Melatoninhormon som ett terapeutiskt vapen mot neurodegenerativa sjukdomar

Sammanfattning: Hjärnstörningar som Alzheimers och Parkinsons sjukdom (PD) är irreversibla tillstånd med flera kognitiva problem, inklusive inlärningssvårigheter, minnesförlust, rörelseavvikelser och talproblem. Dessa störningar orsakas av olika faktorer, främst på grund av de toxiska föroreningarna-inducerade biokemiska förändringarna i proteinproduktionen, okontrollerad neuronal elektrisk aktivitet och förändrade neurotransmittornivåer. Oxidativ stress och toxicitet i samband med de ökade glutamatnivåerna minskade acetylkolinnivåerna, och hjärninflammation är den främsta bidragande faktorn. Melatoninhormon anses vara en av de potenta behandlingsmetoderna för neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka för att kontrollera Cistanche tubulosa minnesextrakt

Melatonin frigörs från tallkottkörteln och är avgörande för reglering av hjärnans funktion. Membranreceptorer, bindningsställen och kemisk interaktion förmedlar hormonella effekter som har flera fenotypiska uttryck. Det fungerar som ett neurodegenerativt medel mot vissa neurologiska störningar som Alzheimers sjukdom (AD), PD, depression och migrän. Melatonin hämmar neurotoxiska föroreningar-inducerad Tau-proteinhyperfosforylering, speciellt vid AD. Andra centrala egenskaper hos melatonin är dess antiinflammatoriska egenskaper, som minskar uttrycket av proinflammatoriska cytokiner och faktorer som IL-8, IL-6 och TNF. Melatonin minskar även NO (en inflammationsfaktor). I den här recensionen har vi lyft fram de skyddande effekterna av melatonin, främst med fokus på dess neuroprotektiva mekanismer som kommer att vara fördelaktiga för att bedöma dess effekter i miljöföroreningsinducerad neurodegenerativ patologi.

Nyckelord: Alzheimers sjukdom; Inflammation; Melatonin; Parkinsons sjukdom; Neurodegenerativt medel

Introduktion

Alzheimers sjukdom (AD) är en neurodegenerativ sjukdom som drabbar 2 procent av den äldre befolkningen i världen (1). Amyloida plack och filamentösa höljen med hjärnamyloidangiopati är två huvudsymptom hos AD-patienter. Obalansen mellan syntesen av beta-amyloid (A ) från amyloidprekursorprotein och dess hjärnclearance är den främsta orsaken till A-ackumulering och dess patogenicitet (2). Intracellulära A-sammansättningar förstör det endolysosomal-autofagiska systemet och efterföljande syntes av autofagisk vakuol och missbildade mitokondrier i neuronen (3). Det finns betydande interaktioner mellan A- och Tau-proteiner, som är det huvudsakliga mikrotubuli-associerade proteinet i en mogen neuron som binder till mikrotubuli och stabiliserar hela mikrotubulinätverket (4). Beta-amyloidsammansättningar inuti och utanför neuronerna.

Å andra sidan kan intra-neuronal hyperfosforylerad Tau, analys av dendritiska ryggraden och synapsnedbrytning så småningom leda till minnesförluster hos AD-drabbade personer. Amyloida plack identifieras i det tidiga stadiet av AD i cortex och hippocampus när de sprids från det prekliniska stadiet till det kliniska stadiet, förökas i det centrala nervsystemet eller CNS (5). Glia-associerade inflammationer och neuronala dödsfall i AD minskar neuronala funktioner och följaktligen kognitiva försämringar (6). Parkinsons sjukdom (PD) är en annan neurodegenerativ sjukdom som drabbar cirka 1,8 procent av de äldre. Det orsakas av de progressiva förlusterna av dopaminerga neuroner i substantia nigra pars compacta (SNpc) i mitten av hjärnan och en successiv förlust av dopamin och manifesteras kliniskt av defekta motoriska funktioner, minskade kognitiva funktioner och depression. Biokemiska analyser antydde att reaktiva syrearter (ROS) eller reaktiva kvävearter (RNS) är centrala mediatorer i PD. Sjukdomen har ibland genetiska kopplingar, och tecken och symtom på PD utvecklas sannolikt, åtminstone delvis, efter skador på fria radikaler på SNpc. Dessutom bidrar inflammationen av neuroner och felfunktion i mitokondrier till etiologin för denna sjukdom och förbättrar oxidativ skada på den dopaminerga neuronala populationen.

När en stor andel av dessa celler försvinner uppträder PD-tecken (7). Melatonin (N-acetyl-5-metoxitryptamin) hormon frisätts från mellanhjärnans tallkottkörtel och vissa perifera vävnader. Detta hormon är en av familjen G-proteinkopplade receptorer, som aktiverar intracellulära signalvägar (8). Melatonin, en tryptofanmetabolit, har flera fysiologiska roller såsom reglering av dygnsrytm, rensning av fria radikaler, förbättring av immuniteten och allmänt hämmande av biomolekyloxidation (9). Detta hormon har en skyddande effekt på neurodegenerativa störningar (10). Minskning av melatoninserumnivån och cerebrospinalvätska (CSF) och en minskning av dagligt melatonin rapporteras hos AD-patienter.

Further, melatonin levels in CSF decrease after developing AD neuron-based pathologies (11). Melatonin content in CSF and human post-mortem glands is decreased with the first symptoms of AD neuropathology (12). There is a potent association between pineal content, CSF, and plasma melatonin levels, which may be an early marker in AD's early stages (13). Other features of AD can be characterized by synaptic degradation, neurites or neuronal degeneration, endosome aggregation, lysosomes, and abnormal mitochondria (such as extracorporeal aneurysms). Synapses deterioration and neuron apoptosis in the limbic system cause cognitive deficits in AD patients (Figure 1) (14). Melatonin diversity functions can be recognized as the fact that melatonin receptors are located in numerous tissues (15). Brain melatonin receptors can be seen in the prefrontal cortex, cerebellum, hippocampus, basal nucleus, substantia nigra, nucleus accumbens, retina, and also in various hypothalamus cells. 

