Hantering av mineraler och benstörningar efter njurtransplantation

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD^1,2,3,4,*et al

Abstrakt

Syftet med granskningen—Mineral- och skelettrubbningar (MBD), inneboende komplikationer av måttliga och avanceradekronisk njursjukdom(CKD), förekommer ofta injuretransplantationmottagare. Det råder dock mycket förvirring om den kliniska tillämpningen av diagnostiska verktyg och förebyggande eller behandlingsstrategier för att korrigera benförlust eller mineralstörningar hos transplanterade patienter. Vi har granskat de senaste bevisen om prevalensen och konsekvenserna av MBD injuretransplantationmottagare och undersökte diagnostiska, förebyggande och terapeutiska alternativ för detta ändamål.

Senaste fynden—Låg omsättning bensjukdom förekommer oftare efternjuretransplantation enligt benbiopsistudier. Risken för frakturer är hög, särskilt under de första månaderna efter njurtransplantation. Förändringar i mineraler (kalcium, fosfor och magnesium) och biomarkörer för benmetabolism (PTH, alkaliskt fosfatas, vitamin D och FGF-23) observeras med varierande inverkan på resultatet efter transplantationen. Calcineurin-hämmare är kopplade till osteoporos, medan steroidbehandling kan leda till både osteoporos och varierande grad av benskörhet. Sirolimus och everolimus kan ha betydelse för osteoblasternas proliferation och differentiering eller minska osteoklastmedierad benresorption. Utvalda farmakologiska interventioner för behandling av MBD hos transplanterade patienter inkluderar steroidabstinens, användning av bisfosfonater, vitamin D-derivat, kalcimimetika, teriparatid, kalcitonin och denosumab.

Sammanfattning—MBD följernjuretransplantation är vanligt och kännetecknas av förlust av benvolym och mineraliseringsavvikelser som ofta leder till bensjukdom med låg omsättning. Även om det inte finns några väletablerade terapeutiska metoder för hantering av MBD injur-transplanterade bör läkare fortsätta att individualisera behandlingen efter behov.

Nyckelord:Njurosteodystrofi; bisfosfonater; fraktur; kalcineurinhämmare; adynamiskt ben

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchedeserticola förhindrarnjuresjukdom

Introduktion

Transplantation av solida organ är en vanlig och effektiv behandlingsmodalitet för slutskedesvikt hos dessa organ. Denjureär det överlägset mest frekvent transplanterade fasta organet både i USA och i hela världen.1 Framsteg inom immunsuppressiv terapi och transplantationstekniker under de senaste decennierna har förbättrat allotransplantat och patientöverlevnad, även om den långsiktiga överlevnadsfördelen med vissa av dessa medel fortfarande återstår att demonstrera.2 Framgångsrik transplantation kan vända många komplikationer i slutstadietnjuresjukdom; dock kan störningar i ben- och mineralmetabolism, även kallade "mineral- och benstörningar" (MBD), kvarstå, medan nya bensjukdomar också kan uppstå som ett resultat av transplantationsrelaterade mediciner. MBD är ett inneboende kännetecken för kronisk njursjukdom (CKD) och observeras vanligen både hos icke-dialysberoende CKD3 och underhållsdialyspatienter.4 Även om bensjukdomen har erkänts som en vanlig komplikation hos njurtransplanterade, är rutintillämpningen av adekvata diagnostiska verktyg och förebyggande eller behandlingsstrategier för att korrigera benförlust eller mineralförluster kan ofta vara suboptimala. I den här recensionen sammanfattar vi den uppdaterade informationen om prevalensen och konsekvenserna av mineral- och benstörningar (MBD) hos njurtransplanterade och undersöker diagnostiska, förebyggande och terapeutiska alternativ för dessa tillstånd.

