Journal Of Toxicologic Pathology Ⅱ

Amfofil-vakuolär tumör hos råtta.

Hos råttor finns en spontannjurtubulistumörsom har erkänts fullt ut först under de senaste 20 åren. Denna neoplasm har distinkt epitelmorfologimöjliggör dess separation från njurtumörer som induceras av njurkarcinogener. Denna spontana njurtubulistumör, benämnd amfofil-vakuolär (AV) tumör, har påträffats i långtidsstudier utförda i USA, Europa, Storbritannien och Japan. Det förekommer hos råttor av olika stammar inklusive Fischer 344, Sprague-Dawley och Wistar stammar9,10, och påverkar båda könen. Författaren blev först medveten om denna distinkta neoplasm 1994 i 90-dagars toxicitetsstudier11, även om den också hade rapporterats av andra grupper12. Thurman et al12-rapporten var mest betydelsefull eftersom den identifierade att dessa neoplasmer kunde förekomma hos kullkamrater, vilket tyder på att denna spridning kan ha en genetisk grund.

Det särpräglademorfologi inkluderarvälutvecklade, ofta stora, epitelceller med eosinofil eller amfofil färgningskaraktär och cytoplasmatiska vakuoler. Vakuolerna kan vara intracellulära vakuoler eller representera minilumenbildning där vakuolens omkrets bidrar med flera närliggande celler. Kärnorna är ofta ganska stora och kan innehålla en hypertrofisk kärna. Tumörerna kan vara adenom eller karcinom. De verkar uppstå i cortex, från foci av atypisk hyperplasi. Med tillväxt utvecklas karcinom som väldefinierade lobuler av tumörceller, ofta med ett centralt område av celldegeneration. Karcinom sticker ut från njurytan, och deras bredaste del är i cortex. Vanligtvis sträcker sig tumören på ett avsmalnande, kilformat sätt ner i de yttre och inre ränderna på den yttre märgen. Ibland utvecklas basofila lobuler, men undersökning av hela tumörområdet avslöjar vanligtvis den distinkta, färgande och vakuolära karaktären i delar. Det finns inga uppgifter om att denna tumörfenotyp kan metastasera.

CISTANCHE EXTRAKT MED 25% ECHINACOSID OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURFUNKTION

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Förekomsten av denna tumörtyp studerades i detalj i den arkiverade njurvävnaden som förvaras i NTP-arkivet 9 . Detta arkiv hade 150 långtidsstudier där njurtubulistumörer hade registrerats, vilket representerade en pool av cirka 90,000 råttor, huvudsakligen Fischer 344-stam. Av dessa råttor hade 1012 diagnostiserats med en njurtubulistumör. Histologisk omundersökning av var och en av dessa tumörer visade att hälften av studierna med denna diagnos (74) hade minst en tumör med AV-fenotypen. Neoplasmen är alltså ovanlig med cirka 0,1 % incidens i 2-årsstudier men påträffas relativt ofta i cirka 50 % av långtidsstudierna som diagnostiserats med njurtubulistumörer. Ingen av lesionerna i denna undersökning av 74 studier hade metastaserats. De flesta studier med AV-tumörer hade en enda neoplasm av denna typ, men antalet AV-tumörer i en studie varierade från 1 till 5. Denna fördelning antydde återigen att en enda kull i studien kan ha haft en genetisk defekt. Statistisk analys av data från denna histologiska genomgång visade att den distinkta tumörtypen var spontan och inte hade något samband med kemisk exponering9 Därför bör tumörer av denna distinkta fenotyp inte inkluderas i njurtumörantal i cancerbioanalyser, utan bör registreras separat.

Det enda karcinomet i högdoshanarna i NTP-quercetinstudien var obestridligt vad gäller AV-fenotypen (Figur 5) och därför av spontant ursprung. För att sammanfatta antalet quercetinrelaterade neoplastiska lesioner, exklusive CPN-proliferativa härdar, och AV-lesioner, var det en blygsam ökning av foci av preneoplasi och adenom, men inga karcinom hos högdoshanråttor. Den blygsamma ökningen av foci av atypisk tubulushyperplasi och adenom var associerad med CPN-exacerbation.

