Intranasalt insulin för Alzheimers sjukdom del 3

Det finns visst experimentellt stöd för antagandet att hjärnans insulinresistens kan bidra till utvecklingen av AD oberoende av systemiska misslyckanden i insulinsignalering (som vid typ 2-diabetes) [t.ex. 92, 167–169].

Diabetes är en allvarlig metabolisk sjukdom som orsakar olika negativa effekter på organ i hela kroppen. En av dessa är påverkan på hjärnans funktion, inklusive minnet.

Men diabetes betyder inte nödvändigtvis att det kommer att orsaka minnesförlust eller minnesförlust. Att hålla dina blodsockernivåer under kontroll och upprätthålla en hälsosam livsstil kan hjälpa till att förhindra detta tillstånd.

Att upprätthålla sunda blodsockernivåer kan hjälpa till att förhindra minnesskador genom att främja friska hjärnceller. När blodsockret inte är väl kontrollerat, kommer en stor mängd socker att samlas i hjärnvävnad och blodkärl, vilket leder till oxidativ stress, neuroinflammation och till och med celldöd, vilket gör att människor har dåligt minne.

Förutom att kontrollera blodsockret är att upprätthålla en hälsosam livsstil också ett viktigt sätt att förebygga minnesstörningar. Många studier har visat att måttlig fysisk aktivitet, äta en balanserad kost, upprätthålla goda sömnmönster och undvika ohälsosamma livsstilar som tobak och alkohol kan förhindra att diabetes skadar minnet.

Sammanfattningsvis, även om diabetes kan ha negativa effekter på minnet, finns det många sätt att skydda och förbättra minnet. Så länge de kontrollerar sitt blodsocker och håller en hälsosam livsstil kan diabetiker också ha bra minne. Vi tror att alla kan förebygga och hantera de negativa effekterna av diabetes genom en hälsosam livsstil. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näringsämnen och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet 10 sätt att förbättra minnet

Obduktionsanalyser av hjärnan hos patienter med AD har indikerat minskningar av budbärar-RNA och proteinuttryck av insulin- och insulinreceptorer samt insulinliknande tillväxtfaktor-1 och insulinliknande tillväxtfaktor-2 tillsammans med tecken på reducerad nedströms insulinsignalmekanismer som var relaterade till sjukdomsmarkörer för AD [167]. Sådana förändringar kan utlösa negativa konsekvenser för neuronal reparation, dendritisk groning och differentiering [170] och försämra neuronalplasticitet via skadliga effekter på glutamaterga och kolinerga vägar [137, 171].

I efterföljande och mycket sofistikerade analyser av post-mortem hippocampusvävnader från äldre individer med eller utan AD, utan diabetes i anamnesen, upptäcktes indikatorer på dysreglering av insulinsignalvägar [168]: i ett nytt ex vivo stimuleringsparadigm var insulinsignaleringskaskader kraftigt försämrade i hippocampus vävnad från patienter jämfört med kontroller matchade för ålder och kön, och dessa försämringar var negativt relaterade till poäng av kognition och minne.

Ytterligare obduktionsanalyser av insulinsignalering i den mittersta frontala gyrus cortex hos 150 individer (medelålder vid död, 87 år, 48 % kvinnor), det fanns inga skillnader mellan individer med eller utan diabetes i IRS1-fosforylering (pS307IRS1/total IRS1) och Akt-fosforylering (pT308Aktl/totalt Aktl); den senare var mycket signifikant associerad med sammansatta poäng av AD-patologi [172].

(Till skillnad från de tidigare fynden från samma grupp [168], befanns IRS1 serin-fosforylering inte vara associerad med kognitiv AD-patologi i detta prov.) Koncentrationen av insulin i CSF hos patienter med AD verkar vara olöst problem som vissa rapporterar. har indikerat ökade[173] eller tvärtom minskade nivåer [174, 175], medan andra fynd tyder på normala koncentrationer [176, 177]; Det potentiella bidraget från potentiella försämringar i insulinproduktionen inom CNS är en spännande, om än omdiskuterad fråga [9, 11, 86, 103].

Försämringar i clearance och nedbrytning av A på grund av insulinresistens diskuteras som en mekanism som ökar risken för AD [178] och kanske förbättras av insulinadministration [179–181]. Hos 3×TgAD-möss, en gnagarmodell av AD, IN-insulin jämfört med placeboadministrering under 2 månader förbättrade mått på korttidsminne (spatial inlärning i Morris waterlabyrinttest och nytt objektigenkänning), förbättrat depressivt beteende (bedömt av svansen) suspension och det forcerade simtestet), och minskade markörer för sjukdomspatologi, dvs tau-fosforylering i hippocampus och frontalcortex samt hippocampuskoncentrationer av A-oligomerer och 3-nitrotyrosin [182].

Dessa fynd utökar tidigare observationer i djurförsök (t.ex. [83, 183]). Hjärninsulinresistens har också antagits påverkas av genetiska faktorer utöver och bortom apoE ɛ4. Till exempel uppvisar försökspersoner med FTO-genen polymorfism rs8050136 såväl som bärare av Gly972Arg polymorfism av IRS1 ett minskat cerebrokortikalt svar på intravenoussinsulin [184, 185].

4.3 Effektivitet och säkerhet för intranasalt insulin för AD

Endast en studie hittills har presenterat enkla bevis för CSF-upptag av insulin efter IN-förlossning hos människor[54].

Även om studier på djur definitivt stöder antagandet att IN-administrerade substanser (inklusive insulin) lätt transporteras till hjärnutrymmet [59], ytterligare experimentellt bekräftande av biotillgängligheten av IN-insulin, inte minst hos patienter med AD och relaterade sjukdomar, såväl som hos äldre individer, skulle vara välkommet bevis för effektiviteten av IN insulintillförsel.

Icke desto mindre bekräftar respektive experiment på andra peptider såsom oxytocin[186] genomförbarheten av IN-peptidadministrering. Med tanke på bristen på effekter på primära utfallsmått i den senaste kliniska fas II/III-studien på flera platser av IN-insulin för MCI och AD [145], kan de för närvarande tillgängliga enheterna för IN-läkemedelsleverans dra nytta av ytterligare optimering [187].

Anordningen som användes i det försöket, som bygger på ett flytande hydrofluoralkandrivmedel för att spruta ut en uppmätt dos insulin genom en nässpets och uppnådde mycket höga vidhäftningsgrader, hade inte tidigare testats på patienter med AD men visat sig effektiv i djurförsök [59]. I detta sammanhang bör det noteras att CSF ökar efter IN-tillförsel av insulin [54] och en uppsjö av funktionella effekter [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] hos människor observerades i experiment som använde en enkel spray atomizer för att initiera transport av insulin till hjärnan. (Trots farmakokinetiska överväganden kan detsamma sägas om IN oxytocin [189]).

Därför verkar det vara värt att fundera på om leveransenheter som inkluderar mer avancerade, men kanske mindre robusta eller tillförlitliga, hårdvara eller elektroniska komponenter är nödvändiga för att uppnå framgångsrikt upptag av IN-administrerade hormoner i hjärnan. Även om man specifikt riktar in sig på den övre tredjedelen av näshålan för att optimalt nå luktepitelet är verkligen en värdefull idé [59], bekräftar funktionella MRI-bedömningar av regionalt cerebralt blodflöde effektiviteten hos grundläggande nässprayanordningar [190].

Men med tanke på att hög ålder [191] och kognitiva försämringar inklusive AD[192] är associerade med luktförsämringar som kan förvärras av näsmembranatrofi och nasala obstruktioner, är ansträngningar för att förbättra biotillgängligheten av intranasalt administrerade läkemedel berättigade.

Genom att till exempel förlita sig på användningen av nanopartikelbärare [193], cellpenetrerande peptider [194], fokuserat ultraljud [195] och andra absorptionsförstärkare [196], har de gett lovande resultat och kan förväntas öka det nasala upptaget av insulin samtidigt som säkerhetsprofilen och låg systemisk exponering associerad med IN-administration bibehålls.

Insulinbehandling ökade inte CSF-insulinkoncentrationerna oavsett administreringsanordning i fas II/III-studien, men mätningarna gjordes vid enstaka tidpunkter under baslinjen och efter 12 månaders administrering; författarna drar slutsatsen att direkta (CSF- eller avbildningshärledda) bevis på förmågan hos en IN-enhet att rikta in sig på CNS bäst bör samlas in innan den används i kliniska prövningar[145].

Som en sidoanteckning är det värt att nämna en speciell egenskap hos IN-insulin. Alla experiment med friska deltagare och kliniska kohorter som beskrivs häri använde insulinformuleringar (t.ex. Novolin R, Humulin R, Levemir) som innehåller m-kresol (meta-kresol), ett hjälpämne med en distinkt "stenkolstjära"-lukt som är mycket märkbar (och ibland rapporteras vara obehaglig) under IN-användning.

I experiment med en crossoverdesign [t.ex. 63–65, 114, 128] verkar det därför vara obligatoriskt att administrera ett spädmedel/bärarlösning i placebotillstånd för att förhindra för tidig avblindning. Även om denna försiktighetsåtgärd kan tyckas vara av mindre relevans för parallella studier som utsätter deltagarna för endast en behandling [t.ex. 70,136, 138, 139, 143], är det tänkbart att den intensiva lukten av insulinlösningar framkallar starkare förväntanseffekter än icke-luktande placebo, med potentiellt implikationer för kognitiva resultat (kanske till och med i respektive djurstudier).

I den nyligen genomförda fas II/III-studien uteslöts denna potentiella konfounder genom att använda ett spädningsmedel för placebo [145]. Den huvudsakliga effektiviteten av att förbättra minnesfunktionen genom att öka hjärninsulinsignalering genom IN insulintillförsel till friska deltagare, men även individer med MCI eller AD har varit visades i studierna som diskuterats ovan. Medan tecken på en modulerande effekt av apoE-ε4 på den neurofunktionella effekten av IN-insulin hos patienter med AD upprepade gånger har hittats ([134, 135, 138, 139]; se ovan) och djurexperiment antyder potentiellt underliggande mekanismer [197], systematiska undersökningar på människor behövs för att klargöra relevansen av apoE-ε4 i svaret på INinsulin [198], också om rollen av hjärnans glukosmetabolism.

Experiment som förlitade sig på FDG-PET hos medelålders vuxna med risk att utveckla AD avslöjade ett samband mellan systemisk insulinresistens och lägre glukosmetabolism i den vänstra temporala mediala loben som förutspådde försämrad omedelbar och försenad minnesprestanda men inte interagerade med apoE-ε4-status; emellertid uppvisade bärare av en eller två ε4-alleler minskad global glukosmetabolism [199].

Möss som bär apoE ɛ4-varianten i jämförelse med kontroller som bär ɛ2-allelen, som antas vara skyddande, visar minskad BBB-glukostransport [200], vilket tyder på att den högre AD-risken hos bärare av apoE ɛ4 delvis kan härröra från minskad glukostransport in i hjärnan [201]. Mot bakgrund av dessa och relaterade rapporter om nedsatt glukosmetabolism i hjärnan vid AD ([t.ex. [202, 203]) kan det spekuleras i att insulininducerade förbättringar av kognitiv funktion hos patienter med nedsatt minne som inträffar inom några minuter åtminstone delvis härrör från ökningar incerebral glukosmetabolism.

Men med tanke på att frånvaron av apoE ɛ4 verkar vara en förutsättning för den kognitiva effekten av IN-insulin, är ytterligare glukosoberoende mekanismer troliga; det har också hävdats att ökat glukosupptag kan mediera de akuta effekterna av IN-insulin medan långvarig behandling kan vara nödvändig för att inducera förbättringar i synaptisk plasticitet [204]. I nya analyser av plasmaprover som erhållits före och efter 4 månaders IN-insulin kontra saltlösning till deltagare med MCI [205], speglades gynnsamma kognitiva resultat (ADAS-Cog) som svar på 20-IE-dosen av IN-insulin [143] av förändringar i neuronala extracellulära vesikelbiomarkörer för insulinresistens (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), som är kända för att öka hos patienter med typ 2-diabetes eller AD och diskuteras som en lättillgänglig markör för hjärninsulinresistens [25].

Detta resultat, som verkade begränsat till icke-bärare av apoE ε4, tyder på att den neuronala insulinkaskaden är inkopplad. En metaanalys av effekten och acceptansen av antidiabetika (IN insulin, pioglitazon, rosiglitazon, metformin och liraglutid) för MCI och AD som omfattade 19 studier publicerade fram till januari 2018 fann att antidiabetiska behandlingar totalt sett förbättrade kognitiva prestanda[206]. Sålunda kan tillvägagångssätt för att övervinna CNS-insulinresistens till exempel använda sig av de insulinsensibiliserande effekterna av glukagonliknande peptid -1 [207] eller av metformin som rutinmässigt ordineras för typ 2-diabetes [208].

