De potentiella effekterna av naturliga föreningar på reglering av autofagi och stroke

Abstrakt

Stroke anses vara en ledande orsak till dödsfall och neurologiska funktionshinder, vilket lägger en enorm börda på individer och samhällen. Hittills har de komplexa patologiska mekanismerna för stroke begränsad effektiv behandling. Autofagi hänvisar till den intracellulära nedbrytningsprocess i vilken lysosomer deltar. Autofagi spelar en nyckelroll för att upprätthålla cellulär homeostas och överlevnad genom att eliminera skadade eller icke-essentiella cellulära komponenter. En växande mängd bevis stöder autofagi för att skydda neuronala celler från ischemisk skada. I vissa fall inducerar emellertid aktivering av autofagi celldöd och förvärrar ischemisk hjärnskada. En mängd naturligt härledda föreningar, som t.excistanche, har visat sig reglera autofagi och spela en neuroprotektiv roll mot stroke. I vårt nuvarande arbete granskar vi de senaste framstegen inom naturligt framställda föreningar som reglerar autofagi och diskuterar deras potentiella tillämpningar inom stroketerapi.

1. Introduktion

Ischemisk stroke kännetecknas av en snabb minskning av blodtillförseln till områden i hjärnan, vilket resulterar i neuronal död, allvarliga neurologiska brister, funktionshinder och till och med död. Ischemisk stroke anses vara en av de främsta orsakerna till neurologisk funktionsnedsättning och död över hela världen. Hittills är rekombinant vävnadsplasminogenaktivator (rtPA) det enda läkemedlet som godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av ischemisk stroke. Denna strategi är dock begränsad till ett tidsfönster på 3e4,5 timmar efter en ischemisk attack och ökar risken för hjärnblödning, vilket resulterar i att endast ett litet antal patienter (5 procent) drar nytta av denna strategi. Förutom trombolys har många neuroprotektanter som är prekliniskt effektiva visat sig vara ineffektiva mot stroke hos människor. Denna skillnad kan vara relaterad till den komplexa mekanismen för cerebral ischemi. Därför kommer en bättre förståelse för spetsforskning inom ischemisk neuronal skada att ge möjligheter för utveckling av nya läkemedel mot stroke.

Bild: Faw Cistanche

I en ischemisk hjärna är näringsämnen och syre ont om, vilket kan aktivera autofagi, den intracellulära kataboliska mekanismen genom lysosomer. Normalt aktiveras autofagi som svar på svält, såsom näringsbrister. Således leder autofagi till att organeller och proteiner elimineras för att kompensera för hunger. Autofagi har visat sig spela en nyckelroll i ett brett spektrum av mänskliga sjukdomar, inklusive cerebral ischemi.

Naturliga produkter kommer från olika naturliga källor. En växande mängd bevis belyser den fördelaktiga rollen av dessa naturligt framställda föreningar i förebyggande och behandling av mänskliga sjukdomar, inklusive stroke. Medan en epidemiologisk studie har visat ett direkt samband mellan en kost rik på naturliga produkter och neuroskydd och minskad risk och svårighetsgrad för stroke, är lite känt om naturliga produkters roll som autofagiregulatorer vid behandling av ischemisk stroke. Det konstaterades att totaltcistanche glykosider i möss med höger halsartärligatur ökade SOD-aktivitet, strokeindex, procentandel av hjärninfarktområdet, MDA-innehåll i hjärnvävnad och kväveoxidsyntas (kväveoxidsyntas) i cerebral ischemi-reperfusionsmodell. NOS-linjemetoden blockerade den mellersta cerebrala artären hos råttor för att skapa hjärninfarktintervall, förbättra neurologiska symtom, öka aktiviteten av GSH-Px och SOD i hjärnvävnad och minska innehållet av MDA. Det kan också minska halten glutamat i hjärnvävnad hos SD-råttor efter cerebral ischemi-reperfusion, vilket kan vara relaterat till ökningen av excitatorisk aminosyra i hjärnvävnad. Dessa resultat tyder på att totala glykosider av cistanche har en god skyddande effekt på cerebral ischemi reperfusionsskada.

Bild: Cistacheextrakt

2. Autofagi regleras också oberoende av mTOR-signalvägen.

I en näringsrik miljö binder beclin 1 till B-cellslymfom 2 (BCL-2), ett anti-apoptotiskt protein i BCL-2-familjen. Under näringsbrist fosforyleras BCL-2 av Jun N-terminalt kinas 1 (JNK1), vilket därigenom separeras från beclin 1 och på så sätt underlättar autofagosomens initiering. Noterbart kan beclin 1 också spela en roll i autofagosomes mognad. Dessutom är två nedströms kaskader av RAS, nämligen RASePtdIns3K och RASeRAF-1eERK1/2-vägen, inflytelserika faktorer i den omvända regleringen av autofagi. Dessa signalvägar tillhandahåller ett annat sätt att detektera tillväxtfaktor eller aminosyradeletioner på ett sätt oberoende av mTOR

3. Olika stressfaktorer kan vara involverade i autofagiaktivering av ischemiska neuroner efter ischemisk stroke.

Dessa faktorer kan innefatta, men är inte begränsade till, produktion av reaktiva syrearter (ROS), aggregering av felveckade proteiner, intracellulär kalciumöverbelastning, bioenergikris och dramatisk förlust av aminosyror. Ovikta proteiner inducerar ER-stress, vilket utlöser autofagi genom flera signalvägar. I proteinsvar på ER-stress fungerar proteinkinas R (PKR)-liknande ER-kinas (PERK), kreatinbehovsenzym 1 (IRE1) och aktiverande transkriptionsfaktor 6 (ATF6) som sensorproteiner som vanligtvis binds och hämmas av ER-företrädare. glukosreglerande protein (GRP-78) 66. GRP-78 separeras från dessa sensorproteiner under endoplasmatisk retikulumstress och interagerar med det felveckade proteinet och aktiverar därigenom sensorn. Specifikt fosforylerar PERK eukaryot translationsinitieringsfaktor (eIF2a) under ischemi och uppreglerar autofagirelaterade proteiner som ATG12. Dessutom utlöser ischemi nedströms vägar av TRAF2 och IRE1. Efter translokation och klyvning av Golgi-apparaten aktiveras ATF6 och inducerar ytterligare transkription av ER-chaperon och andra komponenter för att bryta ned proteiner som är kritiska för ER.

Bild: Skydd av cerebral ischemi

I ischemiska neuroner aktiveras CaMKK och LKB1, och AMPK15 fosforyleras på grund av kalciumöverbelastning och ATP-utarmning. AMPK fosforylerar Raptor eller TSC2 och hämmar därigenom autofagi inducerad av mTOR-vägen. Dessutom är ställningsprotein b-arrestin 1, som gör att Vps34 kan interagera med beclin 1, uppreglerat under cerebral ischemi. B-statin 1 knockout ökar sårbarheten för ischemisk hjärnskada hos möss, vilket kan vara relaterat till autofagibrist.

4. Roll av autofagi i cerebral ischemi

Aktivering av autofagi har visats i flera djurmodeller av cerebral ischemi, även om rollen av autofagi förblir kontroversiell. Bidraget från autofagi till ischemisk stroke kan bero på aktiviteten av autofagi. Överaktiverad autofagi kan främja neuronal celldöd. Autofagi har också hittats i hjärnor skadade av ischemi/reperfusion (I/R). I en fokal cerebral ischemimodell observerades autofagiaktivering vid skadegränsen och behandling med autofagihämmaren 3-metylladenin minskade signifikant infarktvolymen även efter 3 timmars ischemi. Nyligen har autofagiprocessen av mitokondrier i ischemiska neuroner avslöjats. Cistanche kan skydda mot cerebral ischemi och cerebral ischemi-reperfusionsskada. Därför har autofagi en neuroprotektiv effekt i både in vitro och in vivo ischemimodeller. Dessutom är det överens om att autophagy inte bara "slumpmässigt" plockar sin last. Däremot har flera typer av selektiv autofagi identifierats i den ischemiska hjärnan.

Klicka här för att lära dig mer om fördelarna med Cistanche

5. Sammanfattning

Rollen av autofagi i cerebral ischemi är fortfarande kontroversiell. På grund av bristen på kunskap inom detta område finns det inga kliniska prövningar relaterade till regleringen av autofagi vid behandling av stroke. Emellertid tros autofagi vara en endogen strategi för att skydda neuronala svar på ischemi. Det är värt att notera att vissa naturliga föreningar fungerar som neuroprotektanter, åtminstone delvis genom autofagireglering. Det är viktigt att notera att det inte kan uteslutas att andra mekanismer, såsom antioxidation och anti-apoptos, också kan bidra i hög grad till de potentiella neuroprotektiva effekterna av dessa naturliga föreningar. Användningen av naturliga föreningar kan lägga grunden för nya farmakologiska metoder för strokebehandling. Till exempel, echinoside in cistanche kan minska antalet uttryck av apoptotiska nervceller i hippocampus hos råttor med fokal cerebral ischemi-skadamodell etablerad med mellersta cerebral artär ocklusionsmetod (MCAO), och mekanismen kan vara relaterad till anti-apoptotisk effekt. Echinosid kan också minska innehållet av NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA och 5-hydroxiindolättiksyra (HIAA) i den extracellulära vätskan i striatum hos råttor med cerebral ischemi, och dess mekanism kan vara relaterad till ökningen av monoaminsändare efter cerebral ischemi. Dessa resultat tyder på att echinosid har en skyddande effekt på hjärnvävnaden hos cerebral ischemiråttor. Med tanke på de neuroprotektiva effekterna av dessa föreningar på andra neurologiska sjukdomar, skulle deras potentiella effekter på stroke vara lovande och skulle definitivt kräva ytterligare studier.

Referenser

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Mekanismerna för ischemisk förolämpning i hjärnan och potentiella skyddsåtgärder. Neurosci Bull 2009;25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mekanismer för ischemisk hjärnskada. Neurofarmakologi 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Global börda av stroke. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Mot visdom från misslyckande: lärdomar från neuroprotektiva strokeförsök och nya terapeutiska anvisningar. Stroke 2002;33:2123e36.

6. California Acute Stroke Pilot Registry (CASPR) utredare. Prioritering av insatser för att förbättra frekvensen av trombolys för ischemisk stroke. Neurology 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Farmakologisk modulering av autofagi: terapeutisk potential och bestående hinder. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Autofagi vid akut hjärnskada. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Autophagy-aktivering är associerad med neuroprotection i en råttmodell av fokal cerebral ischemisk prekonditionering. Autophagy 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Induktion av autofagi bidrar till neuroskyddet av nikotinamidfosforibosyltransferas vid cerebral ischemi. Autophagy 2012;8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y, et al. Cerebral ischemiareperfusionsinducerad autofagi skyddar mot neuronal skada genom mitokondriell clearance. Autophagy 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD, et al. Neuronal skada i råttmodell av permanent fokal cerebral ischemi är associerad med aktivering av autofagiska och lysosomala vägar. Autophagy 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN, et al. Cerebral ischemi-hypoxi inducerar intravaskulär koagulation och autofagi. Am J Pathol 2006;169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C, et al. Beclin 1 knockdown hämmar autofagisk aktivering och förhindrar den sekundära neurodegenerativa skadan i den ipsilaterala thalamus efter focalcerebral infarkt. Autophagy 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronal autophagy in cerebralischemiada potentiella mål för neuroprotektiva strategier?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z, et al. Endoplasmatisk retikulumstress inducerad av tunicamycin och thapsigargin skyddar mot övergående ischemisk hjärnskada: involvering av PARK2-beroende mitofagi. Autophagy 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM, et al. Tsc1 (hamartin) ger neuroskydd mot ischemi genom att inducera autofagi. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC, et al. Nikotinamidfosforibosyltransferas skyddar mot ischemisk stroke genom SIRT1-beroende adenosinmonofosfataktiverad kinasväg. Ann Neurol 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y, et al. PARK2--beroende mitofagi inducerad av sur efterkonditionering skyddar mot fokal cerebral ischemi och förlänger reperfusionsfönstret. Autophagy 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autofagi vid ischemisk stroke. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Utveckling av autofagi-inducerare i klinisk medicin. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, et al. Naturprodukter, PGC-1a och Duchennes muskeldystrofi. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Nya koncept inom nutraceuticals som alternativ till läkemedel. Int J Prev Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. Historien och upp- och nedgångarna för användningen av växtbaserade läkemedel. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, et al. Katekinhydrat förbättrar redoxobalans och begränsar inflammatorisk respons vid fokal cerebral ischemi. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Mekanism och medicinska konsekvenser av däggdjursautofagi. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Autofagiväg: cellulära och molekylära mekanismer. Autophagy 2018;14:207e15.