Cystiska tubuli i CD-1-musen.

Vid flera tillfällen har den här författaren stött på en anlag hos CD-1-musen för att utveckla solitära eller sporadiska cystiska njurtubuli i cortex (Hard GC, opublicerade observationer). Denna situation tycks leda till utvecklingen av renala tubuli adenom och banala karcinom. Tumörerna är svagt basofila och till en början lokaliserade i cortex, där de sporadiska cystiska tubuli finns. I en studie fanns det mellanliggande stadier av hyperplasi och tidig adenombildning i cystiska tubuli, vilket ger en definitiv koppling mellan cystisk tubuli och njurtubuli neoplasi. Förekomsten av cystiska tubuli korrelerade dock inte med exponering för testartikeln utan inträffade spontant i alla grupper, inklusive kontrollmöss. Tumörerna var vanligast hos hanmöss med höga doser, men detta var en mycket hög dos som översteg myndigheternas riktlinjer för högdosval. En sådan hög exponering skulle med stor sannolikhet resultera i mättnad av metabola vägar, vilket resulterar i mycket olika metaboliska profiler från de som inträffar under realistiska exponeringsförhållanden, och därmed predisponera för biologisk stress13,14,15. Dessutom inducerade testartikeln inte någon patologisk indikation på njurtubulicellskada vid någon tidpunkt, inklusive exponeringar efter 4 veckor, 52 veckor och 104 veckor. Det fanns inte heller något ökat mitotiskt svar i njurtubuli, vilket skulle ha inträffat om det hade funnits någon kemiskt inducerad kompensatorisk aktivitet för att ersätta kemiskt skadat tubuliepitel. Man drog slutsatsen att njurtubuli-neoplasmerna i denna musstudie berodde på den spontana utvecklingen av cystiska tubuli med onormal cellinje, troligen som ett resultat av en genetisk avvikelse. Det här fallet representerar ytterligare ett exempel på spontan utveckling av njurtubulistumörer som inte bör tillskrivas ett testartikelsvar.

3). Karyomegali

En markant förstorad kärna i en njurtubulicell (Figur 6), känd som karyomegali, har länge setts som ett negativt fynd som kan förutsäga utvecklingen av njurtubulistumörer och identifiera de inducerande kemikalierna som potentiella njurkarcinogener 16, 17, 18, 19, 20. En litteraturgenomgång av karyomegali hos försöksdjur och människor genomfördes 2018 av författaren21. Minst 50 kemikalier/ämnen har rapporterats inducera denna nukleära förändring hos råttor, men det är en mycket mindre vanlig förekomst hos möss och andra laboratoriedjur21. Flera kemikalier som framkallar denna förändring hos råttor ger inte samma effekt hos andra arter. Av särskild styrka hos råtta är födokomponenten lysinoalanin och mykotoxinet ochratoxin A. Båda dessa föreningar har testats i andra laboratoriedjurarter med negativa resultat. Att mata en alltför hög dos av lysinoalanin, 10,000 ppm till schweiziska möss, krävdes för att framkalla ett minimalt svar av karyomegali hos denna art jämfört med 50 ppm hos råtta22. En genomgång av litteraturen indikerar att råttan har en predisposition för att utveckla karyomegali som ett svar på kemisk toxicitet21. Denna litteraturgenomgång visade också att karyomegali i råttnjure inte är en tillförlitlig prediktor förnjurtumörutveckling En blygsam ökning av njurtubulus kärnstorlek är inte begränsad till kemisk exponering utan förekommer även under vissa fysiologiska tillstånd. Det har varit känt i många decennier att kärnvolymen i allmänhet fördubblas med varje ökning av ploidinivå 23. Under cellcykeln sker en förändring i ploidi från 2n till 4n i DNA-syntesfasen (S), som kvarstår in i G2-fas. Det finns också en ökning av kärnstorleken (upp till en fördubbling) vid patologiska tillstånd som tillfällig njurischemi 24 och efter unilateral nefrektomi25. Därför måste tröskeln för att diagnostisera karyomegali i njurtubuli sättas till en nivå av ploidi som skiljer det onormala från det normala. Det föreslås att denna tröskel är minst 4x normal tubulikärnans storlek (oktaploidi) för att diagnostisera renal tubuli karyomegali.

Karyomegali är sällsynt i mänskliga njurar och de enstaka fall som observerats vid njurbiopsi eller obduktionsvävnad är från patienter med ett genetiskt tillstånd som kallas karyomegalisk interstitiell nefrit (KIN). Detta tillstånd visades av Zhou och 43 medförfattare26 vara orsakat av en autosomal recessiv mutation av FAN1-genen, vars protein fungerar i reparationen av DNA-interstitiell tvärbindning inom Fanconis anemi DNA-skada responsväg. Karyomegali i den mänskliga njuren har också observerats ibland hos HIV-patienter som har fått det antivirala läkemedlet tenofovir, men detta samband verkar vara inkonsekvent27. Även om råttan är unikt predisponerad för att svara på kemiskt inducerad toxisk skada med karyomegali i njurtubuli, är karyomegali i njurtubuli hos råtta inte konsekvent associerad med utvecklingen av njurtubulistumörer eller deras prekursorer21. Därför anses karyomegali i råttnjuren vara en felaktig prediktor för njurcancerframkallande potential hos kemikalier.

Avslöjande av potentiella intressekonflikter: Författaren förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1 Dunnick JK och Hailey JR. Giftighetochkarcinogenicitetsstudier av quercetin, en naturlig komponent i livsmedel.Tox Sci.19: 423-431. 1992. 

2 Travlos GS, Hard GC, Betz LJ och Kissling GE. Kronisk progressiv nefropati hos F344-hanråttor i 90-dagars toxicitetsstudier: dess förekomst och samband med njurtubulistumörer i efterföljande 2-års bioanalyser.Toxicol Pathol. 39: 381-389. 2011. 3 Hard GC, Betz LJ och SeelyJC. Association av avancerad kronisk progressiv nefropati (CPN) med njurtubulistumörer och prekursorhyperplasi i kontroll F344-råttor från tvååriga karcinogenicitetsstudier.Toxicol Pathol.40: 473-481. 2012. 

4 Souza NP, Hard GC, Arnold LL, Foster KW, Pennington KL och Cohen SM. Epitelfoder njurpapill från råtta: nomenklatur och samband med kronisk progressiv nefropati (CPN).Toxicol Pathol.46: 266-272. 2018. 

5 Frazier KS, Seely JC, Hard GC, Betton G, Burnett R, Nakatsuji S, Nishikawa A, Durchfeld-Meyer B och Bube A. Proliferativa och icke-proliferativa lesioner i urinvägarna hos råtta och mus.Toxicol Pathol.40: 14S-86S. 2012. 

6 Hard GC och Seely JC. Histologisk undersökning av diagnostiskt utmanande tubuliprofiler i Fischer-råttans avancerade kroniska progressiva nefropati (CPN).Toxicol Pathol.34: 941-948. 2006. 

7 Hård GC,Johnson KJ och Cohen SM. En jämförelse av kronisk progressiv nefropati hos råtta (CPN) med mänsklig njursjukdom – konsekvenser för riskbedömning av människor.Crit Rev Toxicol.39: 332-346. 2009. 

8. Hård GC och Seely JC. Rekommendationer för tolkning av proliferativa lesioner i njurtubuli som förekommer i råttnjurar med avancerad kronisk progressiv nefropati.Toxicol Pathol.33:641-649. 2005. 

9. Hard GC, Seely JC, Kissling GE och Betz LJ. Spontan förekomst av en distinkt fenotyp av njurtubuli i cancerstudier på råtta utförda av National Toxicology Program.Toxicol Pathol.36: 388-396. 2008. 

10. Kudo K, Hoshiya T, Nakazawa T, Saito T, Shimoyama N, Suzuki I, Tamura K och Seely JC. Spontana njurtumörer som misstänks vara familjär hos Sprague-Dawley-råttor.J Toxicol Pathol.25: 277-280. 2012. 

11. Hard GC, Long PH, Crissman JW, Everitt JI, Yano BL och Bertram TA. Atypisk tubulihyperplasi och njurtubulistumörer hos konventionella råttor på 90-dagstudier.Toxicol Pathol.22: 489-496. 1994.