Dessutom avslöjas dessa receptorer i perifera vävnader såsom mag-tarmkanalen, fettvävnad, pankreas, äggstockar, hud, lungor, hjärta och lymfocyter (16). Melatonin har två generella receptorer, som inkluderar G-familjens receptorer [(melatoninreceptor 1 (MT1) och melatoninreceptor 2 (MT2)] och kinonreduktas [melatoninreceptor 3 (MT3)] enzymfamiljen. MT1 och MT2 kan initiera cell signalvägar efter bindning till sin ligand, som var och en leder till ett specifikt svar (15, 16) Nedreglerad immunitet via MT2 och ökad immunitet via MT1 har rapporterats i AD-patienternas hippocampus (17). MT1 och MT2 är unika receptorer med utmärkande farmakologiska egenskaper och kromosomal lokalisering MT1- och MT2-receptorer är 350 respektive 362 aminosyror långa med molekylvikter på 39–40 kDa (18).

Dessa receptorer signalerar genom koppling med heterotrimert Gi-protein som innehåller , , och subenheter. Aktivering av dessa receptorer främjar dissociationen av G-proteiner till , , och dimerer som interagerar med nedströms cellsignalmolekyler (19). Nedströmsmolekyler i MT1- och MT2-receptorer som signalerar genom G-proteinkoppling involverar adenylylcyklas, fosfolipas C, fosfolipas A2, kaliumkanaler, guanylylcyklas och kalciumkanaler (20). Vävnader berikade med MT1- och MT2-receptorer inkluderar näthinnan, hjärnan, suprachiasmatiska kärnan, pars tuberalis, äggstockar, njure, bukspottkörteln, adipocyter och immunceller (21). Andra egenskaper som anser att melatonin är en skyddande faktor mot många sjukdomar som cancer eller neurodegenerativa sjukdomar är dess anti-apoptotiska egenskaper.

Även om melatonin anti-apoptotiska signalvägar ännu inte har identifierats fullt ut, har det visats att melatonin kan aktiveras av vissa skyddsvägar, såsom ökad Bcl-xL, Bcl-2, superoxidasdismutas och glutationperoxidas, eller avlägsnande av fria radikaler (22). Hämning av vissa faktorer involverade i apoptos såsom kaspas, minskad MAPK och ERK-aktivitet förhindrade ökningen av Rip-processen i celler för att trösta skyddet mot apoptos (23). Många studier har visat melatonineffekter på AD, cerebrovaskulära sjukdomar, amyotrofisk lateralskleros (ALS) och PD. Studier fann att förekomsten av dessa sjukdomar vanligtvis åtföljs av en förlust av melatonin eller dess receptorer (24). Andra melatoninfunktioner innefattar antiinflammatoriska egenskaper.

Melatonin kan påverka många inflammatoriska faktorer som NO och NOS (25). Detta hormon reglerar cytokinsyntes som IL-6, IL-8 och andra inflammatoriska parametrar. Melatonin bromsar viss sjukdomsprogression (26). El-Shenawy et al. (25) observerade den anti-apoptotiska effekten av melatonin på neurodegenerativa sjukdomar. Melatonin kan användas för att minska Huntingtons symtom (27). Dessutom har in vitro melatonin lösts upp för att motverka ALS-, Parkinsons-, stroke- och AD-vägar där melatonin förhindrar mitokondrieberoende apoptotiska vägar både in vitro och in vivo och stör cellöverlevnad (28).

Effekt av miljöfaktorer

Många miljöföroreningar har visat sig förmedla neurodegeneration genom förändringar i Tau-fosforylering, aggregering av proteiner såsom -synuklein (-syn), mitokondriell dysfunktion och förändringar i metallhomeostas (29). Studier har visat att nivåerna av A 42 och cyklooxygenas 2 (neuroinflammationsindikator) är högre i hippocampus och frontala cortex hos personer som utsätts för höga luftföroreningar (30). Luftföroreningar aktiverar mikroglia och generering av pro-inflammatoriska cytokiner som ledde till ventrikulomegali (genom toxicitet för oligodendrocyter) och hypomyelinisering (30). Tidigare in vivo-studier på Tg2576-mössen visade att den akuta subkutana administreringen av organofosfatbekämpningsmedlet klorpyrifos (50 mg/kg) ökade minnesförlust och A-nivåer i hippocampus och cortex och minskade motorisk aktivitet efter 6 månader (31).

Även om nanopartiklar är lovande terapeutiska verktyg för neurodegenerativ sjukdom, var vissa bevis som associerade dem med förändringar av de molekylära mekanismerna involverade i patogenesen av den neurodegenerativa sjukdomen (32). Ze et al (33) visade att nasal administrering av 2,5–1 0 mg/kg TiO2-nanopartiklar under 90 dagar orsakade oxidativ stress, celldöd i hippocampus och en nedgång i kognition och minnesassocierade gener. Dessutom fann man en minskning av elektrofysiologiska effektmått och rumslig kognition i en annan studie på råttor exponerade för 0,5 mg/kg CuO-NPs (14 dagar, ip) som överensstämde med en hög nivå av ROS-bildning och lipidperoxidation och minskad antioxidantenzymnivå ( 34). Flera experimentella och epidemiologiska studier betonade den potentiella risken för exponering för miljöföroreningar inklusive nanopartiklar, bekämpningsmedel, metaller och utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar (35). På grund av liknande toxicitetsmekanismer baserade på de reducerade nivåerna av antioxidantenzymer och generering av oxidativ stress av dessa föroreningar, har naturliga antioxidanter inklusive melatonin, curcumin, resveratrol, etc, och deras nanoformuleringar fått mer uppmärksamhet (35-37).

Melatonin inducerar förbättring av neurodegenerativa sjukdomar

Många studier avslöjade effekten av melatonin på AD. Förbättrat minne hos Alzheimers möss och in vitro minskning av beta-amyloid apoptos genom melatonin studerades (27). I en annan studie kunde melatonin förhindra hyperfosforylering av Tau-protein genom att hämma cAMP, minska PKA-aktivitet och minska CREB-fosforylering in vitro (38). Melatonin har starka antiinflammatoriska egenskaper, som undertrycker pro-inflammatoriska cytokiner och faktorer som IL-8, IL-6 och TNF-uttryck (39). Eftersom melatonin är ett av de bästa antioxidantmedlen eftersom det direkt tar bort fria radikaler, används det i anmärkningsvärt stort antal experimentella modeller där patogeniciteten tros förmedlas av fria radikaler på ett eller annat sätt (7, 40).

