Metyljasmonat: beteendemässiga och molekylära konsekvenser vid neurologiska störningarⅠ

Metyljasmonat (MJ) är ett derivat av jasmonatfamiljen som finns i de flesta tropiska områden i världen och finns i många frukter och grönsaker som vinrankor, tomater, ris och sockerrör. MJ är ett cyklopentanon fytohormon som spelar en viktig roll i försvaret mot stress och patogener i växter. Detta har lett till dess isolering från växter för studier på djur. Många av dessa studier har utförts för att utvärdera dess terapeutiska effekter på beteendemässiga och neurokemiska funktioner. Det har emellertid föreslagits att ha fördelaktig potential över ett brett spektrum av neurologiska störningar.

Klicka för att cistanche dos för neuroskydd

Därför syftar denna recension till att ge en översikt över de neuroprotektiva egenskaperna hos MJ och dess troliga mekanismer för att lindra neurologiska störningar. Informationen som användes för denna översyn är hämtad från forskningsartiklar och vetenskapliga databaser som använder 'metyljasmonat', 'beteende', 'neuroprotection', 'neurodegenerativa sjukdomar' och 'mekanismer' som sökord. Granskningen belyser dess influenser på beteendemönster av ångest, aggression, depression, minne, psykotisk och stress. De molekylära mekanismerna som modulering av antioxidantförsvaret, inflammatoriska biomarkörer, reglering av neurotransmittorer och neuronal regenerering, som ligger till grund för dess åtgärder för att hantera neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons sjukdomar diskuteras också. Denna recension ger därför en detaljerad utvärdering av metyljasmonat som en potentiell neuroprotektiv förening med förmågan att modifiera beteendemässiga och molekylära biomarkörer som ligger bakom neurologiska störningar. Därför skulle MJ kunna modelleras som en guidad behandling för hantering av hjärnsjukdomar.

NYCKELORD: Metyljasmonat; Neuroskydd; Beteende; Neurodegenerativa sjukdomar; Depression; Ångest

INTRODUKTION

Jasmonater är cyklopentanonfytohormoner som spelar en avgörande roll i försvaret av växter mot abiotiska stressorer och patogena invasioner [1]. Även om de ursprungligen isolerades från Jasminum grandiflorum L., en växt som mestadels finns i tropiska områden [2], är de utbredda i växter och vissa mikroorganismer [1]. De är cellregulatorer, kända för att aktivera intracellulära signalmekanismer i växttillväxt, försvar och svar på stressutlösare [3]. Deras biosyntes från linolensyra i växter är analog med syntesen av eikosanoider från arakidonsyra hos djur [3,4]. Familjen jasmonater inkluderar cis-jasmon (CJ), jasmonsyra (JA) och metyljasmonat (MJ) [3].

Av alla medlemmar i familjen Jasmonates är MJ den mest studerade. MJ är ett adaptogent fytohormon [5] som frisätts av växtceller som svar på miljöstress, skador och patogeninvasioner. Det inducerar syntesen av proteinasinhibitorproteiner, som är involverade i växternas försvar mot en mängd olika biotiska och abiotiska stressorer [5]. Vid exponering av växter för stressfaktorer syntetiseras MJ, vilket resulterar i aktivering av proteinashämmargenen och därefter uttryck av proteinasinhibitorproteiner [5,6]. Dess engagemang i växternas anpassning till stress stöds ytterligare av dess ökade nivå efter växters exponering för stressfaktorer [5,7]. Det spelar också en viktig roll i intracellulär signalering och försvar som svar på patogena invasioner [1].

En av de många adaptogena egenskaperna hos MJ är beroende av dess förmåga att reglera antioxidanters aktiviteter och bekämpa de skadliga effekterna av oxidantmolekyler [8]. Jasmonater och deras derivat är allmänt erkända i utövandet av aromaterapi för depression, spänningar, nervositet, ångest och mental vakenhet [5,9]. Tidigare experimentella studier på MJ handlade till stor del om dess terapeutiska potential på cancerceller som har rönt globalt erkännande som ett lovande antitumörmedel. Det unika med MJ i cancerpatologi är relaterat till dess förmåga att företrädesvis döda cancerceller via flera orelaterade molekylära mekanismer utan att skada normala kroppsceller. Dessa fynd har beskrivits som inspirerande bevis som kan uppmuntra dess utveckling för behandling av cancer och andra försvagande sjukdomar som kräver långvarig behandling [1,5,7,10-15].

