Intermittent fasta vid bröstcancer: en systematisk översyn och kritisk uppdatering av tillgängliga studier del 1

AbstraktBröstcancer (BC) är den vanligaste maligniteten bland kvinnor, medan fetma och överskott av kalorier ökar risken för att utveckla sjukdomen. Syftet med denna systematiska översikt var att undersöka effekten av intermittent fasta (IF) på tidigare diagnostiserade BC-patienter, avseende livskvalitetspoäng (QoL) under kemoterapi, kemoterapi-inducerad toxicitet, radiologiskt svar och BC-återfall, endokrina relaterade resultat, samt IF-inducerade negativa effekter i dessa populationer. En omfattande sökning genomfördes mellan 31 december 2010 och 31 oktober 2022 med hjälp av databaser PubMed, CINAHL, Cochrane, Web of Science och Scopus. Två utredare utförde oberoende av varandra abstrakta screeningar, fulltextscreeningar och dataextraktion, och Mixed Method Appraisal Tool (MMAT) användes för att utvärdera kvaliteten på de utvalda studierna. Vi screenade 468 artiklar, varav 10 valdes ut för datasyntes. Alla patienter var kvinnliga vuxna vars ålder varierade mellan 27 och 78 år. Deltagare i alla studier var kvinnor med diagnosen BC i ett av följande stadier: I, II (HER2−/+), III (HER2−/+), IV, LUMINAL-A och LUMINAL-B (HER2−/+) . Noterbart befanns IF under kemoterapi vara genomförbart, säkert och kunna lindra kemoterapi-inducerade biverkningar och cytotoxicitet. Jag verkade förbättra livskvaliteten under kemoterapi, genom att minska trötthet, illamående och huvudvärk, men data karakteriserades som låg kvalitet. Jag visade sig minska kemoterapi-inducerad DNA-skada och ökad optimal glykemisk reglering, vilket förbättrade serumglukos, insulin och IGF-1-koncentrationer. En anmärkningsvärd heterogenitet i varaktigheten av kostmönster observerades bland tillgängliga studier. Sammanfattningsvis misslyckades vi med att identifiera några IF-relaterade fördelaktiga effekter på QoL, svar efter kemoterapi eller relaterade symtom, såväl som mått på tumörrecidiv hos BC-patienter. Vi identifierade en potentiell fördelaktig effekt av IF på kemoterapi-inducerad toxicitet, baserat på markörer för DNA- och leukocytskador; dessa resultat härleddes dock från tre studier och kräver ytterligare validering. Ytterligare studier med lämplig design och större provstorlekar är motiverade för att klargöra dess potentiella standardinkorporering i daglig klinisk praxis.

Cistanche kan fungera som en anti-trötthets- och uthållighetsförstärkare, och experimentella studier har visat att avkoket av Cistanche tubulosa effektivt kan skydda leverhepatocyter och endotelceller skadade i viktbärande simmöss, uppreglera uttrycket av NOS3 och främja leverglykogen syntes, vilket utövar anti-trötthetseffekt. Fenyletanoidglykosidrikt Cistanche tubulosa-extrakt kan avsevärt minska serumkreatinkinas-, laktatdehydrogenas- och laktatnivåerna och öka hemoglobin- (HB) och glukosnivåerna i ICR-möss, och detta kan spela en anti-trötthetsroll genom att minska muskelskadan. och fördröja mjölksyraanrikningen för energilagring hos möss. Compound Cistanche Tubulosa tabletter förlängde signifikant den viktbärande simtiden, ökade leverglykogenreserven och minskade serumureanivån efter träning hos möss, vilket visar dess anti-trötthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan förbättra uthålligheten och påskynda elimineringen av trötthet hos träningsmöss, och kan också minska höjningen av serumkreatinkinas efter belastningsträning och hålla ultrastrukturen av skelettmuskulaturen hos möss normal efter träning, vilket indikerar att det har effekterna för att förbättra fysisk styrka och mot trötthet. Cistanchis förlängde också signifikant överlevnadstiden för nitritförgiftade möss och ökade toleransen mot hypoxi och trötthet.

Klicka på Kronisk trötthet

【För mer information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Nyckelord: intermittent fasta; bröstcancer; livskvalité; upprepning; kemoterapi; giftighet

1. Introduktion

Bröstcancer (BC) är den vanligaste maligniteten bland kvinnor, efter icke-melanom hudneoplasmer [1]. Ungefär 25% av uppskattade nya malignitetsfall och 14% av uppskattade neoplasma-inducerade dödsfall hos kvinnor hänförs till BC [1,2]. Tidigare epidemiologiska studier identifierade fetma som en riskfaktor för BC-utveckling och återfall hos BC-patienter, och strategier för optimal kroppsvikt anses vara väsentliga i den primära och sekundära förebyggandet av denna kliniska enhet [2]. Kalorirestriktion (CR), utan undernäring, har ansetts vara en av de mest effektiva åtgärderna för att förebygga cancer hos däggdjur [3].

Kontinuerlig energirestriktion (CER), i form av en daglig minskning med 30 % av den grundläggande ämnesomsättningen, samtidigt som de nödvändiga mängderna vitaminer, mineraler och andra nödvändiga näringsämnen bibehålls, kombinerat med en mindre stillasittande livsstil, är en vanlig strategi för vikt förlust [4,5]. Ändå indikerar tillgängliga studier en måttlig grad av följsamhet inom 1–4 månader efter kostintervention [4].

I detta avseende har alternativa metoder föreslagits som lämpliga kostregimer, inklusive intermittent energibegränsning (IER) som en paraplyterm som inkluderar två olika undertyper av fasta: intermittent fasta (IF) och tidsbegränsad matning (TRF) [4]. Intermittent fasta (IF) innebär korta perioder av markant energibegränsning följt av perioder med vanligt kaloriintag [6].

IF kostmönster består av långa perioder (t.ex. 16–48 timmar) med liten eller ingen kaloriförbrukning, upprepade gånger omväxlande med perioder av ad libitum intag (efter eget nöje, förkortat till "ad lib"). IF-variationer inkluderar: (i) fasta varannan dag (ADF), (ii) modifierad fasta varannan dag (ADF), (iii) fasta 2 dagar i veckan (2DW) och (iv) periodisk fasta (PF) som varar 2–21 dagar [4]. ADF IF subtypen består av att alternera dagen då energigränsen är 75 %, känd som "fastedagen", och dagen då maten äts ad libitum [7]. Tidsbegränsad matning (TRF) är en IF-diet som fokuserar på att äta inom en viss tidsram, inom en dag (vanligtvis från 6–12 timmar) [7].

Även om kroniskt kaloriunderskott inte praktiskt kan implementeras för cancerpatienter, kan korta fasteperioder utgöra ett alternativt tillvägagångssätt som ett kandidatverktyg för att förebygga och behandla cancer. Resultat från tillgängliga studier är dock motstridiga, särskilt på vissa typer av malignitet, inklusive BC. Detta beror främst på en brist på högkvalitativa bevis, trots tillgängliga prekliniska data som tyder på de fördelaktiga effekterna av IF i kemoterapirelaterad toxicitet och tumörtillväxt [8]. Vi syftade till att systematiskt granska tillgänglig evidens angående implementering av IF hos BC-patienter, i en sekundär preventiv miljö, med en diskurs om nuvarande kunskapsluckor och den framtida forskningsagendan. Denna systematiska översikt syftade till att undersöka effekten av intermittent fasta (IF) på redan diagnostiserade BC-patienter, angående QoL under kemoterapi, kemoterapi-inducerad toxicitet, radiologiskt svar och BC-återfall, endokrina relaterade utfall och IF-inducerade biverkningar. Denna analys behandlade de potentiella effekterna av implementering av IF på sekundärt förebyggande av BC. Grunden bakom denna analys är baserad på en uppsjö av tidigare studier [9–14] som visade att korta perioder med mycket lågt kaloriintag, inklusive antingen kortvarig fasta (2–4 dagar) eller dietmanipulation av specifika makronäringsämnen, kan vara effektiva för att fördröja primär tumörtillväxt. Omvänt är överkonsumtion av animaliskt protein kopplat till ökad cancerrisk och dödlighet av alla orsaker. Olika former av intermittent fasta (IF) och tidsbegränsad matning (TRF) kännetecknas i stora drag av cykliska perioder med lågt kaloriintag eller fullständig fasta varvat mellan perioder av ad libitum (AL) matning. IF och TRF resulterar i en dramatisk minskning av tumörtillväxt och har fått dragkraft både som adjuvans till kemoterapi och som ett verktyg för cancerprevention med lovande translationella tillämpningar.

2. Metoder

2.1. Datakällor och sökstrategi

Vi genomförde en systematisk genomgång av säkerheten och effekten av IF bland BC-patienter i minskningen av kemoterapirelaterade biverkningar och förebyggande av sjukdomsåterfall. En omfattande litteratursökning genomfördes med hjälp av följande sökstrategi. Vi kombinerade termerna "intermittent fasta", ELLER "varv dag fasta", ELLER "tidsbegränsad fasta", ELLER "fasta" för att identifiera fastekomponenten och "bröstcancer", ELLER "bröstmalignitet" för att identifiera BC-komponenten. PubMed, CINAHL, Cochrane, Web of Science och Scopus databaser användes som sökplattformar. Sökningen utfördes i fälten artikeltitel, abstract och Medical Sub-Heading (MeSH) termer i PubMed och fälten för artikeltitel, abstract och nyckelord i CINAHL och Scopus. Referenslistor över de utvalda artiklarna söktes för att identifiera ytterligare artiklar. Detta granskningsprotokoll har utvecklats men inte registrerats; därför finns en fullständig kopia av checklistan för systematiska recensioner och metaanalyser (PRISMA Checklista 2020) i den stödjande informationen (tabell S2).

2.2. Urvalskriterier

Originalstudier som publicerades mellan 31 december 2010 och 31 oktober 2022 och undersökte IF hos BC-patienter inkluderades. De utvalda studierna rapporterade antingen sambandet mellan IF- och BC-relaterade resultat eller gav tillräckliga data för att beräkna relevanta mått på association. Vi inkluderade tvärsnitts-, longitudinella, fall-kontroll- och kohortstudier.

Vi inkluderade resultat relaterade till livskvalitet (QoL), kemoterapi-inducerad toxicitet, svar efter kemoterapi, återfall av radiologisk sjukdom, negativa effekter och endokrina relaterade utfall av IF, hos tidigare diagnostiserade BC-patienter. Litteratursökningen var begränsad till artiklar publicerade på engelska och omfattade endast överlevande från BC över 18 år. Dubblettartiklar togs bort.

Vi uteslöt studier som inte publicerats på engelska, inte utförts på människor, såväl som de som utförts på en frisk population och som inkluderade människor yngre än 18 år. Titlarna och sammanfattningarna av de återstående artiklarna screenades för att välja publikationer pappersrecension. De fullständiga artiklarna utvärderades sedan för att fastställa deras berättigande med hjälp av förutbestämda inkluderings- och uteslutningskriterier.

2.3. Kvalitetsbedömning

Vi använde Mixed Method Appraisal Tool (MMAT) [15] för att utvärdera kvaliteten på de valda studierna. MMAT är ett kritiskt bedömningsverktyg, designat för bedömningsstadiet av systematiska blandade studier (tabell S1). Det gör det möjligt att bedöma den metodologiska kvaliteten på kvalitativ forskning, randomiserade kontrollerade studier, icke-randomiserade studier, kvantitativa deskriptiva studier och studier med blandade metoder. MMAT kontrollerar urvalsbias, mätningens lämplighet för förväntad exponering, fullständigheten av resultatdata och den avsedda exponeringen. Fem kärnkriterier är de mest relevanta för att bedöma den metodologiska kvaliteten på studier. Varje objekt betygsattes på en kategorisk skala (ja, nej och kan inte säga); om detaljerna i några kvalitetsbedömningskriterier inte rapporterades i de granskade dokumenten, kategoriserades varje punkt som "kan inte säga".

2.4. Dataextraktion

En mall utformades för dataextraktionen. Detta inkluderade fält för metoder (design, urvalsegenskaper, typ av IF, uteslutnings- och inklusionskriterier, rapporterade BC-relaterade resultat och/eller negativa effekter av IF av (om rapporterad)). Litteratursökning, titel/abstrakt screening, helpappersbedömning, kvalitetsbedömning av artiklarna och dataextraktion utfördes oberoende av MA, AV och VK. Eventuella skillnader i dessa resultat diskuterades och konsensus nåddes och hänvisades till SK för upplösning och/eller bekräftelse.

3. Resultat

Vi identifierade 468 artiklar, exklusive dubbletter. Titeln/abstraktscreeningen exkluderade 344 artiklar. Totalt ingick 10 av de 67 återstående artiklarna. Skälen till uteslutning ges i figur 1. De utvalda studierna använde olika studiedesigner, nämligen kohort (n=2), klinisk prövning (n=1), fallserier (n=1) , kvalitativ studie (n=1), kontrollerad cross-over (n=1), randomiserad cross-over pilotstudie (n=2), randomiserad kontrollerad observatörsblind studie (n {{ 14}}) och icke-randomiserad cross-over-pilotstudie (n=1). Provets egenskaper presenteras i tabell 1.

De flesta studier (n=7) var sjukhusbaserade; två studier rekryterade deltagare från både sjukhuset och samhället (n=2), medan en studie rekryterade deltagare från en oidentifierad källa (n=1). Provstorlekarna varierade från 4 till 2413 kvinnliga patienter. Alla patienter var kvinnliga vuxna och deras ålder varierade från 27–78 år. Deltagarna i alla studier var kvinnor med diagnosen BC i följande stadier: I, II (HER2−/+), III (HER2−/+), IV, LUMINAL-A och LUMINAL-B (HER2−/+).

3.1. Hälsoresultat

3.1.1. Livskvalitet: kemoterapi-inducerade biverkningar

En positiv effekt av IF på QoL-poäng hos BC-patienter som genomgick kemoterapi rapporterades i fyra studier. QoL utvärderades genom The Functional Assessment Of Cancer Therapy-General (FACT-G), Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-F), Big Five Inventory (BFI)-skalan, samt poängen baserad på Common Terminologikriterier för biverkningar av National Cancer Institute [16]. Totalt sett visade BC-patienter högre tolerans mot kemoterapi och färre kemoterapiinducerade biverkningar medan de följde en IF-kur.

I detalj beskriver Kleckner et al. utvärderade 4–60 månader efter cancerbehandling BC överlevande, som redan rapporterade en trötthetsnivå högre än eller lika med 3 på en skala mellan 0 och 10 [17]. Kvinnor följde en 2-vecka 14: 10 timmars TRF-dietregim (detta kostmönster inkluderar 14 timmars fasta under samma dag) utan att en kontrollgrupp inkluderades i studien [17]. Trötthetssymtom utvärderades med hjälp av FACIT-F- och BFI-skalorna före och efter intervention. FACIT-F är indelad i fem underskalor: fysiskt välbefinnande, socialt välbefinnande, känslomässigt välbefinnande, funktionellt välbefinnande och trötthet [16]. BFI är en självrapporterad skala som är utformad för att mäta de viktigaste personlighetsdragen (extraversion, behaglighet, samvetsgrannhet, neuroticism och öppenhet) och består av ett 10-frågeformulär om artiklar trötthet, som också är validerat och ofta används i cancerpopulationen [18].

En signifikant förbättring av symtom på trötthetsskala var uppenbar, såväl som hög följsamhet av BC-överlevande till denna TRF-regim. Författarna rapporterade en minskning av svårighetsgraden av trötthet efter 2 veckor av TRF-regimen [17]. Närmare bestämt förbättrades utmattningspoängen med 5,3 ± 8,1 poäng på FACIT-F-underskalan för trötthet (p < 0.001, effektstorlek (ES)=0.55) , 30.6 ± 35.9 poäng för FACIT-F totalpoäng (p < 0.001, ES=0.50), och −1.0 ± 1.7 poäng på BFI-skalan (p < 0,001, ES=-0,58) [17].

Bauersfeld et al. (2018) fokuserade på effekterna av IF på effekten av kemoterapi (sex cykler) på BC-patienter som började fasta 36 timmar före kemoterapi och slutade fasta 24 timmar efter kemoterapi (60 timmar fasta) [19]. Totalt instruerades 34 BC-patienter att följa ett IF-dietmönster, under den första hälften av kemoterapicyklerna, följt av en diet som inte innehåller kalorier (Grupp A; n=18) eller vice versa (Grupp B; n {{8) }}) [19]. Författarna bedömde QoL-poängen genom Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) [16]. Detta är ett 27-objekt frågeformulär som bedömer hälsorelaterad livskvalitet, vad gäller fysisk, social, emotionell och funktionell välfärd [16]. Kemoterapi-inducerad minskning av QoL var mindre än den minimalt viktiga skillnaden (MID; FACT-G=5) med korttidsfasta (STF), men större än MID för icke-fastande perioder, under kemoterapicykler c1 –c3 i jämförelse med kemoterapicykler c4–c6 [19]. Slutligen förbättrade IF kemoterapi-inducerad trötthet, svaghet och gastrointestinala biverkningar [19].

Badar et al. [20] rekryterade fyra BC-patienter i stadium IIB/IIIB/IV behandlade med docetaxel. I sin studie fick Ramadan-fastande patienter först kemoterapi (20 minuter efter solnedgången) och fortsatte sedan sin fasterutin under resten av månaden. Under fasteperioden fastade patienterna dagligen från gryning till solnedgång och tillät mattillgång från solnedgång till gryning. Under minst 2 veckors "tvättning" efter slutet av Ramadan genomgick patienterna samma kemoterapi medan de inte fastade.

Alla patienter övervakades dagligen per telefon angående kemoterapi-inducerade biverkningar (bedömda genom de poängbaserade Common Terminology Criteria for Adverse Events of National Cancer), och ett fullständigt blodvärde, såväl som njur- och leverfunktionsbedömning, utfördes en gång en vecka. Totalt 12,5 % av patienterna noterade förbättring av illamående under fasta; 50 % rapporterade förbättring av trötthet under fasta; hos 62,5 % av patienterna fick fasta dem att må bättre, vilket visades av The Common Terminology Criteria for Adverse Events i The National Cancer Institute Questionnaire [20].

Mas et al. inkluderade 16 semistrukturerade intervjuer av BC-patienter som tidigare (inom det senaste året) behandlats med kemoterapi [21]. Deltagarna instruerades inte enligt en specifik kostregim, utan följde snarare näringsråd från allmänläkare. Patienter fastade huvudsakligen för att lindra kemoterapeutiska biverkningar, samt för att klara av behandlingsinducerad ångest, genom att få en känsla av kontroll över sitt botemedel [21]. Författarna rapporterade att fasta förbättrade illamående och kräkningar, såväl som aptit, mättnad och trötthet mellan kemoterapisessioner [21]. En fallserie utförd av Safdie et al. [22] rapporterade om biverkningarna av fasta bland fyra BC-patienter, genom att använda ett icke-validerat frågeformulär som använde artiklar från Common Terminology Criteria for Adverse Events av National Cancer Institute. Författarna avslöjade att illamående, kräkningar, diarré, bukkramper och mukosit inte rapporterades under fasta, och trötthet och svaghet minskade [22]. Slutligen, Marinac et al. rapporterade att patienter som genomgick en mul- och klövsjuka uppvisade en längre nattsömn under fler timmar per natt jämfört med de som följde en diet utan kalorier (= 0.20; 95 % CI, 0. 14–0,26) [23].

3.1.2. Kemoterapi-inducerad toxicitet

En positiv effekt av IF på kemoterapi-inducerad toxicitet rapporterades i 4 av 10 studier.

Skada på deoxiribonukleinsyra (DNA) utvärderades genom COMET-analysen, som användes för kvantifiering av leukocytisk oxidativ stress och -H2AX-fosforylering (bildad av fosforyleringen av Ser-139-resten av histonvarianten H2AX) [24] som en markör för kemoterapi-inducerade dubbelsträngade DNA-brott. Frekvens- och toxicitetspoäng användes för utvärdering av individuella toxiciteter.

Zorn et al. studerade patienter som utsatts för minst fyra cykler av kemoterapi, och de fastade i 96 timmar under hälften av sina kemoterapicykler och följde en diet utan kalorier under resten av kemoterapicyklerna. IF (periodisk fastande subtyp STF) visade sig signifikant moderera (p=0.023) frekvensen och svårighetsgraden av stomatit (p=0.013), huvudvärk (p=0.002 ), svaghet (p=0.024) och total toxicitetspoäng [25]. Dessutom, efter implementeringen av IF, skedde en kemoterapeutisk uthållighetsförbättring (p=0.034), och kemoterapi sköts upp särskilt mindre ofta [21]. Groot et al. randomiserade 131 patienter med HER2-negativ bröstcancer i steg II/III, utan tidigare diagnostiserad diabetes och BMI större än eller lika med 18 kg m2, för att antingen få en fastehärmande diet (FMD) eller sin vanliga diet i 3 dagar före och under neoadjuvant kemoterapi. Dessutom rapporterade de att ett ad libitum kostmönster signifikant ökade CD45 + CD3 + T-lymfocytisk DNA-skada efter kemoterapi, jämfört med patienter som genomgick en MKS (p=0.045 ) [26].

I en tidigare studie av Groot et al. [27], 13 HER2-negativa BC-patienter i steg II/III rekryterades, varav 7 randomiserades till IF (fastande 24 timmar före och efter neoadjuvant TAC-regim: docetaxel/doxorubicin/cyklofosfamid). I allmänhet tolererades IF väl, medan författarna rapporterade anmärkningsvärt högre genomsnittliga erytrocyt- och trombocytkoncentrationer 7 dagar efter kemoterapi, hos patienter som genomgick IF jämfört med de som randomiserades till icke-IF-gruppen (95 % KI, p=0 .007 och 95 % CI, p=0.00007, respektive) [27]. Dessutom, hos patienter som ansluter sig till IF, var skydd från kemoterapi-tillskriven benmärg och cellulär toxicitet uppenbart, såväl som förbättring av DNA-skada i perifera mononukleära blodceller (PBMC), kvantifierad genom nivån av -H2AX analyserad med flödescytometri [27 ], särskilt 30 minuter efter kemoterapi.

Vid baslinjen (vid kemoterapistart) ökade -H2AX-fosforylering i både IF- och icke-IF-grupper, men 7 dagar efter kemoterapi minskade den endast i IF-gruppen [27].

Dorff et al. [28] studerade tre kohorter, och de utvärderade leukocytisk oxidativ stress genom COMET-analysen (encellig gelelektrofores) och perifera mononukleära blodceller. DNA-skador ökade i alla kohorter efter kemoterapi; det var dock en minskning av Olive tail moment (OTM) (beskriver heterogenitet inom en cellpopulation och kan ta upp variationer i DNA-distribution inom svansen) i 48 timmars och 72 timmars kohorter (intervall 0.9 –20.7) [28]. En positiv effekt av IF på platina-inducerad toxicitet (fasta i mer än eller lika med 48 timmar (p=0.08)) för att minimera DNA-skador i leukocyter [28] rapporterades också. Man drog slutsatsen att peri-kemoterapeutisk fasta i 72 timmar är säker och möjlig för BC-patienter [28].

3.1.3. Kemoterapeutiskt eller radiologiskt svar/återfall av tumör

Vi identifierade två studier som rapporterade resultat på terapeutiskt svar och tumörrecidiv.

De Groot et al. [26] studerade effekterna av mul- och klövsjuka på tumörtillväxt och -svar enligt Miller och Payne poäng (ett graderingssystem som jämför tumörcellularitet mellan pre-neoadjuvant kärnbiopsi och det definitiva kirurgiska provet). Ett radiologiskt fullständigt eller partiellt svar befanns inträffa mer regelbundet hos patienter som använder MKS (OR 3.168, s=0.039). Dessutom visade analysen per protokoll att det patologiska svaret Miller och Payne 4/5, vilket indikerar 90–100 % förlust av tumörceller, var mer sannolikt att inträffa hos patienter som använder mul- och klövsjuka (OR 4.109, p {{ 13}}.016) [26]. Marinac et al. (2016) använde data från 2413 kvinnor med tidigt skede av invasiv BC (halvårliga telefonsamtal) och studerade tumörrecidiv, under ett genomsnitt av 7,3 år [23]. Fasta över natten under mindre än eller lika med 13 timmar avslöjade en högre risk för BC-dödlighet (hazard ratio, 1,21; 95 % CI, 0,91–1,60) eller en högre risk för all-case mortalitet (hazard ratio, 1,22; 95 % CI, 0,95–1,56) [23]. Det bör betonas att fasta per natt Mindre än eller lika med 13 timmar, var associerad med en 36 % högre risk för återfall i BC, i motsats till fasta Större än eller lika med 13 timmar (hazard ratio, 1,36; 95 % CI, 1,05 –1,76) [23].

【För mer information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】