Melatonin minskar också NO (en viktig faktor som är involverad i inflammation. Vidare, enligt Tan et al. (41) var AFMK-metabolismen, som har melatoninliknande förmågor, högre hos meningitpatienter än hos normala individer. Korkmaz et al. (42 ) rapporterade också att melatonin hämmade inflammatorisk enzymaktivering (Figur 2). Melatonin minskar nitrat genom att minska iNOS i PSLPS / IFN U genom att hämma NFkB-aktivitet. Melatonin kan också visa en skyddande effekt vid traumatiska CNS-defekter (43). Enligt Hong et al. (44) i modellen för kronisk SCI (ryggmärgsskada) minskade melatonin sekundär skada och accelererade återhämtningen genom att hämma lipidperoxidation inducerad av neutrofiler.

Effekt av melatonin på Akt/proteinkinas (PKB) B-väg

Denna väg är en nyckelmediator för cellöverlevnad och apoptotisk stimulifaktor. PI3K /Akt-vägen har huvudrollen i nervcellsöverlevnad (45). När PI3K aktiveras producerar membranfosfolipider fosfatidylinositol, vilket i sin tur inducerar Akt-fosforylering, vilket lyckas med att faktorer som Bcl-2 aktiveras och hämmar apoptos (46). Dessa proteiner är anti-apoptotiska. Att eliminera 2-Bcl endogena nervsignaler underlättar direkt neuronapoptos vid neurodegenerativa sjukdomar. JNK-väg förhindrar apoptos vid neurodegenerativ sjukdom (47). Melatonin undertrycker apoptos genom att påverka cellulär signalering och nedreglerar apoptosprocessen. Under neurodegenerativ sjukdomsprogression medieras signalkaskader av neuronala skyddsfaktorer inklusive fosfo-inositol 3-kinasaktivatorvägen och N-kinas 3-proteinkinas (48).

Effekt av melatonin på minskande A-toxicitet

En molekyl (39−43 aminosyror), en derivatform av amyloidprekursorprotein (APP), har en fundamental funktion i AD. APP är en medlem av amyloidprekursorproteinfamiljen APLP1 och APLP2. Alla dessa proteiner passerar genom membranet på en gång och har en stor yttre membranregion. Alla medlemmar i denna familj kan producera amyloidfragment och mRNA-nedregleringsnivåer genom APP, vilket leder till isoformproduktion, vilket är den vanligaste formen i nervsystemet (49, 50). De 695 aminosyravarianterna av APP finns övervägande i CNS, men 751 och 770 aminosyravarianter uttrycks någon annanstans. Liknande studier avslöjade potentiella egenskaper för A , som kan aktiveras av kinetiska enzymer vid reglering av oxidativ stress (51).

Melatonins antifibrillogena effekter har avslöjats med olika mikroskopiska och spektroskopiska tekniker (52). Vidare har reaktionen mellan melatonin och A antagits vara associerad med struktur och melatoninegenskaper (53). Studier från spektrometriska tekniker har identifierat att melatonin interagerar med cirka 40 aminosyrarester av A, speciellt aspartat, och histidin, vilka är gynnsamma för att bilda ark. Att bryta dessa bindningar resulterar i A-molekylens upplösning. Melatonininteraktion med succinat-imidazolkarboxylatbryggor ledde till omvandling av arkstruktur till slumpmässiga spolar. Melatonin förhindrar således inte bara bildningen av arket och minskar neurotoxiciteten utan minskar också utsöndringen av A-peptid genom ökad proteolytisk nedbrytning (54).

En molekyls överuttryck ledde till cellskador inklusive lipidperoxidation, ökad intracellulär koncentration av fritt kalcium, oxidativ skada på mitokondriella DNA och frigjorda apoptosindikatorer. Studier har visat att melatonin reglerar mitokondriernas inre membranfluiditet och binder till mitokondriernas membran. Undertryckande av A-aggregation anses vara den viktigaste faktorn vid AD-behandling. Nyligen har olika typer av forskning visat att melatonin kan reagera med A 40 och A 42 molekyler för att förhindra deras gradvisa utveckling till -ark eller amyloidfiber (tabell 1) (54, 55).

Melatonin undertrycker Tau-proteinsyntesen

Tau är det ledande proteinet som finns i axonet som stabiliserar neurala banor, mikrotubuli och neural transmission. Denna gen är belägen på kromosom 17 långa arm och innehåller 16 exoner (56). Tau finns inte bara i neuronaxoner utan också i oligodendrocyter. Tau hyperfosforylerad form är inte löslig, där dess benägenhet till mikrotubuli minskar och spontant bildar komplexa sammanlänkade strukturer (57). Tau-proteiner ackumuleras utanför AD och andra CNS-sjukdomar (39). Dessa typer av störningar är kända som tauopati. Mängden neurofibrillära strängar är en av AD-prognosmarkörerna (58). Huvudkomponenterna i dessa spolar är hyperfosforylerade och ackumulerade Tau-proteinformer.

Liksom A-oligomerer har onormala Tau-proteinmellanaggregat också skadliga effekter på celler och orsakar kognitiv försämring. Olösliga komplexa strängar kanske inte har någon negativ effekt men minskad synaptisk överföring och antal neuroner beror på neurofibrillära spolars skadliga effekter. Parkinsons sjukdom har identifierat mer än 30 mutationer i tau-genen på kromosom 17 (59). Däremot finns det ingen mutation i Tau-protein i AD, och bildning av neurofibrillär spiral är inte ett resultat av Tau-proteinmutation. En ökning av mängden Tau-fosforylering i cerebrospinalvätska är dock direkt relaterad till en minskning av kognitiva testresultat.

Ökade nivåer av Tau fosforylerad i cerebrospinalvätska kan administreras som en riktig biomarkör för att förutsäga och diagnostisera AD tidiga stadier hos patienter med kognitiv funktionsnedsättning. Hämning av melatoninsyntes orsakade spatiala minnesförsämringar hos möss och förhöjd Tau-fosforylering via PP-2A-aktivitetsdämpning (60). Melatonintillskott med 5-hydroxiindolO-metyltransferas ökade signifikant minnesretention stoppade Tau och minskade hyperfosforylering, oxidativ stress och PP-2A-aktiviteter (60).