Metforminen förbättrade minnet och minskade koncentrationerna av A,hyperfosforylerat tau och aktiverade mikroglia i AD-musmodeller tillsammans med tecken på förbättrad insulinsignalering i hjärnan [209, 210]. Mot bakgrund av lovande metformineffekter på minnesprestanda hos individer med MCI men utan diabetes [211], pågår en fas II-studie (NCT04098666) på patienter med MCI eller AD.

Även om initiala studier också bådade gott för användningen av den peroxisomproliferatoraktiverade receptor-ƴ-agonisten rosiglitazon[212], indikerade efterföljande kliniska prövningar inte primära effektmåttsförbättringar i AD [213]. Dessutom avslutades en nyligen genomförd multi-site studie av pioglitazon på friska deltagare i åldern 65 år eller äldre med en hög genotypbestämd risk för att utveckla kognitiva försämringar på grund av AD på grund av bristande effekt (NCT01931566 [214]). Det bör också noteras att livsstilsinterventioner för att förbättra kostvanor [215] och öka fysisk aktivitet [216] har ett löfte om att förbättra kognitiva försämringar och AD, möjligen via förbättringar i hjärnans insulinsignalering.

Säkerhetsprofilen för IN-insulin har systematiskt granskats [58] (se [132, 217] för ytterligare rapporter). I 38 studier på akut IN-insulinadministration som inkluderade 1092 deltagare rapporterades inga biverkningar eller fall av hypoglykemi. Arton studier använde långtidsadministrering, med varaktigheter mellan 21 dagar och 9,7 år, och ett kombinerat antal av 832 deltagare.

Det enda symtomatiska fallet av hypoglykemi i dessa studier rapporterades efter administrering av en placebospray [218]. Det drogs slutsatsen att irritation av nässlemhinnan är den vanligaste rapporterade biverkningen och att IN-vägen för administrering av insulin är säker och väl tolererad både under akut och kronisk användning. Dessa fynd bekräftades i relaterade metaanalyser [206] och den senaste studien på INinsulin [145] som inte fann några indikatorer på kliniskt relevanta biverkningar som ett resultat av den dagliga administreringen av 40 IE insulin med två olika administreringsanordningar.

5 Avslutande kommentarer

Några varningar bör nämnas. Med tanke på hyperinsulinemi som åtföljer perifer insulinresistens, kan det hävdas att den (relativa) minskningen av CSFinsulin som observerats hos överviktiga individer [36] och, i vissa experiment, hos patienter med AD [174, 175], representerar en skyddande mekanism som begränsar CNS-hyperinsulinemi och potentiellt skadliga följder av cellulärt insulinresistens i CNS-vägar.

Detta spekulativa antagande är i linje med observationerna av dosberoende effekter av IN-insulinadministration på minnesfunktion som diskuterats ovan. akut IN-insulinadministration till individer med AD förbättrade verbalt minnesåterkallelse vid lägre (20 IE) men inte högre doser (upp till 60 IE); hos bärare av apoE ε4-allelen visade sig högre doser till och med äventyra minnesprestanda[135]. Akut måttlig euglykemisk hyperinsulinemi hos friska individer har visat sig öka markörer för CNS-inflammation och A-bildning [144], vilka båda ökar risken för att utveckla kognitiva försämringar.

Pro-inflammatoriska in vitro-effekter på gliaceller befanns emellertid försvinna vid högre insulinkoncentrationer [219] och IN-insulin minskade neuroinflammation och hippocampallesionsvolym i en råttmodell av traumatisk hjärnskada [28] (se [220, 221] för en diskussion om insulinsignalering och inflammatoriska processer vid neurodegenerativa sjukdomar). Antagandet att CNS-hyperinsulinemi kan främja hjärnans insulinresistens stöds av in vitro-experiment som indikerar att långvarig (4–24 timmar) exponering av hypotalamiska celler för höga insulinkoncentrationer inaktiverar och bryter ned Einsulinreceptorer och IRS-1 [222].

Därför, och mot bakgrund av resultaten från de senaste större studierna [145], kommer det att vara avgörande att undersöka om de fördelaktiga effekterna av akut och långvarig IN-insulinadministration kan bekräftas och så småningom tas i bruk i den kliniska miljön, eller om exogent insulin leverans innebär risken för "inducerad hjärninsulinresistens". Dessutom finns det många öppna frågor om de bakomliggande mekanismerna och konsekvenserna av nedsatt hjärninsulin som signalerar inkognitiva och metabola störningar.

