Mesenkymal stamcellsterapi hos barn med njursjukdom i slutstadiet: Rapport om två fall Ⅱ

Diskussion

Mesenkymala stamceller har visat sig vara enidealisk kandidat för cellbaserade terapier förbevarandeoch regenerering av mänskliga njurar, liksom andraskadade vävnader och organ. Dessa celler har varitisolerad från flera olika vävnader inklusivebenmärg, perifert blod, fettvävnad,moderkaka, fostervatten och navelsträngsblod.Som multipotenta stamceller isolerades de första MSCfrån benmärg var kapabla att differentiera tillendast vävnad av mesodermalt ursprung. Överraskande resultatfrån hundratals djurstudier och många människorstudier rapporterade att MSC:er kunde ympa ochdifferentiera till funktionella celler av vävnader som inte gjorde dethärstammar från mesoderm. MSC-terapin har varitvisat sig vara effektiv vid hjärtinfarkt, njuresjukdom och skada på hornhinnan, såväl som i lungor, hjärna ochryggmärgsskador och vid transplantat-mot-värdsjukdom.Mesenkymala stamceller har stor potential inom områdetav regenerativ vård hos djur, eftersom cellerna ärlätt isolerade och utvecklade, har immunsuppressivakapacitet och inteöka risken för teratom.6,7

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE-ÖRTFORMULERING

Prekliniska rapporter och kliniska prövningar av stamcelleranvänds förbehandling av njursjukdomökarsnabbt. Huvudmekanismen genom vilken MSC:erbidra till vävnadsregenerering verkar varalokal produktion av lösliga faktorer som verkar igenomendokrina och parakrina vägar.6Det är i allmänhetaccepterat att den reno-skyddande aktiviteten hos stamcellervid akut ochkronisk njursjukdommodeller beror påcytokinutsöndring och andra molekyler som induceras avstamceller hämmar inflammation och endogenastimulering av reparationsprocesser inklusive angiogenes.En verkningsmekanism för stamceller är genomextracellulära vesiklar (EV). I värdcellerna injure, EV kan överföra genetisk information somfrämjar regenerativa processer. Då kan elbilen "fälla"liganden på EV-membranytreceptorn. Förtill exempel vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)fångas av VEGF-receptorer på EV-ytan somblockera VEGF från värdens glomerulära cellreceptoroch hämma patologiska VEGF-signaler involverade iprocess av njurskada.8

I CKD, ackumulerande experimentella bevisindikerar att MSC-behandling kan minska njurarnadysfunktion genom revaskularisering, samtminska inflammation, oxidativ stress, apoptos,och fibros. Lösliga faktorer är inblandade i olikaprocesser inklusive (1) immunsystem som signalerar sådanasom IL-6, IL-8, monocyt kemoattraherande protein-1(MCP-1/CCL2) och TGF-b; (2) extracellulärmatrix remodelers såsom vävnadshämmare avmetalloproteinaser-2 (TIMP-2), fibronektin, periostin,kollagen och metalloproteinashämmare; (3) tillväxtfaktor och regulatorer som insulinliknande faktor 1 (IGF-1), hepatocyttillväxtfaktor (HGF) och vaskulärendoteltillväxtfaktor (VEGF). Denna effekt uppståroberoende av källan till MSC:erna (adMSC,ucMSC, eller bmMSC) och skademodell (ischemi-reperfusion, IgA nefropati och unilateral ureteralhinder).6

En CKD-modell av djur visade att MSCslokaliseras i skadade njurceller, verka för att begränsapodocytmigrering och läckage, reparation glomerulärendotelcellskada, och minska bildandet avglomerulära fibrotiska och sklerotiska lesioner.6Dessutom,det har observerats att mänskliga MSC har en antiinflammatoriskeffekt, som är överlägsen i navelsträngmesenkymala stamceller (MSC) jämfört med andrastromaceller. Dessa antiinflammatoriska effekter minskarmakrofaginfiltration och inducerar polarisering avproinflammatoriska M1-makrofager till antiinflammatoriskaM2 makrofager.9