Skyddande effekt av melatonin på neuroinflammation

Hos vissa arter stimulerar pinealektomi och andra experimentella processer som hämmar melatoninsekretioner immunsuppressionsstadiet som vänds ytterligare genom att administrera melatoninet (61). I olika experimentella in vivo-modeller och in vitro-studier inducerar melatonin inflammatoriska cytokiner och kväveoxidsyntes. Melatonin inducerar T-lymfocyter, monocyter, naturliga mördarceller, granulocyter, cellberoende cytotoxicitet och antikroppsberoende respons (62). Dessutom minskar NF-KB DNA-bindningsinhibering av melatonin signifikant pro-inflammatorisk respons och leder till en 50-procentig minskning av A-inducerade pro-inflammatoriska cytokiner. Emellertid är T-lymfocyt- och NK-celler av enormt intresse för neural inflammation. Melatonin har en antiinflammatorisk effekt genom att rikta in sig på IL-6, IL-2, IL-1b, IL-12, IL-1, TNF- och IFN - cytokiner (63).

Melatonin i monocyter ökar ROS-bildning och celltoxicitet, vilket indikerar de dubbla effekterna av melatonin på inflammation (64). Även om dess effekt på syntesen av monocyter och mikrogliaceller inte har rapporterats. Melatonin har betydande effekter på förändring av lymfocytantal och andra leukocyter i perifera immunsystemvävnader. Dessa förändringar i immunsystemet under tonåren kan dock ha en negativ hälsoeffekt och indirekt påverka CNS. Vidare styr melatonin hämningen av prostaglandin E2 (PGE2) på IL-2-syntes. Det uppreglerar de antiinflammatoriska faktorerna L-10 och IL-2 (65).

Dessa två antiinflammatoriska effekter av melatonin i makrofager förmedlas av kB-NF-vägen, som involverar uttryck av cyklooxidas 2 (COX 2) genom iOS-aktivering. Rapporter har avslöjat att melatonin hämmar apikal apoptos och DNA-fragmentering genom att hämma kaspas-1-aktivitet och IL-1-utsöndring i hjärnceller. Det förhindrar också inflammation genom Akt / K-PI3, JNK och Akt fosforyleringsvägar. Melatonin reglerar apoptotiska signaler genom att nedreglera fosforylering / MEK1, 1-Raf och ERK1, och därigenom förhindra cellskador (66).

Melatonin som rena radikaler

ATP produceras i den mitokondriella elektronöverföringskedjan under cellandning. Under normala förhållanden omvandlas 5,5 procent av syre till ungefär en syreart (67). Den maximala mängden ROS-radikaler är superoxidanjon (O2) som är sammansatt av ett elektronursprung av syre (O2) molekyl. Andra billiga ROS-föreningar som innehåller anjonnitritperoxid är hydroxylradikaler, karbonatradikaler och kvävedioxid (NO2) som syntetiseras av defekta cellulära komponenter och har skadliga effekter på proteinsyntesen (67). Hädanefter har rensning av fria radikaler en nyckelroll i många neurologiska sjukdomar, immunsjukdomar och inflammatoriska och mitokondriella sjukdomar.

Ofullständig mitokondriell funktion är en av de mest effektiva orsakerna till arter av fria radikaler vid sjukdomar som neurodegenerativa sjukdomar, ischemi och åldrandeprocessen. Följaktligen orsakar ökade fria radikaler, andningsaktivitet, mitokondriell produktionsaktivitet och defekter i elektrontransportkedjan mitokondriell dysfunktion och celldöd. Melatonin inducerar glutationsyntes, en annan antioxidant som minskar mitokondriella elektronkedjeelektronemission (68).

Melatonin absorberas selektivt av mitokondrier och fungerar som ett potent antioxidativt medel och reglerar mitokondriernas bioenergetiska funktioner (69). Det ökar mitokondriernas membranpermeabilitet och stimulerar olika antioxidantenzymer. Därför kan melatonin motstå oxidativ skada genom att reparera mikrosomala membran. Melatonin minskar produktionen av fria radikaler. Det förhindrar elektronemission på lång sikt och förbättrar därmed mitokondriernas funktion genom att hämma elektronladdning. Den högsta nivån av melatonin finns i mitokondrier (70).

Melatoninets roll i PD-behandling

PD är en neurologisk störning där dopaminerga celler skadar substantia nigra och striatum. Flera forskningsrapporter betonade mutation, oxidativ stress och fria radikaler-inducerade ökningar av mitokondriella och dopaminmetaboliserande enzymer (74). Därför har administrering av antioxidanter rekommenderats som en lovande behandling för PD (75). Singhal et al. (76) använde neurotoxin (MPTP) i rått-PD-modellen och fann en melatonininducerad minskning av MPTP-medierad lipidperoxidation och hypertriglyceridemi. Under det senaste decenniet presenterade hundratals rapporter vetenskapliga data för melatoninets terapeutiska roll i flera OS-relaterade störningar, med de skyddande effekterna som tillskrivs de direkta och indirekta antioxidantegenskaperna hos indol. Melatonin används i flera experimentella modeller där patogenin tros förmedlas av fria radikaler på ett eller annat sätt.

Det primära beviset på en speciell relevans mellan melatonin och PD kom från fynd av minskad tallkottkörtelaktivitet och successiva minskningar av cirkulerande melatoninkoncentrationer hos PD-drabbade personer (40). Melatonin ökar också nivåerna av antioxidantenzym, förutom att förhindra apoptos i hippocampus. Denna förebyggande mekanism för melatonin involverar hämning av extracellulärt kalciumutbyte genom mitokondriella membran, stimulering av mtPTP-vägen, undviker ROS-bildning och reducerar cytokrom C-sekretion. En annan studie i mössdjurmodellen visade att melatonin hämmade kaspas-3-aktivitet. MPTP utövar sina neurodegenerativa effekter genom att öka NO-syntesen, vilket ledde till försämring av dopaminerga fibrer i striatumnerven.

Melatonin verkar genom JNK-vägen för att förhindra dopaminerg apoptos i substantia nigra och striatum och därför nedreglerar det iNOS- och NO-nivåer i nervceller och påverkar denna process (77). Melatonin stimulerar också Mn-SOD, antioxidanter och GPx-antioxidanter i dopaminerga celler (78, 79). Vidare ökar melatonin mitokondriella komplex 1 och 3 aktivitet och har gynnsamma effekter. Det bevarar mitokondriell homeostas, minskar syntesen av fria radikaler och förbättrar ATP-syntesen. Därför kan melatonin förhindra apoptotisk kaskad och dedopaminerg neuronapoptos (80). I motsats till ovanstående har ett fåtal studier visat att onormal aggregation av cytoskelettet påverkar neurodegenerativ sjukdomspatogenes. Levis kroppar, som är cytopatologiska markörer för PD, är onormala strukturer av tubulin, ubiquitin och mikrotubuliproteinerna 1 och 2.

Melatonin är mycket effektivt i bildandet och regenereringen av cytoskelettbildningen och därför är det möjligt att vara en av de potentiella terapeutiska molekylerna vid neurodegenerativa sjukdomar. Olika studier har visat att melatonin har en potent botande betydelse som ett neuroprotektivt medel vid PD, ALS och hjärntrauma. Dessutom fastställde kliniska prövningar av melatonin dess neuroprotektiva effekter (81). Nyligen genomförda studier visade den förbättrade terapeutiska potentialen hos melatonin med hjälp av nanobärare av biologiskt ursprung för läkemedelsleverans (82). Dessa nanoformuleringar kan ge hög effektivitet när det gäller att korsa blod-hjärnbarriärerna och förlänga melatoninfrisättningen (82, 83). De utmärkande egenskaperna gör det möjligt för melatonin att skydda neurodegeneration genom att rikta in sig på mitokondrierelaterade vägar (84). Naturligtvis bör det noteras att uppmärksamhet på andra faktorer såsom genetiska problem, genterapi och genetisk mångfald i detta avseende är mycket viktig (85-87).

Slutsats

Melatonin är ett endogent, icke-toxiskt och antioxidativt medel. Det anses vara ett välgörande medel vid olika neurodegenerativa sjukdomar inklusive AD och PD som en sambehandling med konventionella terapeutiska metoder. Olika studier på melatonin tyder på att det kan användas som ett komplement vid neurodegenerativa sjukdomar genom dess multipla effekter, särskilt anti-apoptotiska och antiinflammatoriska egenskaper. De experimentella data antydde gemensamt att användning av melatonin skulle minska deras sjukdomsbörda. Eftersom nervsjukdomar i allmänhet orsakas av oxidativ skada, har melatonin undersökts i olika experimentella modeller. Melatoninbaserad terapi verkar vara ett idealiskt tillvägagångssätt för att minska kognitiva försämringar hos AD och PD-drabbade äldre personer.

Varför äta Cistanche kan behandla AD&PD

Cistanche innehåller bioaktiva föreningar som har visat sig ha neuroprotektiva effekter. Specifikt innehåller den echinakosid och acteosid som har visat sig förbättra kognitiv funktion och skydda mot neurodegeneration i djurstudier. Dessa föreningar har också visat sig ha antiinflammatoriska och antioxiderande egenskaper som kan bidra till att minska skador på hjärnceller och förbättra hjärnans hälsa. Dessutom har Cistanche visat sig öka nivåerna av neurotransmittorer som dopamin och acetylkolin som är viktiga för att upprätthålla hjärnans funktion och är utarmade vid AD och PD.

Refrences

1 Bush AI. Metallobiologin av Alzheimers sjukdom. Trends Neurosci 2003; 26(4): 207-214.

2. Kepp KP. Alzheimers sjukdom på grund av funktionsförlust: En ny syntes av tillgängliga data. Prog Neurobiol 2016; 143: 36-60.

3. Poirier J. Apolipoprotein E, kolesteroltransport och syntes vid sporadisk Alzheimers sjukdom. Neurobiol Aging 2005; 26(3): 355- 361.

4. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM et al. Inflammation och Alzheimers sjukdom. Neurobiol Aging 2000; 21(3): 383-421.

5. Holscher C. Utveckling av beta-amyloid-inducerad neurodegeneration vid Alzheimers sjukdom och nya neuroprotektiva strategier. Rev Neurosci 2005; 16(3): 181.

6. Andersen JV, Christensen SK, Westi EW, Diaz-delCastillo M, Tanila H, Schousboe A, et al. Bristfällig astrocytmetabolism försämrar glutaminsyntes och neurotransmittorhomeostas i en musmodell av Alzheimers sjukdom. Neurobiol Dis 2021; 148: 105198.

7. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Antolín I, Rodríguez C, Reiter RJ. Melatonin och Parkinsons sjukdom. Endocr 2005; 27(2): 169- 178.

8. Pohanka M. Alzheimers sjukdom och relaterade neurodegenerativa störningar: implikation och motverkan av melatonin. J Appl Biomed 2011; 9(4): 185-196.

9. Skene DJ, Swaab DF. Melatoninrytmicitet: effekt av ålder och Alzheimers sjukdom. Exp Gerontol 2003; 38(1-2): 199-206.

10. Rudnitskaya EA, Maksimova KY, Muraleva NA, Logvinov SV, Yanshole LV, Kolosova NG et al. Gynnsamma effekter av melatonin i en råttmodell av sporadisk Alzheimers sjukdom. Biogerontology 2015; 16(3): 303-316.

11. Jean-Louis G, Zizi F, Von Gizycki H, Taub H. Effekter av melatonin hos två individer med Alzheimers sjukdom. Percept Mot Skills 1998; 87(1): 331-339.

12. Matsubara E, Bryant-Thomas T, Pacheco Quinto J, Henry TL, Poeggeler B, Herbert D et al. Melatonin ökar överlevnaden och hämmar oxidativ och amyloidpatologi i en transgen modell av Alzheimers sjukdom. J Neurochem 2003; 85(5): 1101-1108.

13. Mihardja M, Roy J, Wong KY, Aquili L, Heng BC, Chan YS, et al. Terapeutisk potential för neurogenes och melatoninreglering vid Alzheimers sjukdom. Ann NY Acad Sci 2020; 1478(1): 43-62.

14. Brunner P, Sözer-Topcular N, Jockers R, Ravid R, Angeloni D, Fraschini F et al. Pineal och kortikala melatoninreceptorer MT1 och MT2 minskar vid Alzheimers sjukdom. European J Histochem 2006; 50(4): 311-316.

15. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJ, Zisapel N et al. Fysiologiska effekter av melatonin: roll för melatoninreceptorer och signaltransduktionsvägar. Prog Neurobiol 2008; 85(3): 335-353.

16. Ng KY, Leong MK, Liang H, Paxinos G. Melatoninreceptorer: distribution i däggdjurshjärnan och deras respektive förmodade funktioner. Brain Struct Funct 2017; 222(7): 2921-2939.

17. Ekmekcioglu C. Melatoninreceptorer hos människor: biologisk roll och klinisk relevans. Biomed Pharmacother 2006; 60(3): 97-108.

18. Krause DN, Dubocovich ML. Melatoninreceptorer. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991; 31(1): 549-568. 19. Dubocovich ML, Markowska M. Funktionella MT 1- och MT 2-melatoninreceptorer hos däggdjur. Endocr 2005; 27(2): 101-110.

20. Jockers R, Maurice P, Boutin J, Delagrange P. Melatoninreceptorer, heterodimerisering, signaltransduktion och bindningsställen: vad är nytt? Br J Pharmacol 2008; 154(6): 1182-1195.

21. Masana MI, Doolen S, Ersahin C, Al-Ghoul WM, Duckles SP, Dubocovich ML et al. MT2-melatoninreceptorer är närvarande och funktionella i kaudala artärer hos råtta. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302(3): 1295-1302.

22. He H, Dong W, Huang F. Anti-amyloidogen och anti-apoptotisk roll av melatonin i Alzheimers sjukdom. Curr Neuropharmacol 2010; 8(3): 211-217.

23. Wongprayoon P, Govitrapong P. Melatonin som ett mitokondriellt skydd vid neurodegenerativa sjukdomar. Cell Mol Life Sci 2017; 74(21): 3999-4014.

24. Andrabi SA, Sayeed I, Siemen D, Wolf G, Horn TF. Direkt hämning av den mitokondriella permeabilitetsövergångsporen: en möjlig mekanism som är ansvarig för anti-apoptotiska effekter av melatonin. FASEB J 2004; 18(7): 869-871.

25. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S, Arbid MS. Studier av de antiinflammatoriska och antinociceptiva effekterna av melatonin hos råtta. Pharmacol Res 2002; 46(3): 235-243.

26. Samiei M, Ahmadian E, Eftekhari A, Eghbal MA, Rezaie F, Vinken M. Cell junctions and oral health. EXCLI J 2019; 18:317.

27. Mauriz JL, Collado PS, Veneroso C, Reiter RJ, González-Gallego J. En översyn av de molekylära aspekterna av melatonins antiinflammatoriska verkan: nya insikter och nya perspektiv. J Pineal Res 2013; 54(1): 1-14.

28. Cardinali DP, Pagano ES, Bernasconi PAS, Reynoso R, Scacchi P. Melatonin och mitokondriell dysfunktion i det centrala nervsystemet. Horm Behav 2013; 63(2): 322-330.

29. Ventriglio A, Bellomo A, di Gioia I, Di Sabatino D, Favale D, De Berardis D et al. Miljöföroreningar och mental hälsa: en narrativ genomgång av litteraturen. CNS Spectr 2021; 26(1): 51-61.

30. Allen JL, Oberdorster G, Morris-Schaffer K, Wong C, Klocke C, Sobolewski M et al. Utvecklingsneurotoxicitet av inhalerad omgivande ultrafin partikelluftförorening: Paralleller med neuropatologiska och beteendemässiga egenskaper hos autism och andra neuroutvecklingsstörningar. Neurotoxicol 2017; 59: 140-154.

31. G Salazar J, Ribes D, Cabre M, L Domingo J, Sanchez-Santed F, Teresa Colomina MJ. Amyloidpeptidnivåer ökar i hjärnan hos A PP svenska möss efter exponering för klorpyrifos. Curr Alzheimer Res 2011; 8(7): 732-740.

32. Hussain Z, Thu HE, Elsayed I, Abourehab MA, Khan S, So hail M et al. Nanoskaliga material kan inducera allvarlig neurotoxicitet vid kronisk exponering för hjärnvävnader: En kritisk bedömning och senaste uppdateringar om predisponerande faktorer, underliggande mekanismer och framtidsutsikter. J Control Release 2020; 328: 873-894

33. Ze Y, Hu R, Wang X, Sang X, Ze X, Li B et al. Neurotoxicitet och genuttryckt profil i hjärnskadade möss orsakade av exponering för titandioxid nanopartiklar. J Biomed Mater Res A 2014; 102(2): 470-478.

34. An L, Liu S, Yang Z, Zhang T. Kognitiv försämring hos råttor inducerad av nano-CuO och dess möjliga mekanismer. Toxicol Lett 2012; 213(2): 220-227.

35. Eftekhari A, Dizaj SM, Chodari L, Sunar S, Hasanzadeh A, Ahmadian E et al. Den lovande framtiden för nano-antioxidantterapi mot miljöföroreningar inducerade toxiciteter. Biomed Pharmacother 2018; 103: 1018-1027. 36. Eftekhari A, Ahmadian E, Azarmi Y, Parvizpur A, Fard JK, Eghbal MA. Effekterna av cimetidin, N-acetylcystein och taurin på metabolisk aktivering av tioridazin och induktion av oxidativ stress i isolerade råtthepatocyter. Pharma Chem J 2018; 51(11): 965- 969.

37. Fard J, Hamzeiy H, Sattari M, Eftekhari A, Ahmadian E, Eghbal MA. Triazol rizatriptan inducerar levertoxicitet genom lysosomal/mitokondriell dysfunktion. Drug Res 2016; 66(09): 470-478.

38. Wu YH, Ursinus J, Zhou JN, Scheer FA, Ai-Min B, Jockers R, et al. Förändringar av melatoninreceptorerna MT1 och MT2 i den hypotalamiska suprachiasmatiska kärnan under depressionen. J Affect Disord 2013; 148(2-3): 357-367.

39. Wang JZ, Wang ZF. Melatoninets roll i Alzheimer-liknande neurodegeneration. Acta Pharmacol Sin 2006; 27(1): 41-49. 40. Tan DX. Melatonin: en potent, endogen hydroxylradikaler. Endocr J 1993; 1: 57-60.

41. Tan D, Reiter RJ, Manchester LC, Yan M, El-Sawi M, Sainz RM et al. Kemiska och fysikaliska egenskaper och potentiella mekanismer: melatonin som ett brett spektrum av antioxidanter och fria radikaler. Curr Top Med Chem 2002; 2(2): 181-197.

42. Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX. Melatonin: en etablerad antioxidant som är värd att användas i kliniska prövningar. Mol Med 2009; 15(1): 43-50.

43. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Hardeland R, Leon J, Rodriguez C et al. Antiinflammatoriska effekter av melatonin och dess metaboliter, N1-acetyl-N2-formyl-5-metoxikynuramin (AFMK) och N1-acetyl-5-metoxikynuramin (AMK) ), i makrofager. J Neuroimmunol 2005; 165(1-2): 139-149.

44. Hong Y, Palaksha K, Park K, Park S, Kim HD, Reiter RJ et al. Melatonin plus träningsbaserad neurorehabiliterande terapi för ryggmärgsskada. J Pineal Res 2010; 49(3): 201-209. 45. Ha E, Yim SV, Chung JH, Yoon KS, Kang I, Cho YH, et al. Melatonin stimulerar glukostransport via insulinreceptorsubstrat-1/fosfatidylinositol 3-kinasvägen i murina C2C12-skelettmuskelceller. J Pineal Res 2006; 41(1): 67-72.

46. ​​Anhê GF, Caperuto LC, Pereira-Da-Silva M, Souza LC, Hirata AE, Velloso LA et al. In vivo-aktivering av insulinreceptortyrosinkinas av melatonin i råtthypothalamus. J Neurochem 2004; 90(3): 559-566.

47. Borsello T, Forloni G. JNK-signalering: ett möjligt mål för att förhindra neurodegeneration. Curr Pharmaceutic dec 2007; 13(18): 1875-1886. 48. Goodenough S, Schleusner D, Pietrzik C, Skutella T, Behl C. Glykogensyntaskinas 3 länkar neuroskydd genom 17 -östradiol till viktiga Alzheimerprocesser. Neurosci 2005; 132(3): 581-589.

49. Lima ACP, Louzada PR, De Mello FG, Ferreira ST. Neuroskydd mot A och glutamattoxicitet av melatonin: Är GABA-receptorer involverade? Neurotox Res 2003; 5(5): 323-327.

50. Pappolla M, Bozner P, Soto C, Shao H, Robakis NK, Zagorski M et al. Hämning av Alzheimer-fibrillogenes av melatonin. J Biol Chem 1998; 273(13): 7185-7188.

51. Lin L, Huang QX, Yang SS, Chu J, Wang JZ, Tian Q. Melatonin vid Alzheimers sjukdom. Int J Mol Sci 2013; 14(7): 14575-14593.

52. Wang SSS, Chen PH, Hung YT Effekter av p-bensokinon och melatonin på amyloid fibrillogenes av hönsäggvita lysozym. J Mol Catal B Enzym 2006;43(1-4), 49-57.

53. Ozansoy M, Ozansoy MB, Yulug B, Cankaya S, Kilic E, Goktekin S et al. Melatonin påverkar frisättningen av exosomer och tau-innehåll in vitro amyloid-beta-toxicitetsmodell. J Clin Neurosci 2020; 73: 237-244.

54. Pappolla M, Matsubara E, Vidal R, Pacheco-Quinto J, Poeggeler B, Zagorski M et al. Melatoninbehandling förbättrar A lymfatisk clearance i en transgen musmodell av amyloidos. Curr Alzheimer Res 2018; 15(7): 637-642.

55. Yao K, Zhao Yf, Zu Hb. Melatoninreceptorstimulering av agomelatin förhindrar A-inducerad tau-fosforylering och oxidativ skada i PC12-celler. Drug Des Dev Ther 2019; 13:387.

56. Deng Yq, Xu Gg, Duan P, Zhang Q, Wang Jz. Effekter av melatonin på wortmannin-inducerad tau-hyperfosforylering. Acta Pharmacol Sin 2005; 26(5): 519-526.

57. Carrascal L, Nunez-Abades P, Ayala A, Cano M. Melatoninets roll i den inflammatoriska processen och dess terapeutiska potential. Curr Pharmaceutic dec 2018; 24(14): 1563-1588.

58. Zhu LQ, Wang SH, Liu D, Yin YY, Tian Q, Wang XC et al. Aktivering av glykogensyntaskinas-3 hämmar långsiktig potentiering med synapsassocierade försämringar. J Neurosci 2007; 27(45): 12211-12220.

59. Wang XC, Zhang J, Yu X, Han L, Zhou ZT, Zhang Y, et al. Förebyggande av isoproterenol-inducerad tau-hyperfosforylering av melatonin hos råtta. Acta Physiol Sin 2005; 57(1): 7-12.

60. Zhu L, Wang S, Ling Z, Wang Q, Hu M, Wang J. Inhibering av melatoninbiosyntes aktiverar proteinkinas a och inducerar Alzheimer-liknande tau-hyperfosforylering hos råttor. Chinese Med Sci J 2005; 20(2): 83-87.

61. Negi G, Kumar A, Sharma SS. Melatonin modulerar neuroinflammation och oxidativ stress i experimentell diabetisk neuropati: effekter på NF-KB och Nrf2-kaskader. J Pineal Res 2011; 50(2): 124-131.

62. Srinivasan V, Brzezinski A, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Cardinali DP, Brown GM. Melatoninagonister vid primär sömnlöshet och depressionsassocierad sömnlöshet: är de överlägsna sedativa-hypnotika? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35(4): 913-923.

63. Filippone A, Lanza M, Campolo M, Casili G, Paterniti I, Cuzzocrea S et al. Skyddande effekt av natriumpropionat i A 1- 42-inducerad neurotoxicitet och ryggmärgstrauma. Neuropharmacol 2020; 166: 107977.

64. Calvo JR, Gonzalez-Yanes C, Maldonado M. Melatoninets roll i cellerna i den medfödda immuniteten: en översyn. J Pineal Res 2013; 55(2): 103-120.

65. Osseni RA, Rat P, Bogdan A, Warnet JM, Touitou Y. Bevis på prooxidant och antioxidantverkan av melatonin på human levercellinje HepG2. Life Sci 2000; 68(4): 387-399. 66. Zhai K, Liskova A, Kubatka P, Büsselberg D. Kalciuminträde genom TRPV1: Ett potentiellt mål för reglering av spridning och apoptos i cancerceller och friska celler. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 4177.

67. Galano A, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin som en naturlig allierad mot oxidativ stress: en fysikalisk-kemisk undersökning. J Pineal Res 2011; 51(1): 1-16.

68. Martín M, Macías M, Ecames G, León J, Acuña-Castroviejo D. Melatonin men inte vitamin C och E upprätthåller glutationhomeostas i t-butylhydroperoxid-inducerad mitokondriell oxidativ stress. FASEB J 2000; 14(12): 1677-1679.