De handlar om sambandet mellan AD och diabetes och hjärnkoncentrationer av insulin, de faktorer som förmedlar kognitiva störningar vid metabola störningar, och inte minst frågan om neurodegeneration vid AD negativt kan påverka CNS-kontrollen av systemisk energimetabolism och bidra till systemicinsulinresistens [{ {0}}]. När det gäller användningen av IN-insulin för att förebygga eller motverka neurodegenerativa störningar, kan framtida forskning fokusera på flera olösta stora problem:

Med tanke på att (långsiktig) IN-insulintillförsel ensam kan vara associerad med gradvis nedreglering av CNS-insulinkänsligheten, kan dess kombination med insulinsensibilisatorer som metformin vara överlägsen när det gäller att öka kognitiv funktion? Bör IN-insulin administreras efter att förbättringar av (CNS) insulinkänslighet har uppnåtts hos patienter med kognitiva funktionsnedsättningar och metabola komorbiditeter via konventionella metoder som livsstilsintervention, så att resulterande vinster i hjärnans funktioner kan bevaras?

Vilka tillförselmetoder och anordningar är optimalt lämpade för att möjliggöra näsa-till-hjärna-transport av insulin och andra läkemedel, särskilt i den kliniska miljön? Vilka absorptionsförstärkare är bäst utrustade för att maximera hjärnans genomträngning av IN-insulin, och vilka doser, doseringsscheman, insulinformuleringar eller insulinanaloger behövs för att optimera minneseffekten?

I vilken utsträckning bidrar mekanismer relaterade till lukt och sensorisk perception till minnesförbättringar efter IN insulintillförsel? Modulerar sömnrelaterade och circadianneurofysiologiska och neuroendokrina processer och stressrelaterade psykoneuroendokrina faktorer effekten av IN-insulin på ett (kliniskt) relevant sätt?

Beror det kognitiva (såväl som det metabola) svaret på INinsulin kritiskt på ålder och kön, och i så fall, hur kan framtida behandlingsmetoder som förlitar sig på IN-insulin skräddarsys efter patienternas individuella behov?
Sammanfattningsvis, medan huvuddelen av experimentellt arbete som beskrivs i denna recension understryker effektiviteten av IN-insulin för att förbättra minnesfunktionen, finns det fortfarande en del arbete att göra för att undvika fallgropar och uppfylla potentialen hos IN-insulin för AD.

Deklarationer

Finansiering Open Access-finansiering aktiverad och organiserad av ProjektDEAL. Detta arbete stöddes av anslag från det tyska federala ministeriet för utbildning och forskning (BMBF) till det tyska centret för diabetesforskning (DZD eV; 01GI0925).

Intressekonflikter/konkurrerande intressen Manfred Hallschmid har fått hedersbetygelser och/eller reseersättning från Boehringer Ingelheim, Tyskland, Lilly UK och Novo Nordisk, Danmark. Dessa relationer påverkade inte utarbetandet av artikeln.

Etikgodkännande är inte tillämpligt.

Samtycke att delta är inte tillämpligt.

Samtycke för publicering är Ej tillämpligt.

Tillgänglighet av data och material Ej tillämpligt.

Kodtillgänglighet är Ej tillämplig.

Författarnas bidrag MH genomförde litteratursökningen och utformade, utarbetade och reviderade arbetet.

Open Access Den här artikeln är licensierad under en Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 internationell licens, som tillåter all icke-kommersiell användning, delning, anpassning, distribution och reproduktion i vilket medium eller format som helst, så länge du ger lämplig kredit till originalet författare(r) och källan, tillhandahåller en länk till Creative Commons-licensen och anger om ändringar har gjorts. Bilderna eller annat material från tredje part i denna artikel ingår i artikelns CreativeCommons-licens om inte annat anges i en kreditgräns till materialet. Om material inte ingår i artikelns Creative Commonslicense och din avsedda användning inte är tillåten enligt lagstadgade regler eller överskrider den tillåtna användningen, måste du få tillstånd direkt från upphovsrättsinnehavaren.

Referenser

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M. World Alzheimer report 2015: the global impact of dementia.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Åtkomst 23 november 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC, et al. Den förändrade prevalensen och förekomsten av demens över tid: aktuella bevis. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. De globala kostnaderna för demens 2015 och jämförelser med 2010. Alzheimers demens. 2017;13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Alzheimers sjukdom. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Insulinreceptorer är utbredda i råttans centrala nervsystem. Nature.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com