Underhåll av androgendeprivationsterapi eller testosterontillskott vid hantering av kastrationsresistent prostatacancer: Det är frågan

Prostatacancer är en androgenberoende sjukdom och androgendeprivationsterapi (ADT) är stöttepelaren i behandlingen för patienter med återfall eller metastaser. Biologin för kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) beror fortfarande på androgenreceptor (AR) signalering genom AR-genamplifiering, överuttryck och produktion av ligandoberoende varianter [1].

Klicka för att cistanche herba för testosteron

Detta innebär att patienter med CRPC ofta får en konsekvent fördel av administrering av nästa generations hormonella medel (NGHA) ​​såsom enzalutamid, abirateron, enzalutamid och darolutamid. Vid progression till dessa läkemedel verkar den terapeutiska relevansen av AR-inriktning i ytterligare sjukdomshantering vara svårfångad, eftersom retrospektiva [2] såväl som prospektiva [3] kliniska data visar att NGHA i denna miljö är dåligt effektiva, med en uppskattad total svarsfrekvens på 12–13 procent .

Nyligen, baserat på resultaten från flera prospektiva randomiserade kliniska prövningar, som har visat en anmärkningsvärd effekt av NGHA hos HSPC-patienter, har den nuvarande användningen av dessa läkemedel flyttats från CRPC till HSPC-inställning. Så CRPC-fenotypen har förändrats och NGHA kommer inte längre att vara effektiva i detta sammanhang.

Medan nyare behandlingsstrategier är fokuserade på mål utöver AR (dvs PARP-hämmare, radioligander och immunterapi), rekommenderar internationella riktlinjer fortfarande att kastratnivåer av testosteron upprätthålls hos förbehandlade CRPC-patienter [4]. Denna rekommendation är dock baserad på tvivelaktiga bevis, härledda från en enda retrospektiv studie som visar en blygsam fördel i total överlevnad för patienter som upprätthåller ADT i samband med en föråldrad kemoterapiregim [5].

Anmärkningsvärt var denna överlevnadsfördel inte bekräftad i 4 efterföljande retrospektiva studier [6-9]. Baserat på dessa överväganden, finns det fortfarande en roll för kastrering hos CRPC-patienter som får AR-oberoende behandlingar vid progression till NGHA? En metaanalys av Claps et al. [10] visade att korrelationen mellan serumtestosteron och prostatacancerprognos varierar i olika kliniska miljöer över sjukdomens naturliga historia.

Författarna observerade ett omvänt samband mellan testosteronkoncentrationer i serum och patientprognos, antingen vad gäller progressionsfri överlevnad (PFS) eller OS, hos metastaserande HSPC-patienter efter några månaders ADT. Omvänt, hos CRPC-patienter var högre testosteronnivåer associerade med längre PFS och OS, oavsett vilken typ av behandling som erhölls (NGHA eller docetaxel).

Den observerade positiva prognostiska effekten av testosteronnivåer hos CRPC-patienter kan ifrågasätta lämpligheten av att bibehålla ADT i denna fas av sjukdomen, mest i samband med icke-hormonella behandlingar såsom kemoterapi. Denna fråga togs upp i PON-PC-studien, en nyligen publicerad klinisk prövning där CRPC-patienter randomiserades till att få docetaxel med eller utan ADT-underhåll [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0.5 ng/ml i avstängd behandlingsfas, i motsats till den rapporterade tiden till normalisering av testosteron på cirka 3 månader hos HSPC-patienter i off-fasen av intermittenta ADT-scheman [12].

Testikelatrofi, på grund av den långvariga ADT-exponeringen hos majoriteten av PON-PC-patienterna, kan vara en rimlig förklaring till detta fenomen [13–15]. Trots dessa begränsningar fann PON-PC-studien att patienter som randomiserades till utsättning av ADT, som uppnådde testosteronnivåer över kastrationsintervallet, inte hade en sämre prognos än sina motsvarigheter.

Omvänt observerades en icke-signifikant överlevnadsökning på 4 månader i denna undergrupp, genom resultaten av metaanalysen av Claps et al. [10]. Resultaten av PON-PC-studien visar att de flesta CRPC-patienter inte genomgår fullständig testosteronåterställning vid enbart ADT-abstinens, vilket tyder på att testosteronersättningsterapi krävs [16].

Faktum är att effektiviteten och säkerheten av testosterontillskott i CRPC-miljöer undersöktes i studier som utforskade den så kallade bipolära androgenterapin (BAT). BAT är en terapeutisk strategi baserad på periodisk administrering av injektiv testosteron i kombination med ADT [17]. De resulterande alternativa suprafysiologiska och nära-kastrat hormonella koncentrationerna utövar en antiproliferativ aktivitet genom försämrad reglering av AR-uttryck som svar på hormonella fluktuationer och efterföljande avbrott i DNA-relicensering som krävs för celldelning [18].

BAT, som en enda antineoplastisk terapi, visade en kliniskt signifikant aktivitet både vad gäller PSA-svar och sjukdomskontroll i fyra enarmiga fas I/II-studier som involverade förbehandlade CRPC-patienter [19]. Den första randomiserade kliniska studien med BAT (TRANSFORMER), nyligen publicerad av Denmeade et al., jämförde BAT med enzalutamid hos CRPC-patienter som utvecklades på abirateron och visade liknande effektresultat för de två motsatta terapeutiska strategierna [20].

Det bör noteras att hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) och patientrapporterade resultat (PRO) signifikant gynnade BAT jämfört med enzalutamid, vilket tyder på en potentiell klinisk fördel med testosteronåterställning i form av trötthet, sexuell dysfunktion och så småningom annan hypogonadism-relaterad metabolism toxicitet [21–23]. Dessa data är i linje med tidigare citerade fas I/II-studier och visar tydligt att testosteron säkert kan administreras till CRPC-patienter, med potential att uppnå sjukdomssvar och en konsekvent förbättring av HRQoL.

Tillbaka till PON-PC-studien observerades ett annat relevant fenomen hos patienter som upplevde hormonåterställning: 4 försökspersoner vars testosteronkoncentrationer i serum nådde normala nivåer vid utsättning av luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist (LHRHa) beskrevs uppnå varaktig sjukdomskontroll med Återupptagande av ADT som det enda aktiva medlet i ytterligare behandlingslinje [24].

I detalj visade tre av fyra patienter en 50-procentig PSA-minskning och i ett fall rapporterades ett radiologiskt svar. Sjukdomskontrolltiden till återintroduktion av LHRH-A i denna lilla serie var 4, 9, 14 respektive 28 månader. Denna ursprungliga, men anekdotisk, observation tyder på att testosteronåtervinning kan återställa känsligheten för tidigare AR-inriktade terapier.

Tre av de ovannämnda icke-randomiserade studierna rapporterade om effektresultaten av enzalutamid och abirateron på nytt vid progression till BAT och observerade ett PSA-svar som sträckte sig från 16 till 88 procent och en PFS som sträckte sig från 4 till 6 månader [19]. Vidare, i TRANSFORMER-studien gick omkring 40 procent av patienterna randomiserade till BAT vs enzalutamid över till den alternativa behandlingen vid progression, vilket möjliggör en explorativ jämförelse mellan de två olika sekvenserna.

Intressant nog hade patienter som fick behandlingssekvensen av BAT följt av enzalutamid signifikant längre kumulativ PFS än den motsatta sekvensen (28,2 jämfört med 19,6 månader). En omfattande lista över publicerade data som rapporterar effektiviteten av ADT/NGHA-återupptagning efter testosteronåterställning visas i tabell 1. Pågående studier testar sambandet mellan BAT och kemoterapi (karboplatin, NCT03522064), immunterapi (nivolumab, NCT03554317) och PARP-hämmare. (olaparib, NCT03516812).

Den biologiska grunden för kombinationsterapier är baserad på erkännandet av att snabbt fluktuerande testosteronnivåer kan orsaka DNA-avbrott och genomisk instabilitet, ett tillstånd som kan utnyttjas av behandlingar som riktar sig mot DNA eller neoantigener [25]. Preliminära resultat av BAT plus nivolumab/olaparib fas II-studier har nyligen presenterats, med en uppmuntrande PSA50-frekvens på 40–47 procent i liknande CRPC-förbehandlade patientpopulationer [26, 27].

Notera att i kombinationen av olaparib var PSA-svar såväl som ett objektivt svar oberoende av mutationsstatus för DNA-skadareparationsgenen, vilket tyder på en synergistisk aktivitet av BAT med PARP-hämning. Dessa data förtjänar att valideras inom randomiserade fas III-studier som syftar till att hitta den optimala inställningen (första kontra ytterligare behandlingslinjer), schema (intermittent vs kontinuerlig) och eventuellt komplementläkemedel för testosteronadministrering hos CRPC-patienter.

Sammanfattningsvis tyder bevis på att serumtestosteron har en positiv prognostisk roll i CRPC, så ADT-underhåll hos CRPC-patienter som samtidigt får AR-oberoende terapier är tveksamt. Faktum är att observationen av en framgångsrik återutmaning med hormonella medel efter en övergående restaurering av testosteronnivåerna gör anspråk på möjligheten att utöka effektiviteten av AR-riktade terapier i CRPC-miljö, med relevanta konsekvenser för klinisk praxis eftersom dessa medel för närvarande används i tidig hantering av hormonkänslig sjukdom.

För att uppnå snabb testosteronåterhämtning hos CRPC-patienter räcker det inte att enbart avbryta behandlingen med ADT och hormonell ersättning krävs. Testosteron kan positivt påverka patientens livskvalitet, vilket är ett centralt kliniskt resultat vid sen CRPC. Huruvida testosterontillskott, i samband med aktiva antineoplastiska terapier för patienter med CRPC, bör administreras kontinuerligt för att uppnå stabila testosteronnivåer inom normala gränser eller följa BAT-schemat är en fråga för framtida forskning.

Mekanismen för Cistanche ökar testosteroneffekten

Cistanche har visat sig öka testosteronnivåerna på flera sätt. För det första innehåller den föreningar kända som echinakosid och akteosid, som har visat sig öka produktionen av luteiniserande hormon (LH) i hypofysen. LH stimulerar Leydig-cellerna i testiklarna att producera testosteron. Cistanche innehåller även polysackarider och fenyletanoidglykosider, som har visat sig ha antioxiderande och antiinflammatoriska egenskaper. Detta kan hjälpa till att minska oxidativ stress och inflammation i testiklarna, vilket kan försämra testosteronproduktionen. Dessutom har Cistanche visat sig öka uttrycket av gener som är involverade i testosteronsyntesen och minska aktiviteten hos enzymer som bryter ner testosteron, såsom {{1} }alfa-reduktas. Sammantaget tros kombinationen av dessa mekanismer bidra till Cistanches testosteronhöjande effekter.

Referenser

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Resistens mot hormonbehandling vid prostatacancer. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino, et al. Kliniska resultat av kastrationsresistenta prostatacancerbehandlingar administrerade som tredje eller fjärde linjen efter misslyckande med docetaxel och annan andra linjens behandling: resultat av en italiensk multicenterstudie. Eur. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Cabazitaxel kontra Abiraterone eller Enzalutamid vid metastaserad prostatacancer. N. Engl. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et al. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG riktlinjer om prostatacancer. Del II-2020 Uppdatering: Behandling av skov och metastaserande prostatacancer. Eur. Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Vikten av fortsatt testikulär suppression vid hormonrefraktär prostatacancer. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall, et al. Effekter av fortsatt androgen-berövande terapi och andra prognostiska faktorer på svar och överlevnad i fas II kemoterapistudier för hormonrefraktär prostatacancer: en rapport från Southwest Oncology Group. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et al. Rollen för behandling av androgenbrist hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer, som får docetaxelbaserad kemoterapi. Am. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo et al. Kliniska resultat av kontinuerlig tillägg av androgendeprivationsterapi under docetaxelkemoterapi för patienter med kastrationsresistent prostatacancer. J. Urol. Oncol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha et al. Effekten av androgendeprivationsterapi hos patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer som får docetaxelbaserad kemoterapi. World J. Mens. Läka. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo, et al. Testosteronnivåer och prostatacancerprognos: systematisk översyn och metaanalys. Clin. Genitourin. Kräftan 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta et al. Underhåll kontra avbrytande av androgenbristbehandling under kontinuerlig eller intermittent administrering av docetaxel hos kastrationsresistenta prostatacancerpatienter: En multicenter, randomiserad fas III-studie av Piemonte Oncology Network. Eur. J. Cancer 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati, et al. Samband mellan tider till testosteron och prostataspecifik antigenstegring under det första intervallet utanför behandling av intermittent androgenbrist är prognostiskt för kastrationsresistens hos män med icke-metastaserande prostatacancer. Clin. Genitourin. Kräftan 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo et al. Subklinisk manlig hypogonadism. Bäst. Öva. Res Clin. Endokrinol. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Sen-debut hypogonadism en utmanande uppgift för andrologiområdet. Andrology 8(6), 1504–1505 (2020). https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et al. Rekommendationer om diagnos, behandling och övervakning av testosteronbrist hos män. Åldrande man 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi et al. Testosteronbehandling för att efterlikna hormonfysiologi i androgenersättningsterapi. En syn på testosterongel och andra preparat finns tillgänglig. Expertutlåtande. Biol. Ther. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen et al. Adaptiv autoreglering av androgenreceptorer ger ett paradigmskiftande logik för bipolär androgenterapi (BAT) för kastratresistenta människor. Prostatacancer Prostata 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Bipolär androgenterapi: grunden för snabb cykling av suprafysiologisk androgen/ablation hos män med kastrationsresistenta. Prostatacancer Prostata 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi et al. Effekt och säkerhet av bipolär androgenbehandling i mCRPC efter progression av abirateron eller enzalutamid: En systematisk översikt. Urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, et al. TRANSFORMER: En randomiserad fas ii-studie som jämför bipolär androgenterapi mot enzalutamid hos asymtomatiska män med kastrationsresistent metastaserande prostatacancer. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et al. Effekter av testosteron på kroppssammansättning, benmetabolism och serumlipidprofil hos medelålders män: en metaanalys. Clin. Endokrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli et al. Effekter av testosteron på sexuell funktion hos män: resultat av en metaanalys. Clin.

Endokrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza et al. Androgener, hjärt-kärlsjukdomar och benskörhet. J. Endocrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. Utsättning av docetaxel plus androgenbrist kan återställa känsligheten för luteiniserande hormonfrisättande hormonanalogterapi hos kastrationsresistenta prostatacancerpatienter. Endocrine 54(3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Grund för bipolär androgenterapi (BAT) för metastaserad prostatacancer. Cellcykel 16(18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal, et al. COMBATCRPC: samtidig administrering av bipolär androgenterapi (BAT) och nivolumab hos män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer. Affisch presenterad vid American Society of Clinical Oncology 2021 virtuella årsmöte, 4–8 juni 2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et al. Bipolär androgenterapi (BAT) plus olaparib hos män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC). Affisch presenterad vid European Society of Medical Oncology 2021 års möte, Paris, 16–21 september 2021