Mesenkymala stamcellsbaserad terapi har varitallmänt studerat för behandling av njursjukdomoch har visat sig förbättra njurfunktionen ochåterhämtning av skadad njurvävnad i djurstudieroch kliniska prövningar.8Det är dock MSC-baserad terapibegränsas av låg uthållighet hos cellerna när de används för att behandlaallvarlig njursjukdom. Flera faktorer, som anoikis,ischemi, inflammation och produktion av reaktivaoxygen species (ROS) minskar effektiviteten hos MSC-baseradeterapi.10På grund av dess terapeutiska potential,MSC från benmärg eller andra vävnader beaktasatt vara ett effektivt sätt att behandla flera mänskliga sjukdomar.Även om flera fynd har antytt att MSC-baseradterapi är fördelaktigt i en preklinisk CKD-modell,den experimentella designen av vår studie varierar mycketnär det gäller CKD-modell, celltyp och dos, väg föradministrering och parametrar för njurresultat,vilket gör det svårt att mäta den verkliga terapinpotentialen hos MSC och appliceringsmetod till patienter.6

I vårt första fall, njurfunktion parametrar avurinproduktionen och blodets ureanivå svarade intetill MSC-terapi. Däremot visade en tidigare studieett tillfredsställande kliniskt svar hos 40 vuxna patientermed aktiv SLE som fick två doser av ucMSCs kldagar 0 och 7.11Tretton patienter (32,5%) hade en majorkliniskt svar och elva patienter (27,5%) hade enpartiell respons.Systemisk lupus erythematosusSjukdomsaktivitetsindex(SLEDAI) poäng,brittiska öarnaLupus Assessment Group(BILAG) poäng, och njurefunktion visade signifikant förbättring, med toppförbättring vid den sjätte månaden av MSC-behandling. Deeffekt minskas långsamt efter det, vilket indikerar nödvändighetenatt upprepa MSC-behandling efter en viss tid.11 I vårt första fall hennes framskridna sjukdomsstadium näratt få cellterapi kan ha varit anledningen nejnjurrestaurering observerades.

Kardiovaskulär förbättring inträffade, nämligeni PH som en långvarig komplikation av CKD, som visasgenom minskad syrgasbehandling och ökad förmåga attutföra dagliga aktiviteter. En systematisk genomgång av prekliniskdjurstudier inklusive 29 artiklar rapporterade effektivitetenav stamcellsterapi för pulmonell arteriellhypertoni.12En klinisk rapport inklusive 2 vuxnafall av PH som fick stamcellsterapi visade ocksåklinisk förbättring. Minskning av syrgasbehandlingoch ökat aktivitetsindex hos en patient noteradesefter stamcellsbehandling, medan en annan patient hadeförbättrat kliniskt eller PH-tillstånd.13

I vårt andra fall var njurförbättringobserveras i form av ökad urinproduktion,samt minskad ureanivå i blodet och HD-frekvensper vecka. Men kardiovaskulär funktion visade siginget svar. Vi hittade ingen klinisk studie av MSCbehandling hos patienter med sammandragna njurar. Men enklinisk studie på en 13-årig patient med återkommandefokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) efternjurtransplantation som hade svarat dåligt påkonventionell terapi, genomgick MSC-terapi från enallogen ryggmärg. Före behandlingen av stamceller,patienten behövde plasmaferes varje vecka för att uppnå enmålinriktat urinprotein-kreatininförhållande. Efter tre stamcellterapi behandlingar utan biverkningar, patientenhade stabil njurfunktion och målproteinuri varuppnås utan plasmaferes. Dessutom någrainflammatoriska cytokiner minskade och förblev lågaefter ett år.14 

De terapeutiska effekterna av MSC hos ESKD-patienterpå regelbunden dialys kan inte utvärderas från GFR.Vi definierade njurförbättring genom interdialytisk ureagenerationshastighet före och efter MSC-terapi i sammapatient. Detaljerade mekanismer för hur MSC förbättradeskardiovaskulär prestanda genom att minska syrehaltenefterfrågan är inte känd. Vi kan inte heller förklaramekanismen hos dessa celler på ökad viktökning.Tidigare studier har ännu inte gett avgörandebevis på en betydande roll för cytokiner eller lösligaproteiner på organreparation som en mekanism för MSC.8

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE FÖR CKD-BEHANDLINGAR

Från dessa fall observerade vi det periferaMSC-terapi i den pediatriska populationen med ESKDkan ha en potentiellt fördelaktig effekt på att ökanjurfunktion genom att minska ureanivån i blodet ochveckovis HD-frekvens i fall 2 och perreducerandehjärtkomplikationer av ESKDi Fall 1. Våra fallockså visa MSC-baserad säkerhet och tolererbarhetterapi vid en dos av 1 miljon celler/kg kroppsvikt förbarn med ESKD. Efter att ha observerat dessa uppmuntrandefall har vi ett enormt hopp om MSC-terapihos barn med ESKD som har begränsad terapialternativ på grund av deras allmänna tillstånd. Förbättringi alla organsystem i denna komplicerade sjukdom ärvärdefull nog för att fortsätta med framtida terapiutveckling, särskilt som detta alternativ har en god säkerhetprofil. Men en större klinisk studie, särskilt ipediatrisk population, behövs för att bekräfta behandlingeneffekt av MSC iCKD-patienter. Dessutom andrafaktorer bör beaktas i det kliniskatillämpning av stamcellsterapi, såsom lämpligval av celltyper, antalet celler som krävs ochADMINISTRERINGSVÄG.

Referenser

1. Becherucci F, Roperto RM, Materassi M, Romagnani P. Chronicnjursjukdom hos barn. Clin Kidney J. 2016;9:583-91.DOI: 10.1093/ckj/sfw047.

2. Njursjukdomar: förbättrande globala resultat (KDIGO). KDIGO2012 Riktlinjer för klinisk praxis för utvärdering ochhantering av kronisk njursjukdom. Kidney Int (Suppl).2013;3:136-50. DOI: 10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00007.

3. Huling J, Yoo JJ. Jämför vuxna njurstamcelleridentifiering, karakterisering och tillämpningar. J Biomed Sci.2017;24:32-43. DOI: 10.1186/s12929-017-0339-7.

4. Wei X, Yang X, Han Z, Qu F, Shao L, Shi Y. Mesenchymalstamceller: en ny trend för cellterapi. Acta PharmacologicaSynd. 2013;34:747-54. DOI: 10.1038/aps.2013.50.

5. Matsumoto T, Schäffers OJM, Yin W, Morizane R. Renalregenerering: stamcellsbaserade terapier för att bekämpa njursjukdom.EMJ Nephrol. 2019;7:54-64.

6. Rota C, Morigi M, Imberti B. Stamcellsterapier injursjukdomar: framsteg och utmaningar. Int J Mol Sci.2019;20:2790-816. DOI: 10.3390/ijms20112790.

7. Papazova, DA, Oosterhuis NR, Gremmels H, van Koppen A,Joles JA, Verhaar MC. Cellbaserade terapier för experimentellkronisk njursjukdom: en systematisk översikt och metaanalys.Dis Model Mech. 2015;8:281-93. DOI: 10.1242/dmm.017699.

8. Marcheque J, Bussolati B, Csete M, Perin L. Kortfattade recensioner:stamceller och njurregenerering: en uppdatering. StamcellerTransl Med. 2019;8:82-92. DOI: DOI: 10.1002/sctm.18-0115.

9. Rota C, Morigi M, Cerullo D, Introna M, Colpani O, CornaD, et al. Terapeutisk potential hos stromaceller av icke-njur- ellerrenalt ursprung i experimentell kronisk njursjukdom. StamcellRes Ther. 2018;9:220-34. DOI: 10.1186/s13287-018-0960-8.

10. Yun CW, Lee SH. Potentiell och terapeutisk effekt av cellenbaserad terapi med mesenkymala stamceller för akuta/kroniskanjursjukdom. Int J Mol Sci. 2019;20:1619-35. DOI: 10.3390/ijms20071619.11. Wang D, Li J, Zhang Y, Zhang M, Chen J, Li X,et al. 

Supporttjänst:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop