder på att NAFLD-prevalensen i Europa, USA och Asien kommer att öka med 2030 vilket påverkar mer än 400 miljoner individer [2]. Nyligen har sjukdomen fått en ny terminologi för metabolisk dysfunktion-associerad fettleversjukdom (MAFLD) som bättre fokuserar på positiva diagnostiska kriterier relaterade till närvaron av insulinresistens, fetma och typ II-diabetes [3]. Leverskador associerade med MAFLD/NAFLD omfattar ett spektrum av tillstånd som sträcker sig från enkel steatos till steatohepatit, hittills fortfarande kallad nonalcoholic steatohepatit (NASH), som kombinerar fettlever med parenkymal skada (apoptos och ballongbildning, fokal nekros, lobulär/portalinflammation, och variabel grad av fibros [4]. Medan enkel steatos har en låg risk för ytterligare leverkomplikationer, kan NASH utvecklas till fibros/cirros och NASH-associerad leverfibros är den starkaste prediktorn för sjukdomsspecifik dödlighet [4]. oro hänför sig till det allt vanligare sambandet mellan NASH och utvecklingen av hepatocellulärt karcinom (HCC). För närvarande står HCC för de flesta primära levermaligniteter och är den fjärde vanligaste orsaken till cancerrelaterad dödlighet i världen och ansvarar för mer än 800,{ {15}} dödsfall årligen [5]. Skillnad mellan andra cancerformer, under de senaste decennierna har andelen dödsfall i HCC ökat i många länder, medan 5-årsöverlevnaden är cirka 18 % [5]. Även om förekomsten av MAFLD/NAFLD-relaterad HCC fortfarande är lägre än den för HCC av andra etiologier, förändrar den senaste spridningen av effektiva terapier för levervirusinfektioner detta scenario. Utvecklade länder står inför en ökande börda av NAFLD-relaterade HCCs, som nu står för cirka 1–38 % av alla HCCs [6], men dessa siffror förväntas öka med 122 % inom 2030, vilket gör MAFLD/NAFLD till den vanligaste orsaken av HCC under nästa decennium [6]. Dessutom, till skillnad från virala HCC, förekommer MAFLD/NAFLD-relaterad HCC i upp till 50% av fallen i frånvaro av cirros [6]. Den uppskattade årliga HCC-incidensen bland icke-cirrhotiska MAFLD/NAFLD-patienter är lägre (0,1–1,3 per 1,000 patientår) jämfört med de med cirros (0,5–2,6 % per 1,000 patientår) [6]. Bristen på HCC-screeningprotokoll hos MAFLD/NAFLD-patienter utan cirros bidrar dock till sen diagnos och hämmar behandlingen av dessa tumörer. Dessa aspekter och det faktum att MAFLD/NAFLD-prevalensen är högre än för andra leversjukdomar kräver brådskande åtgärder för att kontrollera riskfaktorerna som är involverade i utvecklingen av MAFLD/NAFLD-relaterad HCC [7]. Ur histopatologisk synvinkel kännetecknas NAFLD-relaterade HCC ofta av en specifik morfologi, känd som steatohepatitisk HCC, som involverar närvaron av makrovesikulär steatos, cellballongbildning tillsammans med närvaron av Mallory-Denk-kroppar, inflammation och variabel fibros som påminner om egenskaperna hos NASH [8]. Dessutom, jämfört med HCC av andra etiologier, visar dessa tumörer ökad färgning för inflammatoriska markörer som C-reaktivt protein och serumamyloid A [8].

Hittills är de mekanismer som är ansvariga för uppkomsten och utvecklingen av HCC i NAFLD/NASH fortfarande dåligt förstådda. Epidemiologiska studier har visat att HCC-risken är strikt associerad med förekomsten av fetma och typ II-diabetes [7,9]. Dessutom, bland de genetiska faktorer som predisponerar för MAFLD/NAFLD i de olika etniciteterna, verkar rs738409 polymorfismen i patatinliknande fosfolipasdomän innehållande 3 (PNPLA3) vara den vanligaste riskfaktorn förknippad med sjukdomsprogression till avancerad fibros och HCC [7, 9]. Dessa data tyder på möjligheten att störningen av hepatocytlipidhomeostas som leder till fettlever och lipotoxicitet kan representera den cellulära bakgrunden som är ansvarig för neoplastisk transformation. Icke desto mindre indikerar en färsk metaanalys att frekvensen av NAFLD-progression till HCC ökar med över 10-faldigt hos patienter med etablerad NASH jämfört med de med enkel steatos [7]. På samma sätt har molekylär karakterisering av NAFLD/NASH-associerade HCC visat att tumörmutationsbördan är högre i icke-cirrotiska än i cirrotiska HCC, vilket pekar på möjligheten att leverinflammation kan spela en viktig roll i patogenesen av dessa specifika tumörer [10]. Längs denna linje involverar mössmodeller av NAFLD-relaterade HCC närvaron av omfattande lobulär inflammation och utvecklingen av levercancer är försumbar under experimentella förhållanden som endast leder till enkel steatos [11]. Vidare, i vissa av dessa modeller, såsom kolinbrist (CDHF) diet eller kombinationen av administrering av levercancerframkallande dietylnitrosamin (DEN) med NASH-inducerande behandlingar såsom hög fett/kolhydrat (HFC) eller kolin- dieter med brist på aminosyror (CDAA), moduleringen av leverinflammation påverkar HCC-utvecklingen direkt [12-14]. Även om kronisk inflammation erkänns som ett kritiskt steg i leverkarcinogenes, är de exakta mekanismerna som leder till HCC fortfarande ofullständigt klarlagda, medan framväxande bevis pekar på antitumöraktiviteterna hos immunceller i NASH [15]. I denna översyn kommer vi att diskutera i detalj bidraget från både medfödda och adaptiva immunceller i leverkarcinogenes associerad med NAFLD/NASH samt de möjliga implikationsfaktorerna som modulerar den inflammatoriska miljön i NASH-lever.

Fördelarna med cistanche tubulosa

Inflammatoriska mekanismer i NASH-evolution

Övergången från enkel steatos som kännetecknar NAFLD till NASH är en komplex process som involverar flera faktorer inklusive metabola dysfunktioner, lipotoxicitet, tarmdysbios, oxidativ stress och hepatocellulär nekros. Alla dessa faktorer stimulerar induktionen av kronisk inflammation som är ansvarig för att vidmakthålla vävnadsskada, parenkymcellregenerering, mutagenes och HCC-progression [16]. Levern innehåller en mängd olika immunceller som under fysiologiska tillstånd bidrar till att bevara en immuntolerant mikromiljö [17]. Leverimmunotolerans är grundläggande för att upprätthålla vävnadshomeostas eftersom levern kontinuerligt exponeras för livsmedelsbaserade antigener och bakterieprodukter som härrör från tarmmikrobiota och når organet genom portalcirkulationen [17,18]. I NAFLD-lever leder det ökade inflödet av fria fettsyror (FFA) till lipotoxiska skador, oxidativ stress och celldöd som tillsammans med tarmdysbios utlöser inflammation som undergräver en sådan immuntolerant miljö [19,20]. När det gäller dysbios åtföljs NAFLD av onormal tillväxt av skadliga bakteriestammar som inducerar en ökad permeabilitet av slemhinnebarriären, känt som läckande tarmsyndrom, vilket gynnar translokationen av bakteriella produkter till levern [18]. Intressant nog är liknande förändringar i tarmmikrobiom också uppenbara i NAFLD-relaterade HCC [21]. I det här scenariot främjar ihållande cellskador och inflöde av patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) kronisk leverinflammation som leder till fibros och cirros, vilket fungerar som en bördig grund för HCC-utveckling [15,16]. Kronisk inflammation och hepatocytdöd orsakar också differentiering av hepatisk stellatcell (HSC) till myofibroblaster som representerar huvudkällan till extracellulära matriskomponenter (ECM) [22]. Kronisk vävnadsförlust främjar också cellproliferation som involverar både hepatocyter och leverprogenitorceller [23], medan inflammation främjar produktionen av reaktiva syrearter (ROS) vilket ökar frekvensen av DNA-skador och mutationer [24]. Kombinationen av höga cellulära proliferationshastigheter och DNA-mutationer skapar idealiska förutsättningar för malign transformation [15]. I dessa inställningar kan ett ytterligare bidrag till att stödja leverinflammation komma från blodplättar eftersom nyare rapporter har beskrivit en ökad leverinfiltration av blodplättar hos både människor och möss som lider av NASH [25,26]. NAFLD/NASH-patienter visar också en ökad genomsnittlig trombocytvolym (MPV), en indikator på hög trombocytproduktion [27], vilket korrelerar med graden av inflammation och fibros [28]. Trombocyter aktiveras snabbt efter vävnadsskada och frisätter IL1 -laddade mikropartiklar [29] såväl som granuler som innehåller inflammatoriska cyto/kemokiner och tillväxtfaktorer inklusive tumörnekrosfaktor (TNF ), interleukin-6 (IL{{ 24}}), transformerande tillväxtfaktor (TGF- 1), blodplättshärledd tillväxtfaktor (PDGF), endoteltillväxtfaktor (EGF), insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1), vaskulär endotel tillväxtfaktor A (VEGF-A), hepatocyttillväxtfaktor (HGF) och fibroblasttillväxtfaktor (FGF) [30,31]. Genomgående upphäver farmakologisk hämning av trombocytaktivering hos möss infiltration av leverimmunceller och förhindrar NASH-inducerad HCC-utveckling [26]. Anmärkningsvärt kan trombocyter också bidra till tumörprogression och metastaser genom att främja differentieringen av regulatoriska T-lymfocyter (Tregs) via TGF- 1-signalering och genom att frigöra pro-angiogenetiska faktorer [32] (Figur 1). Även om den nuvarande uppfattningen indikerar att medfödda immunmekanismer utgör en nyckelfaktor för att stödja leverinflammation i NASH, pekar ökande bevis på en ytterligare roll av adaptiv immunitet i NASH-progression till fibros och HCC [33]. Histologi visar att B- och T-lymfocyter finns i antingen lobulära eller periportala infiltrat [34] och bildar ofta fokala aggregat som liknar ektopiska lymfoida strukturer [35]. Leverinfiltration av B- och T-lymfocyter är också uppenbar i olika experimentella modeller av NASH, där det går parallellt med försämringen av parenkymskada och lobulär inflammation [33]. I dessa inställningar involverar B-lymfocytsvar fraktionen av CD43−/CD23+ B2-celler, medan T-lymfocyter inkluderar proinflammatoriskt CD4+ interferon-(IFN-)-producerande T -hjälpare 1 (Th-1), IL-17 som producerar T-hjälpare 17 (Th-17) celler och cytotoxiska CD8+ T-celler [33;36]. Bidraget från adaptiv immunitet till NASH stöds ytterligare av observationerna att steatos, parenkymskada och lobulär inflammation sänks hos immunförsvagade Rag1−/− möss, som saknar mogna B- och T-celler [12] samt efter den selektiva ablation av B-lymfocyter eller CD8+ T-celler [36,37]. Ur en mekanistisk synvinkel kan cytokinnätverket som genereras av Th-1 och Th-17 CD4+ ge en stimulans för den proinflammatoriska aktiviteten hos makrofager [33,38], medan CD{ {82}} T-celler är cytotoxiska mot hepatocyter genom antigenoberoende mekanismer [36]. I sin tur stödjer medfödda immunitetsceller lymfocytfunktioner genom frisättning av interleukin 12 (IL-12), 15 (IL-15) och 23 (IL-23) såväl som lymfocytkemokiner CXCL9-10-11 [33,38]. Men kronisk inflammation påverkar också djupt det hepatiska immunsystemet, vilket gör att cancerceller kan fly till immunövervakningen, vilket skapar en mikromiljö som är benägen för tumörtillväxt [39]. Cancerutveckling är associerad med omprogrammering av makrofager från en pro-inflammatorisk till en immunsuppressiv fenotyp åtföljd av en anrikning av regulatoriska CD4+/FOXp3+ Tregs och utmattade CD8+-T-lymfocyter [40, 41].

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Levermakrofager i spåret från NASH till HCC

Inuti levern avkänns närvaron av farosignaler genom engagemanget av mönsterigenkänningsreceptorer (PRR) uttryckta på Kupffer-celler (KCs) som utlöser deras aktivering [17] och utsöndring av proinflammatoriska cyto/kemokin såsom TNF-, CCL2, CXCL10 och CXCL8 (IL-8) som främjar rekryteringen och aktiveringen av cirkulerande leukocyter som är ansvariga för att upprätthålla leverinflammation [42]. Bland de rekryterade cellerna spelas en kritisk roll av monocyter som inuti levern differentierar till monocythärledda makrofager (MoMFs) som kännetecknas av ett pro-inflammatoriskt beteende [42,43]. Under sjukdomsutvecklingen bidrar MoMFs avsevärt till inflammatoriskt svar och genom att omgivande döda/döende-steatotiska hepatocyter ger upphov till aggregat som kallas lipogranulom eller hepatic crown-like structures (CLS) [44–46]. Särskilt makrofager som bildar hCLS visar en märklig fenotyp som kännetecknas av uttrycket av triggande receptor uttryckt på myeloidceller 2 (TREM2), CD63 och glykoproteinerna CD9 och NMB (GPNMB) [45-47]. På grund av deras association med NASH har dessa celler döpts om till NASH-associerade makrofager (NAM) [45]. Intressant nog, från en fenotypisk synvinkel, liknar NAMs ärrassocierade makrofager som beskrivs i humana fibrotiska lever [48]. I detta avseende producerar NAM: er pro-fibrogena mediatorer som osteopontin (OPN) och galectin -3 och lokaliseras i regioner rika på kollagenfiberavsättning, vilket tyder på deras möjliga inblandning i NASH-relaterad fibrogenes [49]. Men hos CCR2-knockoutmöss minskar försämringen av monocytrekrytering hCLS-bildningen samtidigt som den främjar leverfibros, vilket tyder på att NAM kan representera en heterogen population som också är involverad i att kontrollera vävnadsärrbildning [46]. För närvarande indikerar flera bevis en pro-fibrogen roll för NAMs [49-51] och pekar på deras inblandning i övergången från NASH till HCC eftersom närvaron av lipogranulom är associerad med HCC-utveckling [52]. Faktum är att de flesta HCC utvecklas i samband med cirrotiska regenerativa knölar där minskningen av sinusoid porositet tillsammans med kollageniseringen av utrymmet i Disse kan störa immunövervakningen [53]. Dessutom, hos både människor och möss, följer förekomsten av lipogranulom innehållande CD44+-makrofager expansionen av CD4+/FOXp3+ Tregs och tumörbörda, vilket tyder på ett möjligt bidrag från NAMs i främja en immunsuppressiv mikromiljö [52] (Figur 1). Intressant nog är tumörmikromiljön hos mänskliga HCC också rikligt infiltrerad av TREM2+-makrofager som uppvisar en pro-angiogen och immunsuppressiv fenotyp [54] (Figur 1), medan HCC-patienter med en expanderad del av TREM2+- makrofager visar dålig överlevnad [54]. Även om dessa resultat tyder på att TREM2-signalering kan ha en nyckelroll i leverkarcinogenes, behöver bidraget från TREM2-uttryckande makrofager till HCC-utvecklingen fortfarande undersökas ytterligare eftersom storleken och antalet tumörer ökar i TREM2- bristfälliga möss utsatta för hepatokarcinogenesprotokoll [55]. Denna paradox kan förklaras genom att överväga rollen av TREM2 i att dämpa leverinflammation genom att byta makrofager från en pro-inflammatorisk till en vävnadsreparativ fenotyp [56]. Dessutom kan TREM2-levermakrofager vara mer heterogena än vad som framgår av nuvarande karakteriseringar. Inblandningen av TREM2 i inställningen av NAFLD/NASH stöds ytterligare av den senaste demonstrationen att TREM2 plasmanivåer positivt korrelerar med NASH svårighetsgrad hos människor, vilket pekar på möjlig användning av TREM2 som en diagnostisk markör för patientstratifiering [57].

Figur 1. Bidrag av immun/inflammatoriska celler till immunelusion av NASH-relaterat HCC NASH-associerat HCC-immunlandskap kännetecknas av expansionen av cellulära pooler som uppvisar potenta immunsuppressiva aktiviteter såsom monocytiska och polymorfonukleära myeloid-härledda suppressorceller (M- och PMN) -MDSC), tumörassocierade neutrofiler (TAN), aktiverade blodplättar, immunsuppressiva TREM-2+-makrofager, regulatoriska T-celler och IgA+/PDL{10}}-plasmaceller. Sammantaget bidrar dessa cellundergrupper till att begränsa cancerimmunövervakningen genom att producera stora mängder immunmodulerande mediatorer såsom transformerande tillväxtfaktor- 1 (TGF- 1) och interleukin (IL)-10 som i deras vända, motverka effektor T-cellsfunktioner. NASH-relaterad HCC utmärker sig för ackumuleringen av okonventionella aktiverade CD4+/ICOS+/PD-1+ T– T-celler och utmattade CD8+/PD1+ som troligen beror på kronisk antigenstimulering som involverar oxidativ stress-härledda epitoper (OSE) och skade- och patogenassocierade molekylära mönster (DAMPs och PAMPs) bland andra. Övergången från NASH till HCC är också associerad med den progressiva utvecklingen av dysfunktionella NK/NKT-celler som visar nedsatt cytotoxisk aktivitet mot cancerceller.

Den framväxande rollen för neutrofila granulocyter i NASH-associerad HCC

Efter KC-aktivering bortsett från monocyter rekryteras neutrofiler snabbt i levern som svar på CXCL1/2- och CXCL8-produktion, vilket leder till en betydande expansion av den hepatiska neutrofilpoolen i NASH [28]. Neuneutrofilaktivering av DAMPs och PAMPs bidrar till leverinflammation genom ROS-produktion och frisättning av cyto/kemokiner, elastas och myeloperoxidas (MPO) [58]. Elastas är också inblandat i att utlösa NETosis, processen där neutrofiler producerar extracellulära fällor (NET), nämligen webbliknande strukturer bestående av DNA-filament, histoner och neutrofila proteaser [58]. NETosis har ursprungligen beskrivits som en mekanism för att fånga in och döda mikroorganismer under infektioner [59]. Men flera studier framhävde en ökning av NET-bildning även under sterila förhållanden som i NASH, där det upprätthåller inflammation och främjar HCC-utveckling [60]. Denna senare effekt underlättas av neutrofilinteraktion med aktiverade blodplättar [61]. Tillsammans med det förbättrar neutrofilutarmning signifikant patologiska kännetecken förknippade med experimentell NASH [62]. Flera rapporter har också beskrivit betydande neutrofilrekrytering i olika modeller av NASH-HCC, vilket tyder på deras bidrag till cancerutveckling [40,60,63]. Neutrofiler är en heterogen cellpopulation som omfattar flera funktionella fenotyper, bland vilka de som kallas N1 och N2 är de bättre karakteriserade [63]. N1-neutrofiler visar cytotoxisk aktivitet mot cancerceller och anses vara antitumörceller, medan N2-undergruppen har protumörförmåga på grund av dess immunsuppressiva verkan mot T-celler [63,64]. Neutrofiler som finns i NASH-lever och NASH-HCC-mikromiljön producerar en hög mängd TGF- 1 och förvärvar en N2-liknande fenotyp som gynnar immunövervakning som undkommer cancer [65]. Dessutom har nyare studier visat på ytterligare heterogenitet i tumörassocierade neutrofiler (TAN) isolerade från NASH-HCC, vilket visar att dessa celler specifikt karakteriseras av högt uttryck av kemokinreceptorn CXCR2 och den karcinoembryonala antigenrelaterade celladhesionsmolekylen 8 (CEACAM8; CD66b) ) [66]. TAN:er i NASH-HCC:er släpper också NET:er som, genom inkopplingen av Toll-like receptor 4 (TLR4), förmedlar en omprogrammering av na¨ıva CD4+ T-celler till CD4+/FOXp{{ 43}} Tregs som kan motverka CD8+ T-cellsfunktioner [40] (Figur 1). Detta tar fram överhörningen mellan medfödd och adaptiv immunitet som en nyckelmediator i NASH-associerad tumörbildning och pekar på dess potentiella användning som ett terapeutiskt mål.

Bidraget från naturliga mördare och naturliga mördar-T-celler till NASH-associerad HCC

Naturliga mördarceller (NK) är en heterogen komponent av medfödd immunitet och utgör hos både möss och människor en stor andel av hepatiska leukocyter [67,68]. Trots att det finns rikligt med NK-celler i levern, är deras patologiska implikation i NASH fortfarande en fråga om debatt på grund av kontroversiella resultat [69]. Nyligen har Wang et al. [70] visar att NASH åtföljs av en expansion av aktiverade NK-celler som kännetecknas av högt uttryck av den mördaraktiverande receptorn NKG2D, granzym B och INF-. Dessa resultat överensstämmer med observationer i mänsklig NASH som visar ökade nivåer av NKG2D i perifera NK-celler [71]. Bidraget från NK-celler till NASH bekräftas ytterligare av experiment med möss knockout för transkriptionsfaktorn Nfil3 (Nfil3-/-) som saknar konventionella NK (cNK) celler utan att förlora andelen leverboende NK (NK) celler [72]. Jämfört med vildtypskullkamrater visar Nfil3−/− möss en försvagning av huvuddragen hos NASH. Tvärtom, möss med brist på NKp46- som saknar både cNK- och LrNK-celler är inte skyddade från NASH-inducerad leverskada [73]. Sammantaget tyder dessa resultat på att cNK-celler kan bidra till att sjukdomen förvärras, medan LrNK-celler kan ha en skyddande verkan i NASH. Hittills är lite känt om NK-cellimplikationer i NASH-HCC på grund av det begränsade antalet studier. Ändå visade data från HCC av viral etiologi nyligen att cNK- och LrNK-celler reduceras i tumörmikromiljön [74]. Vidare har båda undergrupperna en dysreglerad fenotyp som kännetecknas av ett rikligt uttryck av checkpointreceptorn T-cells immunoglobulin och mucindomäninnehållande protein 3 (TIM-3) som undertrycker cytokinutsöndring och cytotoxicitet som hämmar NK-medierad tumörövervakning [74 ] (Figur 1).

Natural Killer T (NKT)-celler representerar en viss undergrupp av T-lymfocyter vid gränsytan mellan medfödd och adaptiv immunitet. NKT-celler kännetecknas av samuttryck av T-cellsreceptorn (TCR) och NK-cellytreceptorerna (NK1.1 hos möss eller CD161/CD56-människor) [75]. Majoriteten av lever NKT-celler består av typ I eller invariant NKT (iNKT), som använder en invariant TCR kodad av V-genen, medan de återstående 5% representeras av typ II NKT-celler som istället förlitar sig på oligoklonal TCR-repertoar [75]. NKT-celler känner igen lipidantigener som presenteras av det MHC klass I-liknande proteinet CD1d och anses vara nyckelspelare i att förmedla immunsvar och tumörövervakning [75]. Tillgängliga bevis tyder på att NKT-celler expanderar i NASH-lever och spelar en avgörande roll i sjukdomspatogenesen [75-77]. Att interferera med NKT-celler förbättrar faktiskt parenkymskada, inflammation och fibros i olika experimentella modeller av NASH [76,78]. I synnerhet minskar bristen på iNKT-celler i J 18−/− möss eller blocket av iNKT-celler med retinsyrareceptoragonist tazaroten CD8+ T-cellsinfiltration i NASH-lever [78], vilket tyder på ett strikt samspel mellan cytotoxiska T-celler och iNKT-celler i de mekanismer som stöder steatohepatit. Den kombinerade utarmningen av CD8+ T-lymfocyter och NKT-celler förhindrar också HCC-utveckling i 2m−/− möss som får en kolinbrist diet med hög fetthalt [12]. En sådan effekt involverar produktionen av cytokinet LIGHT, även känd som tumörnekrosfaktor superfamiljemedlem 14 (TNFSF14), och LIGHT-brist förhindrade HCC-utveckling utan att påverka antalet eller aktiveringsstatusen för CD8+ T-celler men avsevärt minska intrahepatisk NKT-cellinfiltration [12].

Adaptiv immunitet i NASH-progression till HCC: B-lymfocyternas roll

Som nämnts ovan pekar växande bevis på bidraget från adaptiv immunitet för att stödja lobulär inflammation i NASH. I dessa inställningar uppträder B-cellsaktivering som en tidig händelse i NASH [35,37], eftersom uppkomsten av experimentell NASH åtföljs av en betydande expansion av andelen CD43−/CD23+ B{{5 }}celler som bidrar till leverinflammation genom att producera proinflammatoriska cytokiner som TNF- och IL-6. B2-cellsaktivering främjas av uppregleringen i leveruttrycket av B-cellsaktiverande faktor (BAFF) [35], en av cytokinerna som driver B-cells överlevnad och mognad. Intressant nog är cirkulerande nivåer av BAFF högre hos patienter med NASH än hos de med enkel steatos och korrelerar med svårighetsgraden av steatohepatit och fibros [79]. När det gäller mekanismen som är involverad i att utlösa B-lymfocytsvar i NASH, indikerar färska data aktiveringen av både Myeloid Differentiation primära respons 88 (MyD88) och B-cellsreceptor (BCR) signalvägar som svar på tarmdysbios. Faktum är att fekal mikrobiotatransplantation från NAFLD-patienter till friska möss inducerar histopatologiska kännetecken för sjukdomen inklusive ett ökat antal intrahepatiska B-celler som visar ett uppreglerat uttryck av antigenpresenterande och samstimulerande molekyler [37]. Utöver tarmdysbios kan oxidativ stress representera en annan viktig trigger för B-cellsaktivering, eftersom förekomsten av intrahepatiska B/T-cellaggregat hos NASH-patienter är associerad med en högre nivå av cirkulerande IgG mot oxidativ stress-härledda epitoper (OSE) [35 ]. Dessutom förvärrar subkutan immunisering med OSE experimentell NASH genom att främja en betydande humoral reaktivitet tillsammans med en expansion av IFN- -producerande CD4+ T-hjälparceller [80]. I linje med detta ökar NASH-mikromiljön den antigenpresenterande förmågan hos B2--celler genom att stimulera uttrycket av de viktigaste histokompatibilitetskomplexen I (MHCI) och II (MHCII) och CD86-samstimulerande molekylen [ 37]. Dessutom, in vitro, påverkar intrahepatiska B-celler direkt CD4+ T-hjälparcellsfunktioner (Th) genom att främja Th1-aktivering [81]. En sådan effekt förmedlas av intrahepatiska, men inte mjält-B-celler, vilket tyder på närvaron av en speciell B-cellsfenotyp som differentieras lokalt utan systemisk involvering [37]. En överhörning mellan B- och T-celler stöds ytterligare av data som erhållits från möss som saknar B-celler eller innehåller funktionellt defekta B-celler som visar mildare leverskada och lägre leverrekrytering av Th1-aktiverad INF{{ 46}}CD4+ T-celler jämfört med kontrollmöss [35,37]. Dessutom uttrycker B-celler i NASH-lever profibrogena gener som TGF- 1 och Timp-2, vilket bekräftar redan tillgängliga data om B-cellers roll i vävnadsärrbildning [82–84]. Det är anmärkningsvärt att NASH-patienter ofta visar förhöjda cirkulerande nivåer av IgA, vilket positivt korrelerar med fibros-poängen [85]. För närvarande är ursprunget till dessa IgA okänt. IgA-producerande plasmaceller kan dock detekteras i levern hos möss som bär på den hepatocytspecifika bristen på T-cellsproteintyrosinfosfatas (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl) som utvecklar omfattande NASH när de utfodras med en diet med hög fetthalt [{{63 }}].

Förutom deras roll för att främja kronisk inflammation och fibrogenes, uppvisar B-celler också en pro-carcinogen verkan [84]. Faktum är att mängden leverinfiltrerande B-celler hos patienter som bär HCC korrelerar med tumöraggressivitet och kortare sjukdomsfri överlevnad [84]. Enkelcell-RNA-sekvensering (scRNA-seq) avslöjar också att HCC-matrisen är berikad med plasmaceller jämfört med levervävnaden hos cirrotiska eller friska donatorer [87], medan HCC-patienter med en lägre andel leverplasmaceller visar högre överlevnad [87]. Shalapour och kollegor har nyligen rapporterat att IgA+-plasmaceller associerade med NASH-härledd HCC har en immunsuppressiv fenotyp som kännetecknas av uttrycket av PD-L1 och IL-10 och att de hämmar CD8+ T-cellsaktivering [ 86]. Tillsammans med det återställer IgA-brist CD8+ T-cells förmåga att motverka tumörtillväxt [87]. Sammantaget antyder dessa data möjligheten att B-cellsdifferentiering till IgA-utsöndrande plasmaceller kan ha en orsakande roll i utvecklingen av NASH-relaterad HCC (Figur 1).

cistanche tubulosa—Anti-inflammatorisk

Adaptiv immunitet i NASH-progression till HCC: T-cellers roll

Den möjliga implikationen av T-celler i NASH har föreslagits av den höga förekomsten av IFN-producerande Th1 CD4+ T-celler hos både pediatriska och vuxna NASH-patienter [88,89]. Dessutom är möss med INF- -brist som exponeras för en steatogen diet mindre benägna att utveckla omfattande leverskador jämfört med deras vildtypsmotsvarighet [90]. På liknande sätt förbättrade selektiv CD4+ T-cellsutarmning levercellskada genom att sänka uttrycket av IFN- tillsammans med klassiskt aktiverade makrofagmarkörer i OSE-immuniserade NASH-möss [80]. Dessa resultat bekräftas ytterligare av data erhållna från humaniserade möss ympade med ett funktionellt humant immunsystem där NASH-utveckling åtföljs av en expansion av CD4+ T-celler lokaliserade i de fibrotiska regionerna och av en ökad produktion av INF- och IL-17A. Notera att i samma möss minskar utarmning av CD4+ T-celler NASH-associerad immuncellsinfiltration, fibros och överproduktion av inflammatoriska mediatorer [91]. Dessa senare observationer skulle också antyda ett möjligt bidrag från Th17 CD4+ T-celler som kännetecknas av utsöndring av IL-17A. Även om flera studier har stött implikationen av Th17-celler i NASH-patogenes, förblir den övergripande bilden förvirrad [92-96]. Nyligen har en encellig RNA-sekvensering (scRNA-seq) analys identifierat en NASH-specifik undergrupp av hepatiska Th17-celler som heter ihTh17 [97]. Dessa celler kännetecknas av ett högt uttryck av CXC Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3) och av utsöndring av stora mängder inflammatoriska mediatorer [97]. Notera att den hepatiska ackumuleringen av ihTh17 korrelerar med omfattningen av hepatocellulär skada i både experimentell och human NASH [97], medan adoptiv överföring av ihTh17-celler inducerar leverskada hos immunförsvagade Rag2−/− möss som får kost med hög fetthalt som normalt är skyddad från NASH [98]. Dessutom spelar Th17-celler också en direkt roll i leverfibrogenes eftersom de kan gynna aktivering av hepatic stellate cell (HSC) eftersom, vid stimulering med IL-17A, blir HSCs mer känsliga för den transformerande tillväxtfaktorn- (TGF-) , förvärvar en ökad förmåga att producera kollagenfibrer [99]. Förutom CD4+ T-celler pekar allt fler bevis på den patogenetiska rollen för cytotoxiska CD8+ T-celler i NASH. Dessa celler ökar i både mänskliga och mus-NAFLD/NASH-lever [12,80,100,101], särskilt vuxna NASH-patienter som uppvisar ett fibrosvärde som är större än eller lika med 2, vilket tyder på en möjlig inblandning i leverfibrogenes [102]. De patologiska implikationerna av CD8+ T-celler i NASH bekräftas ytterligare av observationen att möss med nedsatt CD8+ T-cellsaktivering utvecklar mindre steatos och fibros jämfört med kontrollkullskamrater [103]. På liknande sätt förbättrar utarmning av CD8+ T-celler lobulär inflammation och fibros genom att sänka andelen rekryterade makrofager och aktiverade HSCs [12,101,104]. Dessa experimentella observationer kan lätt förklaras med tanke på att leverrekryterade CD8+ T-celler uppvisar en aktiverad fenotyp som kännetecknas av ett ökat uttryck av pro-inflammatoriska mediatorer [12,105]. Noterbart är att den hepatiska rekryteringen och aktiveringen av CD8+ T-celler verkar vara nära besläktad med typ I-interferonsignalering som chimära möss som saknar interferon-receptor 1-subenhet (INF -R1) på CD8+ T-celler visar lägre leverrekrytering av CD8+ T-celler. [105]. Nyligen har Dudek et al. [100] har karakteriserat NASH-associerade CD8+ T-celler som visar att dessa celler har CXC-motiv kemokinreceptor 6 (CXCR6), effektormolekyler och det programmerade celldödsproteinet 1 (PD-1), detta sistnämnda tyder på en aktiverad/utmattad fenotyp. Anmärkningsvärt är att dessa författare också har rapporterat att CXCR6+/PD1+/CD8+ T-celler har ett "autoaggressivt" beteende och vid exponering för metabola stimuli som acetat och extracellulärt ATP, dödar hepatocyter på ett antigenoberoende sätt. Sammantaget skulle dessa data antyda en avgörande roll för CD{106}} T-celler för att vidmakthålla leverskada i NASH som leder till vävnadsärrbildning. Det har dock nyligen föreslagits att vävnadsresidenta minnes CD8+ T (CD8+ Trm)-celler har en roll i att kontrollera leverfibros under upplösningen av experimentell NASH. Denna effekt beror på CD8+ Trm-cells cytotoxiska aktivitet mot HSC. Faktum är att CD8+ Trm-celler attraherar HSCs på ett CCR5-beroende sätt och stimulerar deras död genom Fas/Fas-ligandvägen [106]. Dessa observationer stöds ytterligare av data som erhållits från människor, där leverackumuleringen av CD8+ Trm-celler är parallell med sjukdomens svårighetsgrad, vilket tyder på en möjlig roll för dessa celler i att reglera NASH-progression [106]. Med tanke på dessa resultat verkar scenariot mer komplicerat än den enkla involveringen av CD8+ T-celler för att stödja sjukdomsprogression. Därför måste ytterligare undersökningar definiera den exakta rollen för distinkta CD8+ T-cellsundergrupper i de olika sjukdomsstadierna.

Parallellt med föreställningarna som involverar T-lymfocyter i patogenesen av NASH, pekar ökande bevis på deras möjliga inblandning i processen som leder till HCC-utveckling. I den här inställningen avslöjar multidimensionell flödescytometrianalys av humana HCC-infiltrerande lymfocyter en anrikning av CD4+ T-celler [107] som involverar okonventionella aktiverade celler som uttrycker båda aktiveringsmarkörerna, såsom den inducerbara co-stimulerande molekylen (ICOS) ), och hämmande receptorer såsom T-cellsimmunoreceptor med Ig- och ITIM-domäner (TIGIT) och PD-1. Intressant nog producerar dessa celler inte pro-inflammatoriska cytokiner vid stimulering ex vivo utan kännetecknas istället av uttrycket av transkriptionsfaktorn Foxp3 och proliferationsmarkören Ki67, vilket indikerar att HCC-utveckling är associerad med expansionen av lokalt prolifererande regulatoriska T-celler ( Tregs) [107] (Figur 1). Dessa resultat överensstämmer med konceptet att premaligna stadier av NASH är associerade med en progressiv hepatisk ackumulering av CD4+/Foxp3+ Tregs [40]. Tregs representerar en immunsuppressiv undergrupp av CD4+ T-celler som specifikt motverkar T-cellsfunktioner, vilket bidrar till förlusten av cancerimmunövervakning [108,109] (Figur 1). Konsekvent begränsar Treg-utarmning i en experimentell modell av NASH-relaterat HCC signifikant tumörbördan genom att öka den hepatiska mängden av INF- -producerande CD4+ och CD8+ T-celler [40]. Förutom Tregs pekar nya bevis på en roll för Th17 T-celler i utvecklingen av NASH-relaterad HCC eftersom farmakologisk suppression av Th17-celldifferentiering förhindrade HCC i NASH-möss [13]. Intressant nog har liknande resultat också erhållits genom att interferera med IL-17A-signalering [13], vilket indikerar ett möjligt terapeutiskt mål för att förhindra NASH-associerad HCC. Dessa åtgärder av CD4+ Tregs och Th17-celler står i kontrast till data som visar att selektiv CD4+ T-cellsutarmning accelererar HCC-tillväxt när NASH induceras i möss med hepatocytspecifikt överuttryck av Myc [110]. Hos dessa djur är CD4+ T-cellsförlust ett resultat av mitokondriell oxidativ stress till följd av störd lipidmetabolism [110]. För närvarande är det oklart hur dessa data relaterar till expansionen av CD4+ T-celler som observerats i många olika modeller av NASH [33] och hur utarmning av CD4+ T-celler kan gynna tumörtillväxt. Ytterligare motstridiga data har erhållits om rollen av cytotoxiska CD8+ T-lymfocyter i NASH-relaterad HCC. I många experimentella system begränsar utarmning av CD8+ T-celler förekomsten av tumörer [41]. CD8+ T-cellsablation främjar dock HCC när transgena möss som överuttrycker urokinasplasminogenaktivatorn (uPA) matas med en diet med hög fetthalt [86]. Dessa avvikelser kan bero på skillnader i de experimentella inställningarna såväl som på den dubbla roll som dessa celler spelar för att stödja inflammation såväl som för att kontrollera cancercelltillväxt. [111]. En färsk rapport från Pfister och medarbetare [41] kastar lite ljus över dessa inkonsekvenser genom att visa att utarmning av CD8+ T-celler efter uppkomsten av NASH, men innan HCC-utveckling, effektivt minskar HCC-incidensen hos möss. Enkelcellskartläggning av CD8+ T-celler har visat att de uttrycker aktiverings-/utmattningsmarkörer och höga nivåer av den immunmodulerande molekylen PD-1. Överraskande nog, trots den höga förekomsten av CD8+/PD-1+ T-celler i NASH-drivna HCC svarar dessa tumörer inte på anti-PD-1-terapi som istället främjar en tidigare HCC-debut . Liknande beteende är också uppenbart genom att inducera HCC på NASH-bakgrund i möss med PD 1-brist [41]. Dessa observationer står i kontrast till tidigare rapporter som visar effektiviteten hos anti-PD-1-medel för att främja tumörregression i icke-NAFLD HCC-modeller [112] och antyder möjligheten att CD8+ i NASH-härledda HCC:er /PD-1+ T-celler saknar immunövervakningsfunktioner och har istället en vävnadsskadande verkan, som delvis motverkas av PD-1-signalering, vilket förklarar de ogynnsamma effekterna av anti-PD{{92} } medel på tumörutveckling [41] (Figur 1). Intressant nog kan CD8+/PD-1+ T-celler med en genuttrycksprofil som är jämförbar med den som observerats i NASH från gnagare också detekteras i mänskliga NAFLD/NASH-lever, vilket tyder på möjligheten att leversteatos/steatohepatit specifikt aktiverar CD{ {98}}/PD-1+ T-celler på ett sätt som gynnar sjukdomsutvecklingen och begränsar svaret på HCC-immunterapi [41] (Figur 1). Dessa observationer överensstämmer med två nyare metaanalyser som överväger elva kliniska fas III-prövningar inklusive mer än 5 700 patienter med avancerad HCC som visar att fördelarna med immunterapi inriktad på PD-1 eller PDL-1 främst ses hos patienter med HCC av viralt ursprung, medan samma behandling är ineffektiv hos patienter med NAFLD-associerade HCC [41,113]. Tillsammans med detta synsätt har Leslie och kollegor nyligen rapporterat att antagonisering av CXCR2 i neutrofiler sensibiliserar möss som har NASH-HCC för anti-PD{114}}-immunterapi, vilket minskar tumörbördan och ökar överlevnaden [66]. En sådan effekt verkar relaterad till omprogrammering av tumörgranulocyter mot pro-inflammatorisk fenotyp åtföljd av ökad aktivering av XCR1+konventionell typ 1 dendritisk cell (cDC1) och CD8+ T-celler [66]. Oavsett om den är bekräftad hos människor, kan den kombinerade användningen av CXCR2/PD-1-hämmare representera en framgångsrik strategi för att förbättra NASH-relaterad HCC-terapi genom att återställa cancerimmunövervakningen. Icke desto mindre behövs ytterligare studier som använder en mer specifik patientstratifiering för NAFLD/NASH-etiologi för att bättre karakterisera de faktorer som bidrar till det dåliga svaret på nuvarande terapier i dessa ämnen.

Figur 2. Bidrag av kronisk inflammation, metabola obalanser och hypoxi i att omforma immunlandskapet i NASH-relaterat HCC

Övergången från NASH till HCC är en komplex process som involverar flera faktorer såsom lipotoxicitet, oxidativ stress, metaboliska obalanser i tarmdysbios, kronisk skada och hypoxi som i sin tur stimulerar kronisk inflammation som orsakar vävnadsärrbildning och HCC-utveckling. Kronisk inflammation, hypoxi och metabola obalanser inducerar också en djupgående omprogrammering av immunsystemet som resulterar i förlust av dess antitumörverkan, vilket leder till en cancerbenägen mikromiljö där maligna celler kan föröka sig ostört.

Kinesisk ört cistanche växt-Antitumor

Immunmodulerande mekanismer bakom NASH-relaterad HCC

Data från nyare studier som undersöker rollen av inflammatoriska celler och immunceller i de processer som leder till NAFLD/NASH-evolution till HCC har visat att de metaboliska störningar som är förknippade med sjukdomsutvecklingen inte bara främjar leverinflammation utan kan också specifikt påverka kapaciteten hos immunförsvar för att motverka tillväxt av cancerceller. Faktum är att NASH-lever representerar en unik biologisk mikromiljö där samexistensen av metabola störningar tillsammans med kronisk inflammation bestämmer en betydande omprogrammering av immunsystemet [114] (Figur 2). I detta sammanhang stimulerar den kroniska aktiveringen av immuncellerna förvärvet av en antiinflammatorisk och/eller utmattad fenotyp som leder till förlust av immunövervakning och cancerutveckling [114,115] (Figur 2). Till exempel, hos patienter med NASH-relaterat HCC är prevalensen av CD4+ och CD8+ som uttrycker den hämmande receptorn cytotoxiska T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4; CD152) högre jämfört med med de som lider av virusrelaterat HCC [116]. Noterbart är att närvaron av CTLA-4+/CD8+ T-celler positivt korrelerar med serumpalmitolsyra (C16:1n7) till palmitinsyra (C16:0), medan in vitro CD{ {22}} T-cellers exponering för palmitinsyra ökar signifikant andelen CTLA-4-uttryckande celler [116]. CD8+ T-celler från NASH-HCC visar också försämring av flera metabola vägar som glykolys, fettoxidation och mitokondriell andning. Sådana metaboliska störningar resulterar i förändrad cellmotilitet som i slutändan leder till förlust av antitumörkapacitet [117]. Notera att metformintillskott återställer CD8+ T-cellers funktionella egenskaper genom att verka på cellulär energimetabolism [117,118]. Bland de metabola obalanser som uppstår i NASH representerar avvikande kolesterolmetabolism ett typiskt kännetecken med allvarliga konsekvenser för sjukdomens utveckling. I en färsk studie har Tang et al. [119] rapporterade att kolesterolackumulering i NKT-celler inducerar lipidperoxidation som leder till deras funktionsnedsättning och gynnar ortotopisk tumörtillväxt hos överviktiga möss. I samma inställningar återställs de cytolytiska funktionerna hos lever-NKT-celler genom att behandla möss med statiner för att normalisera plasmakolesterolnivåerna [120]. Sammantaget tyder dessa resultat på att överdrivet kolesterolintag kan gynna cancerimmunflykt genom att påverka NKT-funktioner under NASH-progression (Figur 2). Därför kan strategier som ägnas åt att förbättra NKT-cellmedierade immunsvar representera ett möjligt terapeutiskt tillvägagångssätt för att kontrollera HCC-utveckling i NASH. Kolesterolackumulering främjar också differentieringen av dysfunktionella reparativa makrofager som kvarstår även efter kolesterolrestriktion [121]. Metaboliska faktorer i kombination med kronisk antigenstimulering påverkar också T-celler genom att gynna leverackumulering av CD4+ och CD8+ T-celler som uttrycker det tymocytselektionsassocierade high mobility group box protein (TOX), en kärnfaktor som leder till förvärvet av en uttömd fenotyp. Särskilt TOX-uttryck i effektor-T-celler främjar uppregleringen av hämmande receptorer som PD -1 [115]. Samtidigt främjar NASH leverberikningen av tumörassocierade makrofager (TAM) som visar ett högt uttryck av PD-L1 som genom att binda till PD-1 på effektor-T-celler transducerar immunsuppressiva signaler [122] (Figur 2). Förutom effekterna på lymfocyter har NASH-levermiljön föreslagits för att gynna rekryteringen av myeloid-härledda suppressorceller (MDSC) [123]. MDSCs är en heterogen population av omogna myeloidceller som visar ett variabelt differentieringstillstånd. MDSCs består av två huvudsubpopulationer som kallas monocytiska MDSCs (M-MDSCs) och granulocytiska eller polymorfonukleära MDSCs (PMN-MDSCs). M-MDSCs delar gemensamma fenotypiska egenskaper med monocyter medan PMN-MDSCs med neutrofiler [124]. Oavsett deras underklassificering spelar MDSC en avgörande roll i tumörmikromiljön (TME) genom att utöva immunsuppressiva funktioner genom produktion av flera faktorer inklusive arginas 1 (Arg1), inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), indolamin 2,3- dioxygenas 1 (IDO1), TGF, IL-10 och ROS [124]. Genom att utsöndra vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), prokineticin 2 (Prok2) och matrismetalloproteinas 9 (MMP9) främjar MDSC:er dessutom vävnadsombildning och angiogenes och upprätthåller sålunda tumörtillväxt. Intressant nog ökar MDSC i NASH-lever såväl som i NASH-HCC [123,125] eftersom låggradig inflammation och metabola störningar stimulerar aktiveringen av det cellcykelrelaterade kinaset (CCRK)/däggdjursmålet för rapamycinkomplexet 1 (mTORC1) som förbättrar rekryteringen av MDSCs (Figur 1). Slutligen är kronisk vävnadsskada i NASH starkt förknippad med en djupgående extracellulär matrixombyggnad som resulterar i leverfibros och cirros som är en bördig grund för cancerutveckling [16]. I denna komplexa process är flera faktorer involverade och, bland dem TGF- 1 som spelar en avgörande roll genom att stödja vävnadsärrbildning men också har en robust immunmodulerande verkan [126]. I detta perspektiv stimulerar TGF - 1 funktionella förändringar i neutrofiler som förvärvar en immunsuppressiv fenotyp [65] och kan främja Treg-differentiering [40] (Figur 2). Som ett resultat hämmar Treg-expansionen inom tumörer den funktionella aktiviteten hos effektor-T-celler [40]. TGF- 1 gynnar också makrofagbyte mot en antiinflammatorisk fenotyp som kännetecknar tumörassocierade makrofager (TAM) [126]. Slutligen bidrar TGF- 1 till B-lymfocyternas isotypiska byte från IgM- till IgA-producerande celler som, som nämnts ovan, kännetecknas av en immunreglerande aktivitet [86,127]. IgA+-producerande plasmaceller uttrycker hämmande molekyler som PDL-1 och utsöndrar IL-10, ett potent antiinflammatoriskt cytokin som kraftigt hämmar cytotoxisk CD{104}} T-cellsfunktion [128 ], vilket försämrar immuncancerövervakningen i NASH-relaterad HCC [86] (Figur 2). Sammantaget indikerar dessa data starkt att på grund av metaboliska störningar som kännetecknar utvecklingen av NAFLD/NASH kan immun-/inflammatoriska reaktioner associerade med HCC-utveckling skilja sig mycket från de som finns i HCC av andra etiologier som möjligen förklarar de kliniska särdragen hos dessa specifika tumörer.

Hypoxi-inducerbara faktorer (HIF) och NASH-relaterad HCC-inflammatorisk mikromiljö

De tidigare avsnitten har beskrivit komplexiteten hos de faktorer som påverkar leverinflammation under NASH-relaterad karcinogenes. En ytterligare fråga representeras av den roll som spelas i NASH-progression och HCC-utveckling av leverhypoxi och hypoxiinducerbara faktorer (HIF) [129-135] (Figur 2). HIF är en grupp evolutionärt konserverade heterodimera transkriptionsfaktorer, medlemmar av den grundläggande helix-loop-helix Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS) familjen, som svarar på förändringar i cellulär pO2 genom att reglera uttrycket av hundratals HIF-målgener [136–139]. HIFs bildas av en subenhet (HIF), som är hypoxiinducerbar och syrekänslig, och en konstitutivt uttryckt subenhet (HIF). Syreavkänningsreläer på dioxygenaser som ansvarar för hydroxylering av specifika prolyl (prolyl-hydroxylaser eller PHDs) eller asparaginyl (faktor som hämmar HIF1 eller FIH1) rester av HIF-subenhet. Under normoxia ubiquitineras prolyl-hydroxylerad HIF av ett E3 ubiquitin-ligaskomplex som innehåller von Hippel-Lindau (VHL)-proteinet vilket leder till proteasomal nedbrytning. Samtidigt blockerar HIF-hydroxylering på asparaginylrester transkriptionsaktiviteten hos heterodimeren. Cellsvar på hypoxi ges genom den progressiva hämningen av PHDs som är känsliga för en blygsam minskning av pO2 och/eller genom att blockera FIH1-aktivitet, den senare känslig för svårare hypoxiska tillstånd [136–139]. Heterodimeren HIF kan sedan bilda ett transkriptionskomplex med co-activator cAMP-responselement bindande (CREB)-bindande protein (CBP) och histonacetyltransferas p300 (p300 HAT) som binder till hypoxi-responsiva element (HRE) i promotorn eller förstärkaren sekvenser av målgener som kontrollerar: (i) den metaboliska omställningen mot anaerob glykolys; (ii) intracellulär pH-reglering; (iii) angiogenes och vasodilatation; (iv) överlevnad, spridning och stamness/differentiering; och (v) inflammatoriska svar [136-139].

Förutom fysiologiska funktioner är HIF-kontrollerade målgener också kritiska i processen för cancer i många organ inklusive levern. Faktum är att en växande mängd data pekar på HIFs roll vid reglering av HCC-angiogenes, epitel-till-mesenkymal övergång, metastaser och metabolisk omprogrammering [133-135,140,141]. I HCC aktiveras HIF-målgener inte bara av hypoxi utan också av flera olika hypoxioberoende signaler inklusive tillväxtfaktorer, cytokiner, metabola eller oxidativa påfrestningar och onkogenaktivering genom "icke-kanonisk reglering av HIF"-signalvägar [142,143]. Dessa mekanismer kan vara relevanta eftersom, som nyligen diskuterats av Cramer och Vaupel [144], ingen tillförlitlig mätning av pO2 är tillgänglig än så länge i humant HCC även om vissa egenskaper hos dessa tumörer såsom hypervaskularitet, nekrotiska områden och resistens mot terapi kan antyda närvaro av allvarlig hypoxi i humant HCC [144]. Från tillgängliga data framgår att HIF-1-aktivering kan bidra till tumörutveckling genom att stimulera cellproliferation, metabola förändringar, angiogenes, cancerinvasion och metastaser [145,146]. Omvänt är bidraget från HIF-2 till HCC-utveckling mindre välkaraktärt [147–150] trots att HIF-2-aktivering bidrar till HCC-resistens mot kemoterapi [151]. Dessutom tyder in vitro-data på att nedbrytningen av HIF-1 förbättrar uttrycket av HIF-2 och vice versa [152]. De flesta av dessa resultat kommer dock från studier utan indikationer på tumöretiologi eller hänvisar till virusrelaterade HCC. Karakteriseringen av HIF:s roll i NAFLD/NASH har visat att HIF-2-reglerade gener är involverade i fettsyrasyntes/upptag och lipidlagring [153,154]. Hepatocytspecifik HIF-2-deletion förbättrar fettlever, parenkymskada och lobulär inflammation i NASH, vilket förbättrar sjukdomens utveckling till fibros [155]. Dessa resultat överensstämmer med observationen att HIF-2-aktivering är en nyckelfunktion hos mänsklig NAFLD som korrelerar med förekomsten av fibros [154]. Dessutom har vi rapporterat att HIF-2 är överuttryckt i två tredjedelar av HCC som utvecklas hos NAFLD-patienter med HIF-2 nukleär lokalisering som är utbredd i HCC med ursprung i cirrotiska lever [14]. Vikten av HIF-2 stöds ytterligare av experiment som inducerar NASH-härledda HCC hos möss som är defekta för hepatocyt HIF-2 (hHIF-2 −/− möss). Hos dessa djur halverar HIF-2-utarmningen antalet och storleken av HCC-knölar jämfört med vildtypsmöss [14]. En sådan effekt är associerad med en induktion av p21 och p53 i cancerceller, vilket indikerar att hepatocyt HIF-2 direkt kan främja cancercellsproliferation och överlevnad (Figur 1) [14]. Samma experiment visar också att avsaknaden av HIF-2 i parenkymceller minskar HCC TAM-infiltration såväl som PDL-1-transkript [14]. Även om en studie av Imtiyaz et al. [156] har visat att makrofag HIF2 modulerar uttrycket av CXCR4, M-CSFR och fibronektin 1 (FN1) och gynnar makrofagtumörinfiltration, våra data tyder på ett möjligt ytterligare bidrag från hepatocythärledda faktorer för att modulera TAM-rekrytering i NASH-härledda HCC:er . Vi har visat att SerpinB3 (SB3), en HIF2 -reglerad serinproteashämmare, fungerar som en pro-inflammatorisk mediator i utvecklingen av experimentell NASH som stimulerar infiltrationen av TREM-2+ makrofager och uppåt. -reglering av pro-inflammatoriska cytokiner [157]. Intressant nog, hos människor, korrelerar NASH-HCC HIF-2-uttryck signifikant med det för SB3, medan i experimentella modeller påverkar interferensen med hepatocyt-HIF-2 SB3-uttrycket [155]. Emellertid är SB3 inte den enda HIF-2 -reglerade mediatorn som produceras av hepatocyter eftersom i NASH-lever HIF-2 stimulerar utsöndringen av det histidinrika glykoproteinet (HRG) som spelar en roll för att upprätthålla leverinflammation [155 ]. För närvarande är mekanismerna genom vilka SB3 kan främja makrofagrekrytering i HCC och det möjliga samspelet mellan SB3 och HRG fortfarande dåligt karakteriserade. HIF1 kan ha ytterligare roller för att modulera TAM-funktion i HCCs som Wu et al. [158] har rapporterat att HIF1 hos HCC-patienter stimulerar makrofaguttrycket av den pro-inflammatoriska modulatorn Trigering Receptor uttryckt på myeloida celler-1 (TREM-1) och att TREM-1 positiva TAM rekryterar immunsuppressiva Tregs till HCC, vilket leder till både minskad infiltration av CD8+ T-celler och dålig överlevnad. Följaktligen omvänder blockeringen av TREM-1-positiva TAM immunsuppression och anti-PDL1-resistens i HCC [158]. Ytterligare länkar som relaterar till HIF1 , NASH och HCC kommer från studier med möss som delvis är defekta för SART1-genen som kodar för ett nytt syreoberoende HIF-1 ubiquitinligas, benämnd hypoxiassocierad faktor (HAF), som är ansvarig för selektiv syreoberoende nedbrytning av HIF-1 [159]. SART1+/− hanmöss utvecklar spontant NASH-relaterat HCC i samband med en signifikant uppreglering av HIF-1 i antingen cirkulerande och leverinfiltrerande immunceller, men inte i hepatocyter. Makrofager från dessa möss visar en ökad produktion av cytokinet CCL5 vilket leder till en ökad infiltration av neutrofiler och CCL5-neutralisering minskar både neutrofilinfiltration och HCC-utveckling i SART1+/− [160]. Dessa resultat är i linje med uppfattningen att HIF1 kan upprätthålla neutrofilöverlevnad under hypoxiska förhållanden genom NF-kB-signalering [161] och att cancerceller kan rekrytera dessa leukocyter genom att utsöndra flera kemokiner [162]. Intressant nog kan HIF1 också bidra till N2-polarisering av neutrofiler [108], medan antikroppsmedierad neutrofilutarmning dämpar HCC-utvecklingen hos möss [163]. Mer relevant för NASH-relaterad HCC främjar förlusten av nfkb1 neutrofili och åldringsrelaterad kronisk leverskada associerad med fettlever, fibros och HCC-utveckling [163]. MDSCs representerar en annan cellpopulation som potentiellt kan moduleras av HIFs i HCC eftersom MDSCs har detekterats mestadels i hypoxiska regioner av humant HCC [164]. Följaktligen har HIF1 rapporterats aktivera tumörassocierade MDSCs vilket resulterar i undertryckande av både antigenspecifika och icke-antigenspecifika T-celler [165] genom uttrycket av PD-L1 [166]. Ändå är kunskapen om de relativa rollerna för HIF-1 och HIF-2 för att modulera inflammatorisk/immuncellsfunktion i NASH och NASH-relaterad HCC fortfarande i stort sett ofullständig, och framtida studier inom detta område är mycket välförtjänta .

Cistanche tillägg fördelar-hur man stärker immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Slutsats och perspektiv

Under de senaste åren har bidraget från specifika immun/inflammatoriska mekanismer för att stödja NAFLD/NASH-evolution till HCC fått ett ökande intresse och växande data har kastat ljus över involveringen av olika undergrupper av myeloida och lymfocytiska celler. Vidare indikerar nya bevis att dessa celler förvärvar speciella fenotyper i tumörmiljön som starkt kan påverka deras beteende under sjukdomsprogressionen och i karcinogenesprocessen. Samspelet mellan olika levercellspopulationer påverkas också starkt av tarmhärledda bakterieprodukter, metabola/näringssignaler och hypoxi. Dessa faktorer är sannolikt kapabla att modulera på motsatta sätt cellulära svar, vilket möjligen förklarar varför immun/inflammatoriska celler kan upprätthålla HCC-utveckling genom att stödja kronisk inflammation och samtidigt gynna cancercellsimmunundandragande. Att förstå denna komplexitet kommer att utgöra en utmaning för forskare inom detta område under de kommande åren. Effekten av dessa studier på diagnosen och behandlingen av NASH-relaterad HCC är redan märkbar, vilket förklarar möjliga orsaker till det dåliga svaret på immunkontrollpunktshämmare som observerats hos dessa patienter. Från detta är det möjligt att förutse att mer detaljerad information om de handlingar som spelas av immun/inflammatoriska celler i NASH-associerad karcinogenes skulle leda till innovativa terapier skräddarsydda för denna form av HCC.

Referenser

1 Younossi, Z., Anstee, QM, Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M. et al. (2018) Global börda av NAFLD och NASH: trender, förutsägelser, riskfaktorer och förebyggande. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 11–20, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109

2 Estes, C., Anstee, QM, Arias-Loste, MT, Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J. et al. (2018) Modellering av NAFLD-sjukdomsbördan i Kina, Frankrike, Tyskland, Italien, Japan, Spanien, Storbritannien och USA för perioden 2016-2030. J. Hepatol. 69, 896–904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036

3 Eslam, M., Newsome, PN, Sarin, SK, Anstee, QM, Targher, G., Romero-Gomez, M. et al. (2020) George1 J. En ny definition för metabolisk dysfunktion-associerad fettleversjukdom: ett internationellt expertkonsensusuttalande. J. Hepatol. 73, 202–209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4 Powell, EE, Wong, VW och Rinella, M. (2021) Icke-alkoholisk fettleversjukdom. Lancet 397, 2212–2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

5 Villanueva, A. (2019) Hepatocellulärt karcinom. N. Engl. J. Med. 380, 1450–1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263

6 Huang, DQ, El-Serag, HB och Loomba, R. (2021) Global epidemiologi av NAFLD-relaterade HCC: trender, förutsägelser, riskfaktorer och förebyggande. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 223–238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6

7 Shah, PA, Patil, R. och Harrison, SA (2023) NAFLD-relaterat hepatocellulärt karcinom: Den växande utmaningen. Hepatology 77, 323–338, https://doi.org/10.1002/hep.32542

8 El Jabbour, T., Lagana, SM och Lee, H. (2019) Update on hepatocellular carcinoma: Pathologists' review. World J. Gastroenterol. 25, 1653–1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653

9 Valenti, L., Pedica, F. och Colombo, M. (2022) Distinkta egenskaper hos hepatocellulärt karcinom vid icke-alkoholisk fettleversjukdom. Gräv. Lever Dis. 54, 154–163,https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023

10 Pinyol, R., Torrecilla, S., Wang, H., Montironi, C., Piqu'e-Gili, M., Torres-Martin, M., et al. (2021) Molekylär karakterisering av hepatocellulärt karcinom hos patienter med icke-alkoholisk steatohepatit. J. Hepatol. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049

11 Febbraio, MA, Reibe, S., Shalapour, S., Ooi, GJ, Watt, MJ och Karin, M. (2019) Prekliniska modeller för att studera NASH-driven HCC: hur användbara är de? Cell Metab. 29, 18–26, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012

12 Wolf, MJ, Adili, A., Piotrowitz, K., Abdullah, Z., Boege, Y., Stemmer, K., et al. (2014) Metabolisk aktivering av intrahepatiska CD8+ T-celler och NKT-celler orsakar icke-alkoholisk steatohepatit och levercancer via korssamtal med hepatocyter. Cancercell. 26, 549–564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003

13 Gomes, AL, Teijeiro, A., Burden, S., Tummala, KS, Yilmaz, M., Waisman, A. et al. (2016) Metabolisk inflammationsassocierad IL-17A orsakar icke-alkoholisk steatohepatit och hepatocellulärt karcinom. Cancercell. 30, 161–175,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020

14 Foglia, B., Sutti, S., Cannito, S., Rosso, C., Maggiora, M., Autelli, R., et al. (2022) Hepatocytspecifik deletion av HIF2 förhindrar NASH-relaterad leverkarcinogenes genom att minska cancercellsproliferation. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 3, 459–482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002

15 Yang, YM, Kim, SY och Seki, E. (2019) Inflammation och levercancer: molekylära mekanismer och terapeutiska mål. Semin. Lever Dis. 39, 26–42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806

16 Anstee, QM, Reeves, HL, Kotsiliti, E., Govaere, O. och Heikenwalder, M. (2019) Från NASH till HCC: nuvarande koncept och framtida utmaningar. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 411–428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7

17 Heymann, F. och Tacke, F. (2016) Immunologi i levern – från homeostas till sjukdom. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 13, 88–110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200

18 Portincasa, P., Bonfrate, L., Khalil, M., Angelis, M., Calabrese, FM, D'Amato, M. et al. (2021) Tarmbarriär och permeabilitet i hälsa, fetma och NAFLD. Biomedicines 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083

19 Hughey, CC, Puchalska, P. och Crawford, PA (2022) Att integrera bidragen från mitokondriell oxidativ metabolism till lipotoxicitet och inflammation i NAFLD-patogenes. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Biol. Lipids 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209

20 Vallianou, N., Christodoulatos, GS, Karampela, I., Tsilingiris, D., Magkos, F., Stratigou, T. et al. (2021) Förstå rollen för tarmmikrobiomet och mikrobiella metaboliter i icke-alkoholisk fettleversjukdom: aktuella bevis och perspektiv. Biomolecules 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056

21 Pan, Y. och Zhang, X. (2022) Diet och tarmmikrobiom i fettlever och dess associerade levercancer. J. Gastroenterol. Hepatol. 37, 7–14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713

22 Carter, JK och Friedman, SL (2022) Hepatisk stellate cell-immun interaktioner i NASH. Främre. Endokrinol. (Lausanne) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940

23 Jindal, A., Jagdish, RK och Kumar, A. (2022) Hepatic regeneration in cirrhosis. J. Clin. Exp. Hepatol. 12, 603–616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029

24 Tanaka, S., Miyanishi, K., Kobune, M., Kawano, Y., Hoki, T., Kubo, T., et al. (2013) Ökad leveroxidativ DNA-skada hos patienter med icke-alkoholisk steatohepatit som utvecklar hepatocellulärt karcinom. J. Gastroenterol. 48, 1249–1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0

25 Ramadori, P., Klag, T., Malek, NP och Heikenwalder, M. (2019) Blodplättar vid kronisk leversjukdom, från bänk till säng. JHEP Rep. 1, 448–459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001

26 Malehmir, M., Pfister, D., Gallage, S., Szydlowska, M., Inverso, D., Kotsiliti, E., et al. (2019) Trombocyt-GPIb är en mediator och potentiellt interventionsmål för NASH och efterföljande levercancer. Nat. Med. 25, 641–655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5

27 Coban, E., Ozdogan, M., Yazicioglu, G. och Akcit, F. (2005) Den genomsnittliga trombocytvolymen hos patienter med fetma. Int. J. Clin. Öva. 59, 981–982,https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2005.00500.x

28 Alkhouri, N., Kistangari, G., Campbell, C., Lopez, R., Zein, NN och Feldstein, AE (2012) Genomsnittlig trombocytvolym som en markör för ökad kardiovaskulär risk hos patienter med icke-alkoholisk steatohepatit. Hepatology 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721

29 Brown, GT och McIntyre, TM (2011) Lipopolysackaridsignalering utan kärna: kinaskaskader stimulerar blodplättsavfall av proinflammatoriska IL-1 -rika mikropartiklar. J. Immunol. 186, 5489–5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623

30 Heijnen, H. och van der Sluijs, P. (2015) Blodplättsutsöndringsbeteende: lika olika som granulerna ... eller inte? J. Thromb. Haemost. 13, 2141–2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147

31 Taus, F., Meneguzzi, A., Castelli, M. och Minuz, P. (2019) Blodplättshärledda extracellulära vesiklar som målet för trombocythämmande medel. Vilka är bevisen? Främre. Pharmacol. 10, 1256,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256

32 L ¨aubli, H. och Borsig, L. (2010) Selectiner främjar tumörmetastaser. Semin. Cancer Biol. 20, 169–177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005

33 Sutti, S. och Albano, E. (2020) Adaptiv immunitet: en framväxande spelare i utvecklingen av NAFLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 17, 81–92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2

34 Yeh, MM och Brunt, EM (2014) Patologiska egenskaper hos fettleversjukdom. Gastroenterology 147, 754–764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056

35 Bruzz'ı, S., Sutti, S., Giudici, G., Burlone, ME, Ramavath, NN, Toscani, A. et al. (2018) B2-Lymfocytsvar på antigener som härrör från oxidativ stress bidrar till utvecklingen av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD). Fri radikal. Biol. Med. 124, 249–259, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.015

36 Ramadori, P., Kam, S. och Heikenwalder, M. (2022) T-celler: Vänner och fiender i NASH-patogenes och hepatokarcinogenes. Hepatology 75, 1038–1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336

37 Barrow, F., Khan, S., Fredrickson, G., Wang, H., Dietsche, K., Parthiban, P. et al. (2021) Mikrobiotadriven aktivering av intrahepatiska B-celler förvärrar NASH genom medfödd och adaptiv signalering. Hepatology 74, 704–722,https://doi.org/10.1002/hep.31755

38 Huby, T. och Gautier, EL (2022) Immuncellsmedierade egenskaper hos icke-alkoholisk steatohepatit. Nat. Rev. Immunol. 22, 429–443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

39 Keenan, BP, Fong, L. och Kelley, RK (2019) Immunterapi vid hepatocellulärt karcinom: det komplexa gränssnittet mellan inflammation, fibros och immunsvaret. J. Immunother. Cancer 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z

40 Wang, H., Zhang, H., Wang, Y., Brown, ZJ, Xia, Y., Huang, Z. et al. (2021) Regulatorisk T-cell och neutrofil extracellulär fälla interaktion bidrar till karcinogenes i icke-alkoholisk steatohepatit. J. Hepatol. 75, 1271–1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032

41 Pfister, D., N´u˜nez, NG, Pinyol, R., Govaere, O., Pinter, M., Szydlowska, M. et al. (2021) NASH begränsar antitumörövervakning i immunterapibehandlat HCC. Nature 592, 450–456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

42 Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M. och Feldstein, AE (2018) Utlösande och upplösning av inflammation i NASH. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 349–364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6

43 Krenkel, O. och Tacke, F. (2017) Macrophages in nonalcoholic fatty lever disease: a role model of pathogenic immunometabolism. Semin. Lever Dis. 37, 189–197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480

44 Ioannou, GN, Haigh, WG, Thorning, D. och Savard, C. (2013) Hepatiska kolesterolkristaller och kronliknande strukturer skiljer NASH från enkel steatos. J. Lipid Res. 54, 1326–1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876

45 Xiong, X., Kuang, H., Ansari, S., Liu, T., Gong, J., Wang, S., et al. (2019) Landskap av intercellulär överhörning i frisk och NASH-lever avslöjat genom analys av encellssekretomgen. Mol. Cell. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028

46 Daemen, S., Gainullina, A., Kalugotla, G., He, L., Chan, MM, Beals, JW et al. (2021) Dynamiska förändringar i sammansättningen av inhemska och rekryterade makrofager påverkar vävnadsremodellering i NASH. Cell Rep. 34, 108626,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626

47 Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H., et al. (2020) Nischspecifik omprogrammering av epigenetiska landskap driver myeloid celldiversitet i icke-alkoholisk steatohepatit. Immunity 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

48 Ramachandran, P., Dobie, R., Wilson-Kanamori, JR, Dora, EF, Henderson, BEP, Luu, NT et al. (2019) Att lösa den fibrotiska nischen av mänsklig levercirros på encellsnivå. Nature 575, 512–518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3

49 Itoh, M., Kato, H., Suganami, T., Konuma, K., Marumoto, Y., Terai, S., et al. (2013) Hepatisk kronliknande struktur: en unik histologisk funktion i alkoholfri steatohepatit hos möss och människor. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163

50 Ioannou, GN, Subramanian, S., Chait, A., Haigh, WG, Yeh, MM, Farrell, GC et al. (2017) Kolesterolkristallisation i hepatocytlipiddroppar och dess roll i murin NASH. J. Lipid Res. 58, 1067–1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454

51 Li, H., Zhou, Y., Wang, H., Zhang, M., Qiu, P., Zhang, M., et al. (2020) Överhörning mellan levermakrofager och omgivande celler i icke-alkoholisk steatohepatit. Främre. Immunol. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169

52 Zaki, MYW, Mahdi, AK, Patman, GL, Whitehead, A., Maur´ıcio, JP, McCain, MV et al. (2021) Nyckeldrag i miljön som främjar levercancer i frånvaro av cirros. Sci. Rep. 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2

53 Benechet, AP och Iannacone, M. (2017) Determinanter för hepatisk effektor CD8+ T-cellsdynamik. J. Hepatol. 66, 228–233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011

54 Zhou, L., Wang, M., Guo, H., Hou, J., Zhang, Y., Li, M. et al. (2022) Integrerad analys belyser den immunsuppressiva rollen hos TREM2+-makrofager i hepatocellulärt karcinom. Främre. Immunol. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367

55 Esparza-Baquer, A., Labiano, I., Sharif, O., Agirre-Lizaso, A., Oakley, F., Rodrigues, PM et al. (2021) TREM-2 försvarar levern mot hepatocellulärt karcinom genom multifaktoriella skyddsmekanismer. Gut 70, 1345–1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319227

56 Coelho, I., Duarte, N., Barros, A., Macedo, MP och Penha-Gonc¸ Alves, C. (2021) Trem-2 främjar uppkomsten av restaurerande makrofager och endotelceller under återhämtning från levern. vävnadsskada. Främre. Immunol. 11, 616044, https://doi.org