69. Nguyen XKT, Lee J, Shin EJ, Dang DK, Jeong JH, Nguyen TTL, et al. Liposomalt melatonin räddar metamfetamin-framkallade mitokondriella bördor, pro-apoptos och dopaminerg degeneration genom hämningsgenen PKCδ. J Pineal Res 2015; 58(1): 86-106.

70. Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Reiter RJ, Ruggiero FM. Melatonin, kardiolipin och mitokondriell bioenergetik i hälsa och sjukdom. J Pineal Res 2010; 48(4): 297-310.

71. Besancon E, Guo S, Lok J, Tymianski M, Lo EH. Bortom NMDA- och AMPA-glutamatreceptorer: framväxande mekanismer för jonisk obalans och celldöd vid stroke. Trends Pharmacol Sci 2008; 29(5): 268-275.

72. Wang Dd, Jin Mf, Zhao Dj, Ni H. Minskning av mitofagi-relaterad oxidativ stress och bevarande av mitokondriernas funktion med hjälp av melatoninterapi i en HT22 hippocampus neuronal cellmodell av glutamatinducerad excitotoxicitet. Front Endocrinol 2019; 10:550.

73. Jürgenson M, Zharkovskaja T, Noortoots A, Morozova M, Beniashvili A, Zapolski M et al. Effekter av läkemedelskombinationen memantin och melatonin på nedsatt minne och hjärnans neuronala underskott i en amyloid-dominerande musmodell av Alzheimers sjukdom. J Pharm Pharmacol 2019; 71(11): 1695-1705. 74. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW et al. Terapeutisk potential för melatonin och dess analoger vid Parkinsons sjukdom: fokus på sömn och neuroskydd. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4(5): 297-317.

75. Videnovic A, Noble C, Reid KJ, Peng J, Turek FW, Marconi A, et al. Cirkadisk melatoninrytm och överdriven sömnighet under dagen vid Parkinsons sjukdom. JAMA Neurol 2014; 71(4): 463-469.

76. Singhal NK, Srivastava G, Agrawal S, Jain SK, Singh MP. Melatonin som ett neuroprotektivt medel i gnagarmodellerna av Parkinsons sjukdom: är allt redo för obestridlig klinisk översättning? Mol Neurobiol 2012; 45(1): 186-199.

77. Cardinali DP. Melatonin: kliniska perspektiv vid neurodegeneration. Front Endocrinol 2019; 10:480.

78. Maldonado M, Murillo-Cabezas F, Terron M, Flores L, Tan D, Manchester L et al. Potentialen hos melatonin för att minska morbiditet - dödlighet efter kraniocerebralt trauma. J Pineal Res 2007; 42(1): 1-11.

79. Asefy Z, Hoseinnejhad S, Ceferov Z. Nanopartiklar tillvägagångssätt vid diagnos och behandling av neurodegenerativa sjukdomar. Neurolog Sci 2021: 1-8.

80. Juknat AA, Méndez MdVA, Quaglino A, Fameli CI, Mena M, Kotler ML. Melatonin förhindrar väteperoxid-inducerat Bax-uttryck i odlade råttastrocyter. J Pineal Res 2005; 38(2): 84-92.

81. Wang X. Den antiapoptotiska aktiviteten av melatonin vid neurodegenerativa sjukdomar. CNS Neurosci Ther 2009; 15(4): 345-357.

82. Srivastava AK, Choudhury SR, Karmakar S. Melatonin/polydopamin nanostrukturer för kollektiv neuroprotection-baserad Parkinsons sjukdom terapi. Biomater Sci 2020; 8(5): 1345-1363.

83. An Z, Yan J, Zhang Y, Pei R. Tillämpningar av nanomaterial för att avlägsna reaktiva syrearter vid behandling av sjukdomar i centrala nervsystemet. J Mater Chem B 2020; 8(38): 8748-8767.

84. Shankar J, Geetha K, Wilson B, Technology. Potentiella tillämpningar av nanomedicin för behandling av Parkinsons sjukdom. J Drug Deliv Sci Technol 2021: 102793.

85. Kazemi E, Zargooshi J, Kaboudi M, Heidari P, Kahrizi D, Mahaki B, Mohammadian Y, Khazaei H, Ahmed K. En genomomfattande associationsstudie för att identifiera kandidatgener för erektil dysfunktion. Kort Bioinforma 2021;22(4):bbaa338.

86. Ercisli M., Lechun, G, Azeez S, Hamasalih R, Song S, Aziziaram Z. Relevansen av genetiska polymorfismer av humant cytokrom P450 3A4 i rivaroxaban-behandlade patienter. Cell Mol Biomed Rep 2021; 1(1): 33-41.

87. Kotler M, Rodríguez C, Sáinz RM, Antolin I, Menéndez-Peláez A. Melatonin ökar genuttrycket för antioxidantenzymer i råtthjärnans cortex. J Pineal Res 1998;24(2):83-9.

Zahra Asefy1 , Ameer Khusro2*, Shakar Mammadova3 , Sirus Hoseinnejhad1 , Aziz Eftekhari1,4*, Saad Alghamdi5 , Anas S. Dablool6 , Mazen Almehmadi7 , Elham Kazemi8 , Muhammad Umar Khayam Sahibzada9*

1 Institutionen för farmakologi och toxikologi, Maragheh University of Medical Sciences, Maragheh, Iran

2 Forskningsavdelningen för växtbiologi och bioteknik, Loyola College, Chennai, Tamil Nadu, Indien

3 Institutionen för fysikalisk geografi, Baku State University, Baku, Azerbajdzjan 4 Institutionen för biologi och kemi, Drohobych Ivan Franko State Pedagogical University, Drohobych, Ukraina

5 Laboratoriemedicinska institutionen, fakulteten för tillämpad medicinsk vetenskap, Umm Al-Qura University, PO Box.715, Makkah, 21955, Saudiarabien

6 Institutionen för folkhälsa, Health Sciences College vid Al-Leith, Umm Al-Qura University, Makkah, Saudiarabien

7 Institutionen för klinisk laboratorievetenskap, College of Applied Medical Sciences, Taif University, PO Box 11099, Taif 21944, Saudiarabien

8 Fertility and Infertility Research Center, Health Technology Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran

9 Institutionen för farmaci, Sarhad University of Science & Information Technology, Peshawar 25100, Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan