Malign hyperkalcemi på grund av ektopisk produktion av kalcitriol av ett bukliposarkom

Abstrakt

Hyperkalcemi av malignitet (HM) är en vanlig form av paraneoplastiskt syndrom associerat med en dålig prognos för sjukdomen. I solida tumörer uppstår HM främst på grund av produktionen av paratyreoideahormonrelaterade peptider (PTHrP). Vi presenterar ett fall av en 60-årig man med ett 25 cm retroperitonealt liposarkom diagnostiserat med svår hyperkalcemi (16,8 mg/dL) genom ett preoperativt blodprov. Upparbetning av hyperkalcemi visade undertryckta bisköldkörtelhormon (PTH), normalt PTHrP och höga 1,25-dihydroxivitamin D (1,25(OH)2D) serumnivåer.

Klicka för att cistanche deserticola vs tubulosa för testosteron

Efter operationen normaliserades nivåerna av hyperkalcemi och kalcitriol. Immunhistokemisk analys av tumören visade 1 -hydroxylasuttryck av tumörceller. Såvitt vi vet är detta det första fallet av liposarkom-associerad hyperkalcemi som uteslutande orsakas av ektopisk produktion av kalcitriol. Trots att det är en sällsynt orsak till hyperkalcemi, bör mätning av 1,25(OH)2D övervägas vid upparbetning av en patient med höga serumkalciumnivåer, undertryckt PTH och normalt PTHrP.

Introduktion

Hyperkalcemi förekommer hos upp till 30 procent av patienterna med malignitet, associerad med avancerad sjukdom och dålig prognos [1]. Det är en av de vanligaste formerna av paraneoplastiska syndrom, med en incidens på 15 fall per 100,000 personer per år [2]. Hyperkalcemi av malignitet (HM) förekommer i många typer av cancer, med högre frekvens vid bröstcancer, lungcancer och multipelt myelom [3].

Det finns flera mekanismer som är ansvariga för HM, vilka inkluderar ökad utsöndring av paratyreoideahormonrelaterad peptid (PTHrP), lokal osteolytisk hyperkalcemi, överskott av extrarenal produktion av 1,25-dihydroxivitamin D (1,25 (OH)2D), och primär eller ektopisk utsöndring av bisköldkörtelhormon (PTH) [1]. PTHrP-medierad hyperkalcemi står för 80 procent av HM-fallen och är främst associerad med skivepitelcancer i lunga, huvud, nacke och matstrupe eller med cancer i bröst, njure, prostata och urinblåsa, men praktiskt taget alla tumörer kan orsaka detta syndrom [4].

Utsöndringen av 1,25(OH)2D står för cirka 1 procent av fallen av HM [1]. Det är främst associerat med hematologiska maligniteter såsom Hodgkin och non-Hodgkin lymfom men har också rapporterats i vissa solida tumörer såsom ovarial dysgerminom, gastrointestinal stromal tumör (GIST) och seminom [1,5]. Här presenterar vi en patient med bukliposarkom och HM orsakat av produktionen av 1,25(OH)2D.

Fallpresentation

En 60-årig man, utan relevant medicinsk historia, diagnostiserades i juni 2019 med en 25 cm retroperitoneal massa efter en progressiv ökning av pungen och bukvolymen under sex månader (Figur 1). En datortomografi (CT)-vägd biopsi antydde liposarkom och operation föreslogs.

Preoperativa blodprov visade serumkalcium på 16,8 mg/dL (normalområde (NR): 8,4-10,2 mg/dL), vilket ledde till en akut remiss till vår avdelning. Han började med intensiv vätskeersättning, loopdiuretika och glukokortikoider. Elektrokardiogram var normalt. Behandling med bisfosfonat utfördes inte eftersom den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) var 21,7 ml/minut/1,73 m2. Han rapporterade ospecifika symtom som trötthet, myalgi, anorexi och humörförändringar under de senaste veckorna.

Läkemedelsinducerad hyperkalcemi uteslöts eftersom han vägrade intag av någon medicin före inskrivningen. Den initiala undersökningen visade en albuminkorrigerad kalciumnivå på 16,8 mg/dL, fosfor på 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4.7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Vid denna tidpunkt begärdes serumnivåer av PTHrP och 1,25(OH)2D, men resultaten var inte tillgängliga förrän några veckor senare. Efter fem dagar skrevs han ut från sjukhuset med ett serumkalcium på 12,3 mg/dL, kliniskt asymtomatisk, och med rekommendationen att öka oralt vätskeintag.

Två veckor senare lades han in igen på grund av en korrigerad kalciumnivå på 19,2 mg/dL. Vid denna tidpunkt klagade han över trötthet, smärta i rörelseorganen, anorexi och förstoppning. Den elektrokardiografiska utvärderingen var normal. Eftersom han bibehöll en eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2, administrerades denosumab 120 mg subkutant dag 1, 8, 15 och 29 och därefter var fjärde vecka.

Efter fyra dagar efter den första administreringen minskade serumkalcium till 11,6 mg/dL och patienten skrevs ut från sjukhuset. Han höll en noggrann uppföljning på vår klinik, med serumkalciumnivåer mellan 11,6 mg/dL och 15,8 mg/dL (Figur 2). Detta sista värde inträffade mellan den andra och tredje administreringen av denosumab, och vid denna tidpunkt fick patienten prednisolon 40 mg oralt i tre dagar, tills nästa administrering av denosumab, och kalciumnivåerna sjönk till 12,1 mg /dL. Resultaten av den första upparbetningen blev tillgängliga och visade PTHrP på 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) och en avsevärt ökade 1,25 (OH)2D serumnivåer vid 224 pg/ml (NR: {{19 }} pg/ml).

Kirurgisk resektion av tumören utfördes i september 2019, och patologi avslöjade ett dedifferentierat liposarkom som mätte 45 × 40 × 29 cm (Figur 3A). Omedelbart efter det kirurgiska ingreppet sjönk serumkalcium- och 1,25(OH)2D-nivåerna till det normala (8,66 mg/dL respektive 54 pg/ml). Stadieindelningen efter operationen visade en fullständig resektion, och vid uppföljning fanns inga tecken på sjukdom förrän 33 månader senare (nästan tre år), när hyperkalcemi återkom (11,9 mg/dL), och en datortomografi visade lokalt återfall av tumören .

Ytterligare undersökning visade fosfor på 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/ml, 25(OH)D på 34 ng/ml, 1,25(OH)2D på 169 pg/mL och PTHrP < 0. 5 pmol/L. Zoledronsyra 3,3 mg (dos justerad till eGFR på 49 ml/minut) administrerades intravenöst, med förbättring av serumkalciumnivåerna (9,9 mg/dL) sju dagar efter behandlingen. Intravenös doxorubicin 75 mg/m2 inleddes som monoterapi, var 21:e dag, men avbröts efter fem cykler, i slutet av juli, på grund av sjukdomsprogression. Serumkalciumnivåerna har hållit sig inom det normala intervallet, men den andra administreringen av zoledronsyra behövdes i augusti, på grund av serumkalcium på 12,5 mg/dL. Andrahandsbehandling med trabectedin 1,5 mg/m2 övervägs nu.

Immunhistokemi för 1 -hydroxylas

Tumörvävnadssnitt färgades med antiserum framkallat mot njur-1 -hydroxylas från kanin av Ventana BenchMark ULTRA IHC-system (Roche Diagnostics, Basel, Schweiz). De primära antikropparna antiCYP27B1 (polyklonal referens PA5-26065, 1:15/28 minuter) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) och anti-MDM2 (referens MAD-000682QD-7 , PD/16 minuter) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) användes med peroxidas-indirekt-polymermetoden Ventana Optiview DAB refª 760-700. Sektioner 3 μm tjocka skars till Superfrost plus objektglas från paraffininbäddade rutinvävnadsblock.

Den värmemedierade antigenåtervinningen var Ventana CC1 under 64 minuter för anti-CYP27B1 och 48 minuter för antiMDM2 (Figur 3B). För positiva och negativa kontroller användes en njure respektive en tonsill. Immunhistokemisk analys med antiserumet för 1 -hydroxylas visade uttryck för enzymet i liposarkomceller (Figur 3C) och njurproximala tubuli-epitelceller (Figur 3D). Däremot observerades ingen färgning för 1 -hydroxylas i tonsillvävnad (data visas inte).

Diskussion

Häri beskriver vi ett fall av en patient med ett dedifferentierat liposarkom och HM associerat med exklusiv produktion av 1,25(OH)2D. De flesta fall av HM orsakas antingen av utsöndringen av PTHrP eller av osteolytisk benmetastas [3]. Ektopisk produktion av 1,25(OH)2D är en ovanlig orsak till HM och kan förekomma vid sarkoidos och andra icke-maligna granulomatossjukdomar, såväl som vid malignitet, såsom Hodgkin- och non-Hodgkin-lymfom [3,4]. Det finns få fall rapporterade i litteraturen av HM i samband med sarkom [6-9].

Produktionen av 1,25(OH)2D som orsak till HM rapporterades i ett fall av dedifferentierat abdominal liposarkom, där det fanns en samproduktion av både 1,25(OH)2D och PTHrP av tumören [10]. I vår fallstudie var den definitiva behandlingen av hyperkalcemi den kirurgiska resektionen av tumören. Fram till kirurgiskt ingrepp hanterades svår hyperkalcemi med denosumab eftersom bisfosfonater är kontraindicerade hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion. Hu et al. visade att denosumab kunde användas för att minska serumkalcium hos patienter med bisfosfonatrefraktär HM [11].

Baserat på denna studie tillämpar vi samma terapeutiska schema, med förbättring av kalciumnivåerna efter fyra dagars start med denosumab. Men mellan administreringarna tenderade serumkalciumnivåerna att stiga, vilket var ökänt för en förbättring med tillsats av prednisolon, vilket i efterhand gynnar ektopisk produktion av kalcitriol. Den exakta mekanismen för produktionen av 1,25(OH)2D i HM är okänd och har studerats. Hos vår patient gynnar den definitiva upplösningen av hyperkalcemi efter kirurgisk resektion hypotesen att tumören hyser de celler som är ansvariga för den kalcitriolmedierade hyperkalcemin, och det immunhistokemiska uttrycket av 1 -hydroxylas i tumörceller bekräftar det (Figur 3C).

Hewison et al. rapporterade ett fall av en 75-årig man med hyperkalcemi och Hodgkin-lymfom som utsattes för splenektomi med upplösningen av hyperkalcemi [12]. Immunhistokemisk analys av mjältvävnadssnitt visade negativt uttryck för 1 -hydroxylas i lymfom och normala mjältceller men positivitet i de omgivande makrofagerna.

Evans et al. studerade också uttrycket av 1 -hydroxylas i en samling av 12 dysgerminom genom RT-PCR-analys, enzymanalyser och immunlokaliseringsstudier, alla visade ökat uttryck av detta enzym i både tumörceller och infiltrerade makrofager [13]. Även om effekten av uttrycket av 1 -hydroxylas på tumören är okänd, antas det att det kan vara en del av en endogen tumörförsvarsmekanism, eftersom kalcitriol har immunsuppressiva effekter på celler i immunsystemet [9,13] .

Slutsatser

Vi presenterade ett unikt fall av HM associerat med kalcitriolproduktion genom ett dedifferentierat liposarkom som tillfälligt löstes genom tumörresektion. Hos vår patient representerade hyperkalcemi en korrekt biomarkör för tumörrecidiv nästan tre år efter primäroperation. Trots att det är en sällsynt orsak till hyperkalcemi, bör ektopisk 1,25(OH)2D-produktion alltid beaktas vid upparbetningen av HM när PTHrP-produktion redan har uteslutits.

Mekanismen för Cistanche ökar testosteroneffekten

Cistanche har visat sig öka testosteronnivåerna på flera sätt. För det första innehåller den föreningar kända som echinakosid och akteosid, som har visat sig öka produktionen av luteiniserande hormon (LH) i hypofysen. LH stimulerar Leydig-cellerna i testiklarna att producera testosteron. Cistanche innehåller även polysackarider och fenyletanoidglykosider, som har visat sig ha antioxiderande och antiinflammatoriska egenskaper. Detta kan hjälpa till att minska oxidativ stress och inflammation i testiklarna, vilket kan försämra testosteronproduktionen. Dessutom har Cistanche visat sig öka uttrycket av gener som är involverade i testosteronsyntesen och minska aktiviteten hos enzymer som bryter ner testosteron, såsom {{1} }alfa-reduktas. Sammantaget tros kombinationen av dessa mekanismer bidra till Cistanches testosteronhöjande effekter.

Referenser

1. Goldner W: Cancerrelaterad hyperkalcemi. J Oncol Pract. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Cancerinducerad hyperkalcemi. Anticancer Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: Mekanismer och behandling av hyperkalcemi av malignitet. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Hyperkalcemi och cancer: differentialdiagnos och behandling. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, et al.: Calcitriol-medierad hyperkalcemi, uttryck av somatostatinreceptorer och 25-hydroxivitamin D(3)-1 - hydroxylas i GIST-tumörer. Front Endocrinol (Lausanne). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihydroxivitamin D och PTHrP medierad hyperkalcemi i ett seminom. BMC Endocr Disord. 2014, 14:32. 10,1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Double Trouble: Ett fall av primär hyperparatyreos och humoral hyperkalcemi av malignitet sekundärt till epiteloid angiosarkom som inträffar hos en enda patient. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Hyperkalcemi sekundärt till ektopiskt paratyreoideahormonuttryck hos en tonåring med metastaserande alveolärt rabdomyosarkom. Pediatr Blodcancer. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Mastceller uttrycker CYP27A1 och CYP27B1 i epitelial hudcancer och psoriasis. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/ed.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Hyperkalcemi av malignitet: samtidig förhöjning av paratyreoideahormonrelaterad peptid och 1,25 dihydroxi-vitamin D i sarkom. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab för behandling av hyperkalcemi av malignitet. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Vitamin D-medierad hyperkalcemi i lymfom: bevis för hormonproduktion av tumörangränsande makrofager. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, et al.: Ökat uttryck av 25-hydroxivitamin D-1alfa-hydroxylas i dysgerminom: en ny form av humoral hyperkalcemi av malignitet. Am J Pathol. 2004, 165:807-13. 10.1016/s0002-9440(10)63343-3