Samtidigt härrörde möjligheten av dess potentiella användbarhet vid neuropsykiatriska störningar från rapporterna från Hossain et al. [16], som har visat att MJ uppvisade en lugnande effekt och förbättrad GABAergisk neurotransmission. Dessa fynd har lett till omfattande studier om effekterna av MJ på neurologiska störningar och de mekanismer som ligger bakom dess neuroprotektiva aktivitet hos gnagare [17-23]. Denna översyn presenterar de dokumenterade bevisen för MJ:s neuroprotektiva aktiviteter och de mekanismer som ligger bakom dess terapeutiska potential vid neurologiska störningar. Den belyser också mekanismerna genom vilka den adaptogena-liknande egenskapen hos MJ kan hjälpa till att lindra kroniska stressinducerade psykopatologier.

SÄKERHET OCH TOXICITET

MJ:s förmåga att erbjuda cellulärt skydd har skapat mer uppmärksamhet för dess potentiella användning som ett terapeutiskt medel vid olika störningar och sjukdomar. Detta har lett till screening av MJ för potentiell toxicitet av flera författare [1,2,7,10,12,24,25]. I en undersökning av Flescher [12] och Cohen och Flescher [1] dödade MJ-administration företrädesvis cancerceller utan att påverka normala kroppsceller. Umukoro och Olugbemide [2] rapporterade inte heller några fall av toxicitet eller död hos möss efter administrering av 100-500 mg/kg MJ. Resultaten från flera studier om akut toxicitet, hudirritation, irritation av slemhinnor (ögon), hudsensibilisering, fototoxicitet och fotoallergi av MJ indikerade dock att LD50 för oral administrering var ＞ 5 g/kg, och för hudanvändning LD50 var ＞ 2 g/kg. Dessutom observerades ingen irritation i testet för upprepad förolämpning av människor och flera djurstudier.

Vidare upptäcktes ingen irritation i slemhinnetestet. Sensibiliseringsreaktioner i djur- och humanstudier och fotoirritations- och fotoallergistudier på människor visade inte någon signifikant toxicitet [25]. Detta fynd stöder ytterligare tidigare undersökningar, som visar att MJ är säkert, eftersom det inte är giftigt för normala kroppsceller [1,7]. På samma sätt utfärdade US Federal Environmental Protection Agency 2013 MJ ett undantag för toleranskravstest eftersom det observerades vara naturligt tillgängligt i mänsklig näring [26]. Livsmedels- och jordbruksorganisationen/World Health Organization godkände också MJ bland andra livsmedelstillsatser [27]. MJ upptäcktes inte ha något toxiskt resultat i alla experiment som involverade alla läkemedelsvägar [14,25].

METYL JASMONATE MODIFIERAR BETEENDE SOM associeras med neurologiska störningar

MJ har varit inblandad i olika beteendeförändringar, såsom ångest, depression, aggression och minne bland annat, med hjälp av experimentella djurmodeller. Dessa sammanfattas i figur 1 och tabell 1.

Ångest/ångestlytisk

Aktivitetsångest är en störning i det centrala nervsystemet (CNS) förknippad med en obalans mellan excitatoriska och hämmande impulser i hjärnan. Dessa obalansområden resulterar i minskade GABAergiska respektive ökade glutaminerga neurokemiska vägar [28-32]. Ångest visar sig på olika sätt som rädsla, ätstörningar, oro och självmordstendenser hos människor [22]. Flera studier har undersökt den anti-anxiolytiska potentialen hos MJ. De flesta använde mössmodeller. Umukoro et al. [22] visade den anti-anxiolytiska effekten av MJ på oförutsägbar kronisk mild stress (UCMS)-inducerade möss samtidigt som de studerade mössens utforskande beteende i ett ljus/mörkerövergångstest och förhöjt plus labyrint (EPM) test. I EPM-testet minskade MJ frekvensen och omfattningen av den tid som spenderades i den slutna armen hos UCMS-inducerade möss. MJ minskade också tiden som möss spenderade i det mörka facket i ett ljus/mörker-övergångstest av UCMS-inducerade möss. Alla dessa observationer tyder på den anti-anxiogena aktiviteten hos MJ [22].

Depression

Depression är en utbredd sjukdom som påverkar livskvaliteten negativt över hela världen. Det drabbar cirka 20 procent av världens befolkning och är vanligtvis högre hos kvinnor än hos män med ett förhållande på 5:2. Prekliniska och kliniska undersökningar har implicerat serotonin och noradrenalin i dess patogenes [33,34]. Bristen på dessa monoaminerga transmittorer i hjärnan rapporteras vara en av de mest signifikanta etiologiska faktorerna för orsaken till depression. Depressionens återkommande karaktär och dess många triggers har gjort det svårt att hantera [34-36]. Dessa har lett till ett ökat intresse för att forska om effektivare antidepressiva medel [37,38].

I en studie utförd av Adebesin et al. [18], en akut stressmodell av svansupphängningstest (TST) anpassades för att undersöka den antidepressiva-liknande egenskapen hos MJ i UCMS-inducerade möss. En ökad latensperiod observerades i UCMS-inducerade möss. Denna period reducerades signifikant, efter behandling med MJ, vilket tyder på antidepressiva egenskaper [18]. Detta fynd överensstämmer med det av Umukoro et al. [37] där akuta stressmodeller av TST och forcerat simtest (FST) anpassades i möss för att studera den antidepressiva aktiviteten hos MJ. MJ minskade signifikant perioden av orörlighet i båda testerna. Adebesin et al. [18] gick längre genom att använda sackarospreferenstestet för att utvärdera den antidepressiva aktiviteten hos MJ. Detta test används för att utvärdera anhedoni (oförmåga att uppleva njutning), ett nyckelsymptom på depression hos människor. De rapporterade att MJ försvagade nedsatt sackarosintag hos gnagare som initialt exponerades för UCMS [18]. Biokemiska utvärderingar har också utförts för att bekräfta den antidepressiva egenskapen hos MJ. I en studie av Zomkowski et al. [39], MJ minskade serotoninnivåerna [39].

Studier har också visat att den anti-immobilitet som uppvisas av antidepressiva medel i FST och TST förmedlas genom underlättande av både serotonerga och noradrenerga neurotransmissioner [37]. Dessutom har Umukoro et al. [37] använde yohimbin-dödlighetstestet för att klargöra rollen av monoaminerga transmittorer i den antidepressiva-liknande aktiviteten hos MJ. Antidepressiva medel är kända för att synergistiskt potentiera dödligheten av yohimbin. I studien ökade intraperitoneala injektioner av MJ i doser på 25 mg/kg och 50 mg/kg signifikant den dödliga effekten av yohimbin. Yohimbin är en 2-adrenerg receptorantagonist som stimulerar sympatiska centra i hjärnan, vilket resulterar i ökad sympatisk flytning i CNS och det perifera nervsystemet (PNS) [37]. Antagonism av 2-adrenerga receptorer främjar frisättningen av noradrenalin på grund av ökad central sympatisk aktivitet och inducerar serotoninfrisättning, vilket ytterligare bidrar till den totala toxiciteten som orsakas av yohimbin. MJ potentierar synergistiskt dödligheten av yohimbin genom att tillåta fler aminer att komma till receptorer i stora mängder, antingen genom att hindra deras återupptag eller genom att minska deras inaktivering, vilket tyder på involveringen av monoaminerga transmittorer i dess antidepressiva egenskap hos möss [37].

Aggression

Aggression är en avsiktlig serie av handlingar som skadar en annan organism och är en viktig del av stresssyndromet. Det kännetecknas av låg tolerans mot frustration och studier har visat att känslan av frustration beror på långvarig stress [40,41]. Aggression kan visa sig som ett defensivt eller offensivt beteende. Även om aggression och depression diagnostiskt kategoriseras olika av de psykiatriska klassificeringssystemen Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4:e upplagan, är de emellertid kliniskt och biokemiskt relaterade [35,37]. Det serotonerga systemet är inblandat i båda sjukdomarna [35]. Detta bevisas genom lindrade symtom på depression och aggression när serotoninreceptoragonister och upptagshämmare administrerades [35].

I en studie av Umukoro et al. [42], MJ (1, 5, 10 mg/kg, intraperitonealt [ip]) hade en dosberoende minskning av aggressiva beteenden i invånare-inkräktare och isoleringsframkallade paradigm (båda mäter offensiv aggression) hos möss. Även om MJ har en antiaggressiv aktivitet, försämrar den dock inte djurens försvarsmekanism. Dessa fynd tyder på den terapeutiska användbarheten av MJ som ett antiaggressivt medel. Dess förmåga att upprätthålla försvarsmekanismen hos djur tyder på att det kan vara ett bättre terapeutiskt tillvägagångssätt för aggressiva beteenden än antipsykotika och höga doser av bensodiazepiner som tenderar att försämra organismernas försvarsmekanismer [43].

Av alla neurokemikalier förknippade med aggressivt beteende har reducerad 5-HT återkommande kopplats till aggression av många författare [43,44]. Denna hypotes bevisades ytterligare med hjälp av 5-HT1 knockout-gnagare [40-46] (tabell 1).

Minne/kognitiv Eförbättring

MJ används flitigt inom aromaterapi som ett terapeutiskt medel för minnesstörning [9]. I en studie utförd av Umukoro et al. [22], intraperitoneal injektion av MJ (25, 50 och 100 mg/kg) förbättrade minnesprestanda hos möss exponerade för UCMS. MJ visades vidare vända UCMS-inducerad neurodegeneration i den sub-granulära zonen av dentate gyrus och det pyramidala lagret av CA3 [22]. Dessa inlärnings- och minnesassocierade regioner i hjärnan har rapporterats uppvisa förlust av dendritiska ryggraden [47] och ett minskat antal synapser [48] efter UCMS. Resultaten av studien fastställde att UCMS orsakade döden av neuronala celler i det pyramidala lagret av CA3 och den sub-granulära zonen av dentate gyrus i hippocampus, de regioner i hjärnan som spelar viktiga roller i inlärning och minne [22 ].

Således kan en minskning av hippocampus densitet leda till en förlust av minnesfunktion [49]. Tidigare kliniska studier har kopplat minskad hippocampus volym till minne och kognitiv försämring hos patienter med Alzheimers sjukdom (AD) [49,50]. Således framhäver oxidativ stress-medierad hippocampus neuronal degeneration minnesförsämring på grund av kronisk stress. Det finns dock förslag på att föreningar med neuroprotektiva egenskaper kan vara till nytta vid kroniska stressinducerade kognitiva underskott och andra neuropsykiatriska störningar [51,52]. I en annan studie har Eduviere et al. [19] använde det passiva undvikandeparadigmet för att utvärdera påverkan av MJ på råttminne. Denna modell använder aversiva stimuli associerade med rädsla som ett villkor för inlärning och minnesinhämtning [53,54].

Denna modell bedömer både hippocampus roll i minnet [55] och amygdala i rädsla-betingad inlärning och minne [56]. Den testar gnagares förmåga att undertrycka motoriska aktiviteter för att undvika en aversiv händelse, som är beroende av organismernas förmåga att återkalla obehagliga upplevelser [19]. Den antiamnesiska aktiviteten hos MJ visades med hjälp av en passiv undvikande uppgift. MJ ökade latensperioden vilket indikerar en ökning av förmågan att behålla och hämta ett minne. Detta test visade också den mildrande effekten av MJ-förbehandling på skopolamininducerad minnesbrist. Testet visar också den dämpande effekten av MJ på oligosackarid-inducerad amnesi.

Dessa fynd stöder ytterligare hypotesen att MJ har en positiv effekt på kvarhållande och återhämtning av minne och att det spelar en viktig roll i rädsla-konditionerat minne. I olika beteendestudier utförda av Umukoro och Eduviere [21] och Eduviere et al. [20] med hjälp av Y-labyrint paradigmet, försvagade MJ minnesbrister inducerade av lipopolysackarid genom att öka växlingsbeteendet hos möss. Y-labyrinten används för att komma åt rumsligt arbetsminne, som vanligtvis är försämrat hos patienter med AD. Därför indikerar ett ökat rumsligt arbetsminne efter MJ-förbehandling den anti-amnesiska och minnesförbättrande aktiviteten hos MJ. Eduviere et al. [20] använde också objektigenkänningstestet för att bedöma effekten av MJ på igenkänningsminnet hos möss. Resultaten visade att MJ signifikant förbättrade minnet och försvagade skopolamininducerad minnesförsämring [20]. UCMS-inducerade minnesdysfunktioner försvagades också av MJ via andra mekanismer inklusive Nrf2-uttryck och antioxidant- och monoaminerga system [57].

Antipsykotisk

Psykos är en form av psykisk sjukdom som kännetecknas av onormala beteenden med liten eller ingen kontakt med verkligheten [58]. Det kännetecknas av flera symtom som påverkar tankar, känslor, uppfattning och vilja. Det är en allvarlig form av psykisk sjukdom som påverkar livskvaliteten för de drabbade individerna [17]. Även om farmakologiska ingrepp har varit ryggraden i behandlingen av sjukdomen har användningen av antipsykotiska läkemedel vissa begränsningar. Dessa inkluderar förekomster av dålig följsamhet, begränsade svar och andra inkapaciterande resultat [59]. Mer anmärkningsvärt är att dessa läkemedel har misslyckats med att förändra sjukdomsförloppet men är kända för att endast ge symtomatisk lindring [17].

På samma sätt lindras inte de associerade negativa symtomen och minnesbrist av antipsykotika [60-62]. Alltså behovet av att söka efter nya läkemedel, särskilt medel med potentiella minneshöjande effekter som alternativa behandlingar för psykotiska störningar. Anna och kollegor [17] anpassade de bromokriptininducerade och ketamininducerade stereotyperna som modeller för att screena för den antipsykotiska effekten av MJ. Det rapporterades att MJ visade minskade stereotypa beteenden såsom ihållande sniffning, tuggning, intensiv slickning och huvudrörelser hos möss, vilket tyder på den antipsykotiska egenskapen hos MJ [17] (tabell 1).

anti-påfrestning

En ökning av förekomsten av fysiska, biologiska eller psykologiska stressfaktorer leder till en ökning av stress och därefter en ökning av dyshomeostas [63,64]. Organismer reagerar normalt på akut stress genom att anpassa sig till förändringarna i sin omgivning. Men långvarig stress leder till sjukdom eller cellskador. Långvarig stress har varit inblandad i en mängd olika sjukdomar som högt blodtryck, immunstörningar, cancer och flera neurodegenerativa störningar [23,64]. Adaptogener är en klassificerad grupp av ämnen med förmågan att förbättra organismers mentala och fysiska prestanda under exponering för stressande stimuli [65]. Många studier har använt beteendemässiga och biokemiska tekniker för att demonstrera antistressegenskapen hos MJ [22,23].

MJ minskade orörlighetstiden i FST och ökade latensen till konvulsioner i hypoxitestet hos möss exponerade för akut stress [23]. MJ visades minska nivån av kortikosteronutsöndring i stressade möss, vilket indikerar dess adaptogena-liknande egenskap. Kortikosteron inducerar hjärnskador genom att öka den intracellulära nivån av oxidativ stress. Kronisk stress är känt för att utlösa kortikosteronfrisättning via hypotalamus-hypofys-binjureaxeln. Detta fynd backas ytterligare upp av en ökning av binjure- och leverstorleken som observerades hos UCMS-inducerade råttor. Ökade kortikosteronnivåer kan orsaka ytterligare skada via oxidativ stress [50,66] och neuroinflammation [67].

MJ minskade och ökade också nivåerna av malondialdehyd (MDA) och glutation (GSH) som ursprungligen ökades respektive minskade i hjärnan hos möss som exponerades för UCMS. MJ dämpade därefter den ökade oxidativa nivån inducerad av UCMS [18,22,57]. MJ har också visat sig ha anti-trötthetsegenskaper via dess effekt på enzymerna i det purinerga systemet [68].

Fortsättning följer......

varför har cistanche neuroskydd effektivt

Cistanche är en naturlig ört som traditionellt har använts i kinesisk medicin för att behandla olika hälsotillstånd, inklusive neurologiska störningar. Studier har visat att cistanche innehåller vissa bioaktiva föreningar som echinakosid och acteosid som har potenta neuroprotektiva egenskaper. Dessa föreningar har visat sig skydda hjärncellerna från oxidativ stress och inflammation, som är de främsta orsakerna till neurologiska skador och degeneration. Dessutom har cistanche visat sig förbättra blodcirkulationen och förbättra kognitiv funktion, vilket ytterligare bidrar till dess neuroprotektiva effekter. Sammantaget kan cistanche vara ett effektivt naturligt botemedel för att främja och bibehålla hjärnans hälsa.

Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2 , Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3

1 Institutionen för fysiologi,

2 The Neuro-Lab, School of Health and Health Technology, Federal University of Technology, Akure,

3 Institutionen för farmakologi och terapi, University of Ibadan, Ibadan,

4 Institutionen för mänsklig anatomi, School of Health and Health Technology, Federal University of Technology, Akure, Nigeria