Intranasalt insulin för Alzheimers sjukdom del 1

Abstrakt

Hjärninsulinsignalering bidrar till minnesfunktion och kan vara ett livskraftigt mål i förebyggande och behandling av minnesstörningar inklusive Alzheimers sjukdom.

Denna korta narrativa recension undersöker potentialen av insulinadministration i centrala nervsystemet (CNS) via den intranasala vägen för att förbättra minnesprestanda vid hälsa och sjukdom, med fokus på de senaste resultaten. 

Sjukdom betyder inte nödvändigtvis minskat eller försämrat minne. Vissa studier visar att vissa sjukdomar har en förstärkande effekt på minnet.

Till exempel visar vissa personer en viss förbättring av minnet efter aneurysmoperation, vilket kan bero på det ökade blodflödet som orsakas av operationen. Högt blodtryck kan påverka cerebralt blodflöde och orsaka kognitiv försämring och minnesförlust, men minnet kan förbättras med behandling. Forskning visar att träning och hälsosamma matvanor är avgörande för att förebygga kognitiv funktionsnedsättning och förbättra minnet.

Dessutom kan vissa sjukdomar, som Alzheimers sjukdom, orsaka minnesstörningar. Även om detta är ett svårt faktum att acceptera, bör vi möta denna situation proaktivt och vidta lämpliga åtgärder för att begränsa våra förluster.

Till exempel visar forskning att regelbunden träning och upprätthållande av sociala kontakter kan bromsa utvecklingen av kognitiv funktionsnedsättning och uppkomsten av Alzheimers sjukdom. Dessutom kan bibehålla en positiv attityd och få tillräckligt med sömn också främja god minnesprestanda.

Kort sagt kan sjukdomar ha olika inverkan på minnet, men vi bör sträva efter att ta ett positivt förhållningssätt för att främja ackumulering och förstärkning av minnet och vidta relevanta behandlingar och förebyggande åtgärder omgående. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche deserticola är ett traditionellt kinesiskt läkemedelsmaterial som har många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche deserticola kommer från de många aktiva ingredienser den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa på en mängd olika sätt.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

Proof-of-concept-studier och (pilot) kliniska prövningar på individer med mild kognitiv funktionsnedsättning eller Alzheimers sjukdom indikerar att akut och långvarig intranasal insulinadministrering förbättrar minnesprestanda och tyder på att hjärnans insulinresistens är en patofysiologisk faktor vid Alzheimers sjukdom med eller utan samtidig metabol dysfunktion .

Intranasalt administrerat insulin antas utlösa förbättringar i synaptisk plasticitet och regionalt glukosupptag samt lindring av neuropatologin vid Alzheimers sjukdom; ytterligare bidrag av förändringar i aktiviteten i hypotalamus-hypofys-binjurebarkaxeln och sömnrelaterade mekanismer diskuteras.

Även om intranasal insulintillförsel definitivt har visat sig vara effektiv och säker, understryker de senaste resultaten av storskaliga kliniska studier behovet av ytterligare undersökningar, vilket också kan ge nya insikter om könsskillnader i svaret på intranasalt insulin och bidra till optimering av tillförselanordningar. att förstå den fulla potentialen hos intranasalt insulin för Alzheimers sjukdom.

1 Introduktion: Insulin i hjärnan

Nästan 50 miljoner människor världen över levde med demens år 2015 enligt uppskattningar baserade på över 200 studier, med förväntade ökningar till 75 miljoner år 2030 och 132 miljoner år 2050 [1].

Nya antaganden om att förekomsten och prevalensen av demens kan förbli stabila eller till och med minska ger ett sken av hopp [2], men det höga totala antalet drabbade och svårighetsgraden av demensrelaterade funktionsnedsättningarna i det dagliga livet för patienter och deras familjer understryker omfattningen av utmaning, som också utgör en avsevärd ekonomisk börda för de globala hälsosystemen (beräknas till 818 miljarder USD 2015 [3]).

Alzheimers sjukdom (AD) är den främsta orsaken till demens, men det finns fortfarande inga orsaksbehandlingar för denna försvagande sjukdom (kolinesterashämmare och memantin används för symtomlindring i tidiga skeden).

Den progressiva förlusten av kognitiva och funktionella förmågor i AD är associerad med ackumulering av avvikande, felveckade och aggregerade oligomera amyloid beta (A) peptider och hyperfosforylerad tau, men etiologin för AD är fortfarande dåligt förstådd [4]. Nyare forskning tyder på att insulinverkan i hjärnan kan vara en nyckelfaktor i dess patogenes såväl som ett mål för interventioner för att förebygga och behandla denna förödande åkomma.

Även om insulinsignalering från centrala nervsystemet (CNS) är ett relativt ungt ämne jämfört med andra neurovetenskapliga områden, har de senaste 30 åren avsevärt utvecklat vår förståelse av mekanismerna och funktionerna av insulins roll i hjärnan och hjärnan.

Närvaron av insulinreceptorer i råtthjärnor visades först av Havrankova et al. 1978 [5]; inte mycket senare upptäcktes insulinreceptorer också i den mänskliga hjärnan [6]. Insulinkoncentrationer i cerebrospinalvätska (CSF) och plasma är korrelerade, men insulinkoncentrationerna är mycket lägre i CSF [7]. Det antas att huvuddelen av hjärninsulin har sin inperifera insulinkälla som passerar blod-hjärnbarriären (BBB) ​​genom en mättbar receptormedierad transportmekanism[8].

Vissa indikatorer på lokal insulinproduktion i hjärnbarken har hittats hos djur [9, 10] och det finns rapporter om insulintranskription i mänsklig hjärnvävnad[11], men antagandet att insulin frisätts i avgörande mängder i hjärnan saknar fortfarande sammanhängande bevis. [12].

Eftersom hjärnan inte i huvudsak förlitar sig på insulin för att reglera sin energitillförsel [13, 14], förblev funktionen hos CNS-insulinreceptorer först svårfångad; idag är det känt att neuropeptid påverkar ett brett spektrum av funktioner inklusive perifer energi och glukoshomeostas [15, 16], tillväxt [17] och, särskilt, neuronal plasticitet [18]. Stephen Woods och hans team var de första att utföra seminalstudier som visade att insulin, som cirkulerar i blodomloppet i proportion till kroppsfettlagren, verkar i hjärnan för att minska matintaget [19].

Denna finansiering replikerades upprepade gånger [20, 21] och insulin betraktas nu som en viktig fettsignal som ger feedback från kroppens periferi till CNS-kretsar som styr energiintaget [22]. Föga överraskande för en signal med så uppenbar relevans för metabolism, fokuserade forskningsaktiviteter först på denna aspekt av hjärninsulinsignalering. Under tiden har det dock blivit tydligt att insulins CNS-funktion hänför sig till kognitiva processer, vilket tyder på att hjärninsulinverkan också utgör en neuroendokrin koppling mellan metabolism och kognition och kan vara ett lämpligt mål i behandlingen av både metabola och kognitiva störningar [23].

Hos patienter med fetma och/eller typ 2-diabetes mellitus, som upplever varierande grader av perifer insulinresistens (dvs. en minskning eller brist på effektiv insulinsignalering), är hjärnan likaså mindre känslig för insulin, vilket stöder uppfattningen att relativ hjärnans insulinresistens eller brist på insulin i CNS är en nyckelfaktor i dysfunktionell metabolisk kontroll [24].

Som kommer att diskuteras i denna recension, bidrar nedsatt hjärninsulinkänslighet sannolikt till minnesförsämringar inklusive AD; potentialen för insulin i förebyggande och terapi av AD illustreras av bevis på att insulintillförsel till CNS förbättrar kognitiv funktion hos friska individer och dessutom patienter med kognitiva funktionsnedsättningar eller AD.

I detta avseende är det intranasala (IN) tillvägagångssättet för att öka tillgängligheten av insulin i CNS av särskilt intresse eftersom det har använts framgångsrikt i de flesta av de nyare undersökningar som denna narrativa översikt fokuserar på.

Sökstrategin svängde runt PubMed-resultat på engelska med termerna "intranasal", "hjärna", "insulin", "kognition", "minne" och "AD" hämtade fram till september 2020 och referenslistorna för respektive publikationer, med fokus på arbete som publicerats sedan 2017.

Observera att betydelsen av hjärninsulinsignalering (och respektive fördelaktiga effekter av IN-insulin) hänför sig till neurologiska och psykiatriska tillstånd såsom vaskulär kognitiv försämring[25], Parkinsons sjukdom [26, 27], traumatisk hjärnskada[28], Huntingtons sjukdom [29] , 30], depression [31], och beroendeframkallande beteende [32], som ligger utanför ramen för denna artikel.

2 Intranasal insulinadministration till CNS

BBB, ett endotellager av celler och täta förbindelser, separerar kärlen som genomströmmar CNS från dess omgivning, och skyddar därigenom hjärnan mot toxiner och infektioner samtidigt som det tillåter gas- och jonbyte. Det reglerar in- och utträde av molekyler in i och ut ur hjärnan och fungerar som ett kommunikationsgränssnitt som är försett med receptorer och transportörer för hormonella signaler inklusive insulin [33].

BBB är passivt permeabel för molekyler av ungefär < 400 Da i storlek och med färre än åtta till tio vätebindningar; dessutom möjliggör det aktiv, ofta mättbar transport av större molekyler [34]. Med en molekylvikt på 5808 Da är insulin för stort för att passera BBB passivt och beror därför på aktiva transportmekanismer för att komma in i hjärnan [35].

Insulinkoncentrationerna i CSF ökar efter intravenös infusion hos män [7], men effektiviteten av blod-till-CSF-transport begränsas av tillstånd som ökad kroppsvikt [36]. I djurförsök administreras insulin rutinmässigt till CNS genom till exempel direkt intracerebroventrikulär [19] eller hypotalamisk infusion [37]. Administrering av systemicinsulin för att undersöka CNS-effekter av hormonet har länge varit den valda metoden i experiment hos människor [t.ex. 38–41], men detta tillvägagångssätt har några viktiga nackdelar.

Minskningen av blodglukoskoncentrationer som induceras av systemisk insulininfusion under vissa tröskelvärden försämrar oundvikligen kognitionen [42] och aktiverar endokrina (stress) axlar som kan påverka hjärnans funktion [43]. Insulininducerad hypoglykemi kan förebyggas genom samtidig glukosinfusion som dock i sig kan utöva en negativ inverkan på (kognitiva) hjärnfunktioner. Euglykemiska-hyperinsulinemiska klämmor är dessutom övertids- och arbetsintensiva och tillåter inte skillnaden mellan direkta hjärneffekter och effekter medierade viaperifera vägar.

IN-vägen för insulinadministrering övervinner dessa metodologiska hinder. Det första amerikanska patentet på INadministration för att kringgå BBB och rikta in sig på hjärnan förkastades av William H.

Frey II 1989 [44], följt av ett andra patent på IN-insulin för att behandla AD och Parkinsons sjukdom [45] och proof-of-concept-demonstrationer hos djur [t.ex. 46-48]. Experiment på Sprague-Dawley-råttor som förlitar sig på gammaräkning och högupplöst fosforavbildning av vävnadssnitt tyder på att insulinliknande tillväxtfaktor{10}} snabbt aktiverar flera platser i hjärnan och ryggmärgen efter IN administrering [48]. Det har också visat sig att intranasalt administrerade neuropeptider når hjärnstrukturer som är relevanta för kognitiv funktion [49].

Med tanke på att den intraneuronala transporten av neuropeptider från näshålan till luktbulben tar flera timmar [50], antas det att intranasalt administrerade peptider primärt färdas längs extraneuronala vägar, dvs genom intercellulära klyftor i luktepitelet på överlägsen turbinat och mittemot nässkiljeväggen[51, 52]; ytterligare transport längs trigeminusnervens grenar till hjärnstammens regioner har visats [48, 53]. Studier på människor indikerar att intranasalt administrerat insulin kan kringgå BBB och nå CNS inom 1 timme efter administrering [54].

Systemisk absorption efter IN-insulinadministration är försumbar vid måttliga doser [54] och verkar utlösa biverkningar såsom ökningar av kortisol och tillväxthormon endast när kumulativa doser överstiger cirka 200 IE [55]. Därför är det också osannolikt att BBB-transport efter absorption i blodomloppet är en stor bidragande orsak till hjärnans upptag och den funktionella effekten av IN-insulin. INpathway förlänger dessutom insulinets halveringstid genom att minimera hepatisk first-pass-eliminering [56]. Det kan också vara möjligt att rikta in sig på specifika områden i hjärnan, särskilt de nära administreringsstället [57].

På grund av sin enkla metodik och gynnsamma säkerhetsprofil [58] (se avsnitt 4.3), erbjuder IN-metoden för insulinadministrering till hjärnan en icke-invasiv, lättanvänd metod som nu har använts i stor utsträckning i experimentella miljöer av prekliniska men även klinisk forskning (för djupgående genomgångar av IN-administrering av insulin och andra peptider se t.ex. [52, 59, 60]). Det verkar faktiskt som att förutom oxytocin [61] är insulin hormonet med det mest lovande beviset på funktionell effektivitet efter IN-förlossning.

3 Intranasalt insulin och minne

3.1 Intranasala insulin-inducerade minnesförbättringar hos människor utan kognitiva funktionsnedsättningar

Fördelaktiga kognitiva effekter av CNS-insulinadministration via IN-vägen har visats i en serie studier på friska människor [62-66]. Åtta veckors administrering av IN-insulin (4 × 40 IE/dag jämfört med spädningsmedel) till unga män och kvinnor [63] förbättrade det fördröjda återkallandet av en lista med 30 ord kodad 1 vecka tidigare, ett mått på hippocampusberoende deklarativt minne.

Däremot förblev omedelbar återkallelse av ord 3 minuter efter kodning och icke-deklarativa minnesfunktioner opåverkade [63]. Förbättringen av det deklarativa minnet skulle till och med kunna intensifieras genom att administrera den snabbverkande insulinanalogen insulin aspart [64]; insulin aspart har en minskad tendens att självassociera men delar receptorbindningsprofilen för vanligt insulin [67].

I akuta paradigm erhölls preliminära bevis för könsberoende insulineffekter på minnesfunktionen eftersom kvinnor, men inte män, förbättrade prestanda på deklarativa och arbetsminnesuppgifter efter att ha fått 160 IE insulin jämfört med placebo (spädningsmedel) [62]. I efterföljande experiment tenderade IN-insulin jämfört med administrering av placebo (spädningsmedel) före nattsömn att förbättra förvärvet av ordpar på en efterföljande kväll hos kvinnor, med motsatta effekter hos män [65].

I ett akut experiment som endast inkluderade friska manliga deltagare [66], ökade IN-insulin jämfört med placebo (spädningsmedel) lukt-cuedrecall av rumsminne, medan en försämrad effekt av INinsulin (vs spädningsmedel) på luktkänslighet observerades hos unga friska kvinnor men inte män [68].

Även om experimentella indikatorer på en övervikt av metaboliska effekter av IN-insulin hos män snarare än kvinnor [62, 69] stödjer antagandet om en könsskillnad i det funktionella svaret på IN-insulin, har studier i större urval av manliga och kvinnliga deltagare med kognitiva funktionsnedsättningar endast gett sporadiska bevis [ 70]. Djurförsök tyder på att insulinets CNS-påverkan modifieras av östrogensignalering [71], men relaterade studier på människor stöder inte antagandet att östrogen kan öka känsligheten för insulinets minneseffekt [72].

Systematiska undersökningar av könsskillnader i hjärnans insulineffekter, bakomliggande mekanismer eller möjliga implikationer för förebyggande och behandling av AD saknas för närvarande. Detta är något förvånande med tanke på att den åldersspecifika prevalensen av AD är högre hos kvinnor [1] - i USA är två tredjedelar av individer med AD kvinnor[73] - och att risken för AD hos bärare av ɛ4-varianten av apolipoprotein E-genen (apoE ε4), en riskfaktor för sporadisk AD [74] vars frekvens inte skiljer sig mellan män och kvinnor, är fyra gånger högre hos kvinnor än menagerad mellan 65 och 75 år [75] (för ytterligare AD-relaterade könsskillnader, se [76]).

Dessutom har kvinnor en större risk att utveckla systemisk insulinresistens [77]. Till resultaten hos normalviktiga individer [63] visade överviktiga män som fick IN insulin jämfört med placebo (spädningsmedel) i 8 veckor enligt samma paradigm likaså förbättringar indeklarativt minne [78]. Elektrofysiologiska bevis för effekten av IN-inulin på hjärnans funktion erhölls i experiment som förlitade sig på magnetoencefalografi [79] eller mätning av hårbotten-inspelade händelserelaterade [80] och likströms hjärnpotentialer [81].

I den senare studien observerades en i stort sett jämförbar negativ förändring i likströmspotentialer inom några minuter efter IN och intravenös bolusadministrering av insulin som antogs återspegla förändringar i extracellulära jonkoncentrationer på grund av gliaaktivitet [82]. Dessa fynd tyder på en snabb effekt av insulin på hjärnaktivitet hos människor och att IN-insulintillförsel kan efterlikna hjärnans påverkan av intravenöst administrerat och, förmodligen, endogent insulin. Hjärninsulin kan ha inte bara kognitiva utan även emotionella funktioner. 8-veckans paradigm för IN-insulinadministration inducerade en förbättring av självskattat humör hos normalviktiga [63] såväl som överviktiga deltagare[78].

Hos möss förbättrar IN-insulin objektminnet och inducerar anxiolytiska beteendeeffekter [83], medan lentivirusmedierad nedreglering av hypotalamisk insulinreceptoruttryck hos råttor framkallar depressiva och ångestliknande beteenden [84]. Nedsatt glukostolerans på grund av dietinducerad fetma upphäver också den minnesförbättrande och ångestdämpande effekten av insulin [83]. Sammantaget tyder dessa fynd på att nedsatt CNS-insulinsignalering kan bidra till sambandet mellan metabola störningar som fetma och diabetes och kognitiva försämringar såväl som dysfori [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com