Typer av benstörningar hos mottagare av njurtransplantationer

Kännetecknet för MBD är njurosteodystrofi, även känd som "njurebensjukdom",4 som klassificeras i fyra huvudgrupper (Figur 1): (1) bensjukdom med hög omsättning, (2) bensjukdom med adynamisk eller låg omsättning, (3) blandad njurosteodystrofi och (4) osteomalaci.5, 6 Nya bevis tyder på att njurosteodystrofi och dess primära orsaker inklusive störd bisköldkörtelfunktion och störningar i vitamin D och FGF-23 är relaterade till kardiovaskulär sjukdom och dödlighet. Tabell 1 visar de huvudsakliga egenskaperna hos de fyra traditionella typerna av uremisk bensjukdom .7 Fynden från tidigare rapporter om benabnormaliteter hos patienter efter njurtransplantation är något motstridiga.8-15 Heterogenitet av benskador har noterats i dessa tidiga studier,9,13 medan andra studier rapporterar ett brett spektrum av histopatologiska fynd, inklusive hög förekomst av hög benomsättning i samband med ihållande sekundär hyperparatyreoidism;8,10,11,16 normal benbildning;9 eller låg benomsättning (se tabell 1).14,15 Långvarig mineralisering utan osteoid ackumulering har också hittats i vissa studier,8,14,15 medan uppriktig osteomalaci sällan har observerats hos njurtransplanterade mottagare.12,13,17

Resultat från benbiopsistudier

I en studie av Monier-Faugere et al18 av 56 förekommandenjuretransplantationspatienter som genomgick benbiopsi, var spongiös benvolym/vävnadsvolym under det normala hos de flesta patienter jämfört med ålders- och könsmatchade kontrollpersoner. Liknande fynd från benbiopsi rapporterades i en longitudinell studie av Cruz et al19 på 20 patienter före och sedan 6 månader efternjuretransplantation. Benhistomorfometriska diagnoser före transplantation var adynamisk bensjukdom (n=12); blandad bensjukdom (n=3); mild sjukdom (n=3); och osteitisfibrosa (n=2). Efter transplantation hade de flesta patienter (n=11) den adynamiska bensjukdomen.

19 Rojas et al.20 visade att osteoidvolym, osteoidtjocklek, osteoidresorptionsyta och osteoklastyta låg över det normala intervallet före transplantationen och förblev så ungefär 35 dagar efter transplantationen; osteoid- och osteoblastytor minskade dock signifikant inom 35 dagar efter transplantation.20 Det förekom även hämning av benbildning och mineralisering samt apoptos, vilket korrelerade med dosen av administrerade glukokortikoider.20 I motsats till ovanstående fynd gjordes en longitudinell studie av Lehman et al21 rapporterade mer heterogena biopsifynd.

Att slå samman benbiopsistudierna injuretransplanterade, tycks bensjukdomar med låg omsättning inklusive dynamiska ben och osteomalaci vara vanliga. De flesta njurtransplanterade uppvisar minskad mineraltillförselhastighet och fördröjd mineralisering, vilket kan åtföljas av den dramatiska minskningen av PTH-nivåer, inklusive hos patienter som hade relativt lindrig skelettsjukdom före transplantationen14 och som fick höga doser av glukokortikoider.18 Många studier visar huvudsakligen konsekventa förändringar med en dynamisk bensjukdom och ökad deposition av järn i mineraliseringsfronten;15 dock tyder vissa studier på minskad benbildning och förlängd mineraliseringsfördröjning i närvaro av ihållande benresorption.8,22,23 Därför, trots skillnaderna mellan olika ben biopsistudier, är den huvudsakliga förändringen i benombyggnad efter njurtransplantation en minskning av benbildning och mineralisering inför ihållande benresorption, vilket kan leda till en obalans i ombyggnaden som gynnar resorption. Likaså kan den defekta benbildningen vara en konsekvens av förändringar i osteoblastfunktionen, minskad osteoblastogenes eller ökad osteoblastdödlighet. Fler benbiopsistudier på ett större antal njurtransplanterade mottagare behövs för att bättre förstå den kombinerade effekten av tidigare bensjukdom och immunsuppressiv regim på benhistologi i denna patientpopulation.

Minskad benmineraldensitet och osteoporos

Förlust av benmassa efternjuretransplantation som leder till osteopeni eller osteoporos inträffar främst under de första 12 månaderna, främst i kortikalt ben. Den snabbaste minskningen av bentäthet (BMD) [inte att förväxla med MBD] mätt med dubbelenergiröntgenabsorptiometri inträffar under de första 6 månaderna efter transplantationen och verkar sakta ner därefter, vilket möjligen återspeglar minskad kortikosteroiddos. BMD har rapporterats minska avsevärt med i genomsnitt 5,5 procent till 19,5 procent under de första 6 månaderna efter transplantationen,14,24,25 men endast 2,6–8,2 procent mellan månaderna 6 och 12,26,27 och 0 .4-4.5 procent därefter.28,29

Risk för fraktur

Den totala frakturrisken efter njurtransplantation är 3,6–3.8-faldigt högre än hos friska individer,30,31, och är 30 procent högre under de första 3 åren efter transplantation än hos patienter i dialys.30 I en retrospektiv studie med uppföljningstid upp till 33 år, högre ålder och tidigare diabetisk nefropati var oberoende prediktorer för frakturrisk, medan högre aktivitetsstatus var skyddande.31 Ytterligare riskfaktorer för fraktur injuretransplantationsmottagare inkluderar kvinnligt kön och kombineratnjure-pankreastransplantation.32-35 Liknar ökad dödlighetsrisk under de första veckorna efternjuretransplantation följt av en avsevärd minskning av dödligheten därefter jämfört med väntelistade dialyspatienter, var den relativa risken för höftfraktur 34 procent högre under de första veckorna efter transplantationsoperationen jämfört med dialyspatienter men minskade med minst 1 procent per månad tills den beräknade risken blev lika stor för dialys- och transplantationsmottagare cirka 630 dagar efter transplantationen.30 Det är viktigt att notera att njurtransplanterade löper särskild risk för kotfraktur och att denna risk är större än risken för frakturer i nedre extremiteterna.31

Mineralmetabolism efter njurtransplantation

Förändringar i mineralmetabolism inklusive sådana biomarkörer för bensjukdom som PTH och alkaliskt fosfatas är vanliga efter framgångsrikanjuretransplantation. Den senasteNjureDisease Initiative Global Outcomes (KDIGO) riktlinjer36 föreslog periodisk övervakning av serumkalcium och fosfor var 6–12:e månad, 3–6 månader, 1–3 månader, i CKD-stadier 1–3T, 4T respektive 5T, medan PTH bör även mätas med 3-12 månaders intervall enligt svårighetsgraden av CKD. Mätning av alkaliskt fosfatas bör utföras årligen eller oftare i närvaro av förhöjt PTH enligt samma riktlinjer.

Serumkalcium

Det finns flera faktorer som kan utlösa eller förvärra hyperkalcemi efter framgångsriknjuretransplantation: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 mg/dL) rapporterades hos 30 procent och 12 procent av njurtransplanterade 1 år respektive 5 år efter transplantationen.37 I en nyligen genomförd studie var hyperkalcemi efter transplantation inte associerad med en specifik benomsättningsavvikelse. en studie hyperkalemi verkade korrelera med interstitiell mikroförkalkning i njurtransplantatet och dåliga långtidstransplantatresultat.39

Serum fosfor

Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 mg/dL) är vanligare hos patienter före transplantation, medan hypofosfatemi (fosfor<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

FGF-23,45-47 eller kanske ytterligare humorala faktorer (annan fosfatering) bidrar till fosfaturi i den tidiga posttransplantationsperioden.41,42 Både pre-transplantation48 och post-transplant49 serumfosforstörningar verkar vara associerade med anemi50 och dödsrisk injuretransplantationmottagare.

Serum magnesium

Hypomagnesemi, som är ett vanligt tillstånd, särskilt under de första veckorna efter njurtransplantation, är också en oberoende prediktor för nydebut (de novo) diabetes mellitus hos njurtransplanterade mottagare.51 Sjuttio till 80 procent av serummagnesium filtreras fritt vid glomerulus och de flesta (upp till 97 procent) reabsorberas i hela nefronen. Calcineurin-hämmare inklusive ciklosporin A kan störa magnesiummetabolismen, vilket leder till minskad magnesiumreabsorption, urinförlust av magnesium och hypomagnesemi hos njurtransplanterade mottagare som får dessa immunsuppressiva läkemedel.52 En nyligen genomförd studie antydde att låga serummagnesiumnivåer var förknippade med en snabbare nedgångstakt i njurallotransplantatfunktion och ökad frekvens av transplantatförlust hos njurtransplanterade med kronisk ciklosporinnefropati.52 Huruvida hypomagnesemi i sig bidrar till cyklosporinnefropati, eller om magnesiumtillskott kan minska ciklosporinnefropatin är inte klart.

PTH och alkaliskt fosfatas

PTH levels usually decline rapidly (>50 procent) under de första 3–6 månaderna efter njurtransplantation på grund av en minskning av den funktionella bisköldkörtelmassan,53 följt av en mer gradvis minskning troligen beroende på den långsammare involutionen av dessa körtlar.16,37 Men ihållande förhöjda nivåer av serum PTH trots normalisering av njurfunktionen har rapporterats hos upp till 25 procent av de njurtransplanterade 1 år efter transplantationen.

37,54 Dessa så kallade refraktära (eller tertiära) hyperparatyreoidismfall kan vara resultatet av monoklonal körtelhyperplasi.55,56 Det finns flera faktorer som är associerade med ihållande hyperparatyreoidism efter transplantation såsom förlängd njursjukdom i slutstadiet före transplantation ,37,57,58 minskad kvarvarande njurfunktion,59 låga nivåer av 1,25(OH)2-och 25(OH) vitamin D, och minskat uttryck av vitamin D och kalciumavkännande receptorer och även minskat uttryck av FGF-23-receptorer i bisköldkörteln. 54,60-62 Både pre-transplant63 och post-transplant39 serum PTH-nivåer är associerade med ogynnsamma resultat inklusive sämre transplantatfunktion. Det är dock viktigt att notera att två studier som bedömde benbiopsiprover injuretransplantationsmottagare fann ingen korrelation mellan serum-PTH-nivåer och benomsättning,18,38 och den diagnostiska noggrannheten för PTH är inte helt klar.64 Behandlingsalternativ för hyperparatyreoidism sammanfattas nedan. Serumbenspecifikt alkaliskt fosfatas är signifikant korrelerat med kalcitriol och återspeglar på ett adekvat sätt ökad benbildning efter njurtransplantation.65 Högre nivåer av alkaliskt fosfatas, men inte PTH under månaderna före njurtransplantationen kan förebåda dåliga resultat efter transplantationen (Miklos Z. Molnar) och kollegor, personlig kommunikation).

Cistanche kan lindra njursjukdom

Vitamin D och FGF-23

Låga serum-25-OH-D-nivåer är vanliga efter transplantation av solida organ, både under den omedelbara postoperativa perioden och hos långvariga transplantatmottagare.66 Enligt KDIGO:s riktlinjer36 ska njurtransplanterade patienter bedömas med avseende på förekomst av vitamin D. Brist genom att undersöka cirkulerande nivåer av 25-(OH) vitamin D (calcidiol) och vitamin D-brist och -insufficiens bör korrigeras med behandlingsstrategier som rekommenderas för den allmänna befolkningen. Även om nivån av 1,25(OH)2-vitamin D (kalcitriol) vanligtvis ökar efter framgångsrik njurtransplantation, kan den fortfarande förbli lägre jämfört med den normala befolkningen.7 Den viktigaste prediktorn för lågt 1,25(OH)2-vitamin D-nivåer är immunsuppressiv terapi, PTH-nivå och kvarvarande njurfunktion.45 Studien av Evenepoel et al. fann förhöjda PTH-nivåer före transplantation och låga nivåer av FGF23 efter transplantation vara ytterligare prediktorer för förbättrade 1,25(OH)2-vitamin D-nivåer efter transplantation, även om dessa var svagare än njurtransplantatfunktionen.45

FGF-23 i sig verkar vara en stark och oberoende prediktor för dödlighet hos vanliga njurtransplanterade mottagare.67

Redan existerande osteodystrofi

Praktiskt taget alla patienter som får ett njurallotransplantat lider av någon grad av redan existerande bensjukdomar. Incidensen och prevalensen av redan existerande bensjukdom med låg omsättning kan ha ökat nyligen, troligen på grund av högre dialysatkalciumkoncentrationer (1,75 mmol/L [3,5 mEq/L]), höga doser av kalciuminnehållande fosfatbindare och de potentiellt övernitiska utnyttjande av aktiva vitamin D-metaboliter. Det är inte klart huruvida den redan existerande MBD har betydande konsekvenser på resultatet efter transplantation; vissa transplantationscentra betraktar dock dialyspatienter med höga PTH-nivåer som ogynnsamma kandidater för njurtransplantation, vilket liknar policyn för kroppsmassaindex och fetma som nyligen har ifrågasatts.68

Effekter av transplantationsspecifika terapier på ben

Immunsuppressiv behandling efter transplantation kan ha stor inverkan på bensjukdomens patogenes.69-72 Kortikosteroidernas roll är välkänd. Under de första flera månaderna efter transplantationen sker snabb benförlust sekundärt till steroidinducerad acceleration i benremodellering i spongiöst ben.14 En studie som involverade seriella benbiopsier 22 dagar och 160 dagar efter transplantationen visade försämrad osteoblastogenes och tidig osteoblastapoptos troligen relaterad till steroidterapi.20 Etiologin för glukokortikoid-inducerad benstörning är multifaktoriell.73-75 Steroider kan vara direkt toxiska för osteoblaster och leda till ökad osteoklastaktivitet.75 Andra steroideffekter inkluderar minskad kalciumabsorption i tarmen, minskad gonadal hormonproduktion, minskad produktion av insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1), minskad känslighet för PTH, ökad receptoraktivator för NF-kappa beta-ligand (RANKL) och ökad osteoklastogenes.75-77

Kalcineurinhämmare inklusive ciklosporin och takrolimus har kopplats till osteoporos.78,79 Epidemiologiska studier som har undersökt frakturrisk kunde dock inte fastställa ett samband mellan användningen av kalcineurinhämmare och frakturrisk.31,80 Även om mykofenolatmofetil, sirolimus och azatioprin påverkar inte benvolymen hos gnagare,81-83 en nyligen genomförd in vitro-studie tyder på att sirolimus kan störa proliferation och differentiering av osteoblaster,84 medan everolimus minskar spongiös benförlust hos råttor som behandlats med äggstock genom att minska osteoklastmedierad benresorption.85 Kalcineurin-inhibitor-inducerat smärtsyndrom kan uppstå som ett resultat av osteonekros, tillsammans med övergående märgödem.86 Dessa smärtsamma tillstånd, som kan diagnostiseras med röntgen, radionuklidskanning eller magnetisk resonanstomografi är förknippade med ökad intraossöst tryck, försämrad kärltillförsel, märgödem och utveckling av ett "benkompartmentsyndrom".{{12} } Steroideterapi är en annan känd riskfaktor för osteonekros hos njurtransplanterade.87 Mekanismer kan innefatta differentiering av mesenkymala stamceller till adipocyter, vilket orsakar ökat intraossöst tryck och kollaps av märgsinusoider, och ökad osteoblast- och osteocytapoptos. Kalcineurin-hämmare, särskilt ciklosporin A, kan öka risken för osteonekros på grund av vasokonstriktiva effekter, och sirolimus kan påverka utvecklingen av osteonekros genom att förstärka effekterna av kalcineurin-hämmare eller genom att påverka lipidprofilen.86

Kronisk allograft nefropati associerad MBD

Gradvis misslyckade allotransplantat kan leda till CKD-stadium efter transplantation 3-5T vilket leder till ökad risk för försämring eller de novo utveckling av hyperparatyreos, aktiv vitamin D-brist och hela spektrumet av "klassisk" MBD som observeras hos transplantationsnaiva - CKD-patienter.3,59 I en studie av mer än 900 transplanterade patienter uppvisade PTH en negativ korrelation med uppskattad GFR i CKD-stadierna 3-5T (r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

Hantering av MBD hos njurtransplanterade mottagare

Flera riktlinjer och expertrecensioner kan användas för att utforma pragmatiska rekommendationer för förebyggande, diagnos och hantering av bensjukdomar och mineralsjukdomar hos njurtransplanterade mottagare.36,91,92 Hittills har inga randomiserade kontrollerade prövningar på njurtransplanterade effekten av benspecifika terapier på relevanta kliniska resultat, inklusive dödlighet, livskvalitet eller frakturrisk.36 Hos hjärttransplanterade patienter var alendronat lika effektivt som kalcitriol för att förhindra benförlust.93 Tabell 2

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 mL/min/1,73 m2 och låg bentäthet, och övervägande av benbiopsi som vägledning för behandling, särskilt före användningen av bisfosfonater på grund av den höga förekomsten av dynamisk bensjukdom. Cochrane Database-genomgången indikerar dock att ingen typ av MBD-behandling var associerad med bättre överlevnad hos njurtransplanterade, även om behandling minskar risken för frakturer.92 Utvalda farmakologiska interventioner för behandling av MBD hos transplanterade patienter listas i Tabell 3 och inkluderar steroidabstinens, bisfosfonater, vitamin D-derivat, kalcimimetika, teriparatid, kalcitonin och denosumab.

Steroidabstinens eller undvikande

Skälet för att minimera exponeringen av kortikosteroider är övertygande och bygger på väletablerade risker för osteoporos, avaskulär nekros och andra biverkningar. Vissa studier fann gynnsamma effekter av tidig nedtrappning av prednisolon på BMD.123,124 Däremot har randomiserade kontrollerade studier visat att steroidabstinens, när den utförs veckor till månader efter njurtransplantation, är associerad med en ökad risk för akut avstötning.125,126 Därför , de nuvarande KDIGO-riktlinjerna36 rekommenderar för närvarande inte uttag och undvikande av steroider som ett rutinmässigt tillvägagångssätt.

Bisfosfonater

Bisfosfonater (även kända som difosfonater) består av två fosfonatgrupper (PO3) och används för att förhindra förlust av benmassa och för att behandla osteoporos och andra osteopeniska tillstånd. Figur 2 visar en översikt över resultaten av bisfosfonatstudierna hos njurtransplanterade. I fyra studier av multipla doser av pamidronat under de första månaderna efter njurtransplantation förekom förebyggande av benförlust även efter att behandlingen avbröts.99-102 De flesta, om inte alla, studier tyder på att pamidronatadministration förhindrar benförlust kort efter transplantationen, även om bensjukdomen med låg omsättning kan utvecklas eller förvärras hos många patienter.99 100 Liknande resultat hittades när alendronat administrerades.94 105 Intravenöst ibandronat användes av Grotz et al.103 hos 80 slumpmässigt tilldelade transplantationsmottagare i en dos på 1 mg omedelbart före transplantation och 2 mg vid 3, 6 och 9 månader efter transplantation och visade förebyggande av benförlust, ryggradsdeformation och förlust av kroppslängd under det första året efter njurtransplantation.103 En annan randomiserad kontrollerad studie med 20 njurtransplanterade mottagare visade att zoledronat förbättrat kalciuminnehållet i spongiöst ben.97 Om denna tidiga kortsiktiga intervention uppvisar en bibehållen bensparande effekt senare i tiden, i en annan studie gav zoledronatterapi ingen varaktig fördel jämfört med placebo 3 år efter transplantationen.98 Peroralt risedronat per vecka omedelbart efter njurtransplantation kan förbättra BMD, särskilt i lårbenshalsen vid 6- månads uppföljning, utan större biverkningar.104 Därför kan bisfosfonatbehandling avsevärt förbättra bentätheten vid lårbenshalsen och ländryggen och minska risken för akut avstötning och kan minska risken för frakturer,127 även om bisfosfonater inte förekommer att ha någon effekt på patientens överlevnad eller förlust av transplantat.92

Vitamin D-derivat och D-mimetika med eller utan kalciumtillskott

Flera former av vitamin D-derivat och deras terapeutiska klassificering visas i tabell 3. I en välkontrollerad, blind studie visade Josephson et al110 att njurtransplanterade mottagare som fick kalcium och kalcitriol hade signifikant mindre benförlust i ländryggen och ökade BMD i den distala radien och lårbenshalsen jämfört med transplanterade patienter som fått kalcium enbart eller placebo. De behandlade patienterna utvecklade inte signifikant hyperkalcemi eller försämring av njurfunktionen under studiens två år.110 Torres et al rapporterade att behandling med lågdos kalciumtillskott under 1 år plus intermittent kalcitriol under 3 månader efter transplantationen var säker, minskade PTH-nivåer snabbare och förhindrade benförlust vid proximala lårbenet.109 Jämfört med placebo ökade kalcidiol och oralt kalcium BMD i ländryggen och lårbenshalsen. 107 108 128 Paricalcitol, en selektiv vitamin D-receptoraktivator, även känd som D-mimetikum, 4 129 är indicerat för förebyggande och behandling av sekundär hyperparatyreoidism.

Preliminära resultat av en randomiserad kontrollerad studie visade att förändringar i profilen för urinpeptider inträffade på grund av behandling med paricalcitol;111 dock har ingen studie bedömt sambandet mellan benfraktur, BMD eller utfall och administrering av paricalcitol.

Kalcimimetika

Under de senaste åren har det kalcimimetiska medlet cinacalcet ofta utvärderats för behandling av hyperkalcemi hos patienter med njurtransplantat med pågående refraktär hyperparatyreoidism. Som framgår av vissa studier efter transplantation korrigerar cinacalcet framgångsrikt förhöjda kalcium- och PTH-nivåer i serum utan negativ effekt på njurfunktionen, 114 115 120 121 och det verkar vara säkert för njurtransplanterade mottagare.117 122 En gynnsam effekt av cinacalcet på BMD var hos njurtransplanterade patienter. rapporterats av flera små studier (se tabell 2).116,118,119 Intressant nog kan cinacalcet också ha en gynnsam effekt på blodtrycket hos njurtransplanterade, men inte på resultaten.130

Andra potentiella MBD-behandlingsmetoder

Ett annat terapeutiskt medel som studerats hos patienter efter njurtransplantation är teriparatid, ett rekombinant humant PTH. En nyligen genomförd studie visade att teriparatid administrerat till njurtransplanterade patienter under 6 månader var säkert men inte förändrade BMD i ländryggen eller distala radien jämfört med placebogruppen.131 BMD vid lårbenshalsen förblev dock stabil i den givna teriparatiden, jämfört med med en minskning i placebogruppen. Dessutom, efter 6 månader, upptäcktes inga signifikanta skillnader mellan de två grupperna i frakturer, benhistologi, vitamin D-nivåer, PTH-nivåer, njurfunktion eller serologiska benmarkörer.131 Teriparatid kan betraktas som en alternativ behandling av MBD i njure transplantationspatienter med lågt PTH och refraktär hypokalcemi.132 Ett annat potentiellt terapeutiskt medel är kalcitonin, även om det inte har någon effekt på mortalitet, transplantatförlust och risk för fraktur hos patienter efter njurtransplantation.92 133 134 Träningsträning och hormonbehandling är andra potentiella interventioner. Effekten av regelbunden träning eller hormonbehandling på benförlust eller risk för frakturer har ännu inte undersökts hos njurtransplanterade, även om data från andra solida organtransplanterade patienter är lovande. 135 136 Denosumab, en RANK-ligandhämmare för behandling av postmenopausal osteoporos;4 kan teoretiskt reducera osteoklastisk resorption av trabekulära strukturer och därmed användas för behandling av osteonekros, men för närvarande finns det inga mänskliga data. Tidiga stadier av osteonekros hanteras i allmänhet konservativt eller med core-dekompression åtföljd av bentransplantation och mer nyligen injektion av benmorfogent protein, medan iloprost för att förbättra blodflödet i kombination med bisfosfonater förtjänar ytterligare studier.86

Slutsatser

Mineral- och skelettrubbningar efter njurtransplantation är vanliga och kännetecknas av förlust av benvolym och mineraliseringsavvikelser som leder till bensjukdom med låg omsättning hos de flesta patienter. Det finns flera bidragande faktorer inklusive redan existerande osteodystrofi, transplantationsspecifika terapier och nedsatt njurfunktion på grund av kronisk

allograft nefropati. För närvarande finns det inga väletablerade terapeutiska metoder som skulle ge benbevarande eller anabola effekter med en hög grad av säkerhet. D-vitaminanaloger och bisfosfonater används dock ofta för behandling av MBD efter njurtransplantation. Medan det behövs fler studier för att undersöka effekterna av olika terapeutiska ingrepp på benstörningar efter njurtransplantation, bör läkare fortsätta att individualisera terapin efter sin expertis och bästa omdöme.

Cistanche deserticola förebygger njursjukdom, klicka här för att få provet

1Harold Simmons Center for Chronic Disease Research & Epidemiology, Los Angeles Biomedical Research Institute vid Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

2Division of Nephrology and Hypertension, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

3David Geffen School of Medicine vid UCLA, Los Angeles, CA

4Department of Epidemiology, UCLA School of Public Health, Los Angeles, CA 5Institute of Pathophysiology, Semmelweis University, Budapest, Ungern 6Division of Nephrology, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA 7Division of Nephrology, Salem VA Medical Center, Salem, VA, USA

8 Kaiser Permanente, CA

9Institute of Behavioral Sciences, Semmelweis University, Budapest, Ungern

10 Avd. of Medicine, Division of Nephrology, McGill Univ. Health Cntr, Montreal, Quebec, Kanada

Referenser

1. United States Renal Data System (USRDS). USRDS 2011 årsrapport. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2011.

2. Bunnapradist S, Kalantar-Zadeh K. Ökar användningen av mTOR-hämmare långtidsdödligheten hos njurmottagare? American journal of transplantation: officiell tidning för American Society of Transplantation och American Society of Transplant Surgeons. 4 november 2011 Epub före tryckning 2012.

3. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Skelett- och mineralrubbningar vid CKD före dialys. Internationell urologi och nefrologi. 2008; 40(2):427–440. [PubMed: 18368510]

4.Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U, Hechter RC, Dukkipati R, Kovesdy CP. Njurbenssjukdom och dödlighet vid CKD: Återupptäcka rollen av vitamin D, kalcimimetika, alkaliskt fosfatas och mineraler. Kidney Int Suppl. aug.2010 (117): S10–21. [PubMed: 20671739]

5.Hruska KA, Teitelbaum SL. Renal osteodystrofi. N Engl J Med. 20 juli; 1995 333(3):166–174. [PubMed: 7791820]

6. Wang M, Hertz G, Sherrard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. Samband mellan intakta 1-84 bisköldkörtelhormon och benhistomorfometriska parametrar hos dialyspatienter utan aluminiumtoxicitet. Am J Kidney Dis. nov; 1995 26(5):836–844. [PubMed: 7485142]

7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J. Bensjukdom efter njurtransplantation. Naturrecensioner. Nefrologi. Jan; 2010 6(1):32–40. [PubMed: 19918255]

8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. Vilka är benskadorna hos patienter med mer än fyra års fungerande njurtransplantation? Nefrologi, dialys, transplantation: officiell publikation av European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 1998; 13(Suppl 3):103–104.

9. Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD, et al. Skelettsjukdom hos barn och ungdomar som genomgår framgångsrik njurtransplantation. Njure internationell. Maj; 1998 53(5):1358–1364. [PubMed: 9573553]

10. Briner VA, Thiel G, Monier-Faugere MC, et al. Förebyggande av spongiös benförlust men ihållande njurbenssjukdom trots normala D-vitaminnivåer på 1,25 två år efter njurtransplantation. Transplantation. 27 maj; 1995 59(10):1393–1400. [PubMed: 7770924]

11. Torres A, Machado M, Concepcion MT, et al. Inverkan av vitamin D-receptorgenotyp på förändringar i benmassa efter njurtransplantation. Njure internationell. nov; 1996 50(5):1726–1733. [PubMed: 8914043]

Felsenfeld AJ, Gutman RA, Drezner M, Llach F. Hypofosfatemi hos långvariga njurtransplanterade mottagare: effekter på benhistologi och 1,25-dihydroxycholecalciferol. Mineral- och elektrolytmetabolism. 1986; 12(5-6):333–341. [PubMed: 3543636]