The Role Of Esm-1 in Diabetic Kidney Disease: More Than Just A Biomarker
Aug 30, 2023
Diabetisk njursjukdom(DKD), ellerDiabetisk nefropati, är enförsvagande sjukdomses hos 40 % av patienterna som har diabetes (1). Det är en global epidemi och är den vanligaste orsaken till CKD och nydebut ESKD.DKDär en komplex, mångsidig sjukdom med olika överlappande strukturella, fysiologiska, hemodynamiska ochflammatoriska komponenter, som alla resulterar i en progressiv minskning av GFR, ett immunsupprimerat tillstånd och en ökad risk förhjärt-kärlsjukdom. Men trots betydelsen av dettasjukdomsprocessenTills nyligen var standarden för vård för att bromsa dess progression väsentligen begränsad till hyperglykemikontroll, i samband med behandling av hypertoni med användning av maximalt tolererade angiotensinomvandlande enzyminhibitorer eller angiotensinreceptorblockerare. Även om denna strategi är effektiv, har den övergripande prevalensen av DKD förblivit relativt konstant under de senaste tre decennierna (trots framsteg i behandlingen av diabeteskomplikationer i allmänhet), och chanserna att sluta med ESKD är fortfarande oacceptabelt höga (2,3). Följaktligen har det gjorts stora ansträngningar för att identifiera de underliggande mekanismerna som bidrar till utvecklingen av DKD, i syfte att utveckla nya terapeutiska strategier. Sådana studier har lett till att nya läkemedel, såsom natrium-glukos-kotransporter-2-hämmare och selektiva icke-steroida mineralokortikoidreceptorantagonister, har lagts till i vår terapeutiska arsenal. Andra agenter (e.g., endotelinblockerare, Nrf2-agonister, etc.) har också undersökts, men med varierande grad av framgång. Det är dock tydligt att våra nuvarande terapeutiska tillvägagångssätt inte är universellt eller helt effektiva, och inte heller saknar negativa effekter. Därför fortsätter jakten på att avslöja nya mekanismer och terapeutiska mål. I detta nummer avNjure360, Zhenget al. (4) undersöka om endotelspecifific-molekyl I (Esm-1), eller Endocan, är ett sådant potentiellt mål (Figur 1).
KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE FÖR CKD-BEHANDLINGAR
Esm-1 är en 50 kD löslig proteoglykan som utsöndras av vaskulära endotelceller från flera organ och finns i låga nivåer i serumet från friska försökspersoner. Dess nivåer är högre i njurarna, främst i glomeruli, vilket ökar möjligheten att det kan spela en särskilt viktig roll för att modulera glomerulär funktion och följaktligen njurfunktion och skada (5). Även om Esm-1 vanligtvis uttrycks vid låga nivåer under basala förhållanden, uppregleras det av många proinflammatoriska cytokiner, inklusive IL-1b och TNF-a, och driver i sin tur extravasation av leukocyter genom interaktioner med ICAM{ {6}} och VCAM-1 (6). Därför är det inte förvånande att dess nivåer är förhöjda under tillstånd som kännetecknas av inflammation, inklusive njur- och kardiovaskulära störningar som hypertoni, kronisk nyck-sjukdom, polycystisknjursjukdom, ochnjurtransplantationavslag. Faktum är att Yilmaz et al. rapporterade att högre nivåer av serum Esm-1 finns i avancerade stadier av CKD av alla orsaker och är associerade med en ökad risk för kardiovaskulär död hos patienter med CKD. Koncentrationerna av Esm-1 korrelerade positivt med CKD-stadiet och negativt med eGFR (7). Detta samband har även rapporterats hos mottagare avnjurtransplantationermed olika grader av njurtransplantatsvikt (8). Det måste dock noteras att även om dessa studier tyder på att ESM-1 kan vara en användbar markör vid CKD, ger de liten insikt om dess bidrag till sjukdomsprocessens patobiologi eller de mekanismer genom vilka den verkar.
Även om övervikten av studier tyder på en roll för Esm-1, åtminstone som en biomarkör för CKD, är dess roll i DKD mycket mindre tydlig. Esm-1 ökar i plasma hos patienter med typ 2-diabetes, särskilt de med dåligt kontrollerad glykemi, är en oberoende riskfaktor för endoteldysfunktion och har rapporterats korrelera med albuminuri (9,10). Dessutom minskade efterlevnaden av American Diabetes Associations riktlinjer albuminuri och Esm-1-nivåer (10). Dock till skillnad från andranjur- och hjärt- och kärlsjukdomar, har sambanden mellan Esm-1 och DKD varit mer motsägelsefulla (9,11), kanske på grund av de många inflammatoriska och andra faktorer som finns i diabetikermiljön.
Denna studie av Zheng et al. främjar vår förståelse av Esm-1s roll i DKD; det ger starka bevis för dess patofysiologiska roll, introducerar mekanistiska insikter i dess handlingar och främjar vår förståelse av dess roll som en biomarkör i mänsklig DKD (4). Studien är den logiska förlängningen av deras tidigare (5), där de fann att induktion av diabetes orsakade ökningar av glomerulär ESM-1 (mRNA och protein). En viktig observation var att den ökade mindre hos DBA/2-möss, som är mer mottagliga för att utveckla DKD, än hos en mössstam som var mer resistent mot DKD (C57BL/6-möss), vilket ökade möjligheten att den fungerade som en modulator snarare än bara en markör för sjukdomsaktivitet (dvs ett förstärkt svar i de DKD-mottagliga djuren skulle ha förväntats om det bara var en markör för sjukdomsaktivitet). Denna potential för att vara en modulator stöddes ytterligare av deras studier där de visade att ESM-1 hämmade transmigreringen av leukocyter och ökade leukocytinfiltrationen i DBA/2-möss jämfört med DKD-resistenta möss. Dessa fynd fick författarna att anta att Esm-1 är en modulator av njurskada vid DKD, och att dess relativa brist i DBA/2-mössen bidrog till deras ökade mottaglighet för DKD. De testade denna hypotes genom att avgöra om räddning av Esm-1-nivåer i DBA/2-diabetiska möss (med överuttrycksstrategier) förbättrade utvecklingen av njurskada. De utförde sedan det omvända experimentet där de slog ut Esm-1 i DKD-resistenta möss och för att avgöra om detta skulle göra dem mer mottagliga för diabetikerskada
Huvudresultaten av denna studie ger obestridliga bevis för att Esm-1 kan modulera njurskada hos diabetiska möss. Att överuttrycka det skyddade DBA/2-mössen mot utvecklingen av albuminuri och utarmning av podocytfotprocessen, vilket i huvudsak ändrade deras fenotyp från en DKD-mottaglig musstam till en DKD-resistent. Att slå ut Esm-1 hade den omvända effekten. det ökade känsligheten hos C57BL/6-mössen för DKD, och förvandlade dem i princip till en DKD-känslig stam. Dessa förändringar var oberoende av eventuella förändringar i glykemi eller kroppsvikt och verkade därför vara mer direkt kopplade till nedströms mekanismer för njurskada. Eftersom progressiv diabetisk nefropati är associerad med leukocytackumulering i glomeruli (12), och Esm-1 kan försvaga leukocytextravasation (13), undersökte författarna om manipulering av uttrycket av ESM-1 förändrade antalet glomerulära leukocyter. Författarna hittade en omvänd korrelation mellan plasma Esm-1-nivåer och glomerulär leukocytinfiltration. Dessa fynd överensstämmer med en tidigare studie som visar att högre nivåer av Esm-1 korrelerade med minskade CD451 glomerulära leukocyter (13). Överuttryckande av Esm-1 minskade dock inte konsekvent glomerulära leukocyter och inte heller korrelerade glomerulära leukocyter med albuminuri i deras modell. Rollen för Esm-1 för leukocytinfiltration förblir därför oklar. Däremot, trots den inkonsekventa effekten på leukocyter, tyder de transkriptomiska studierna på att Esm-1 förhindrar diabetesinducerad uppreglering av flera interferonberoende vägar, vilket tyder på att modulering av inflammatoriska vägar fortfarande kan vara inblandad i den skyddande effekten av Esm-1.
I en sista uppsättning experiment försöker författarna extrapolera fynden av gnagare till människor. Men deras tvärsnittsanalys visade inte ett samband mellan cirkulerande Esm-1-nivåer och DKD. Detta tycks stå i kontrast till deras gnagarstudier och tidigare studier på människa, som fann att glomerulärt berikad Esm-1 är relativt bristfällig hos patienter med DKD jämfört med friska frivilliga (5,14). Denna avvikelse kan ha berott på förvirrande faktorer, olika bidrag av Esm-1 som genererats av olika organ till systemiska ESM-1-nivåer och den korta uppföljningstiden. Den inkonsekvens som finns i denna och andra studier ger upphov till oro för att enkla mätningar av systemiska Esm-1-nivåer kanske inte räcker för att förklara de lokala effekterna av Esm-1 påglomerulär mikromiljö, och skulle begränsa dess användbarhet som en enkel biomarkör. Däremot kan longitudinella förändringar i dess uttryck i plasma eller urin hjälpa till att bedöma risken för progression eller till och med fungera som en markör för progression eller lyhördhet för terapi (som tidigare föreslagits) (10). Faktum är att författarna ger preliminära bevis för detta i sin blivande kohort som följdes på ett longitudinellt sätt. De fann att lägre nivåer av Esm-1 hos patienter med normoalbuminuri förutspådde progression till mikro- eller makroalbuminuri. Dessa möjligheter kräver ytterligare studier
Sammanfattningsvis föreslår dessa studier att Esm-1 kan läggas till i listan över adaptiva mekanismer genom vilkanjure reagerarsom svar på olika skadliga stimuli. Det verkar agera på ett sätt som är analogt med hemoxygenassystemet, där det induceras som svar på cellulär stress eller skada och sedan initierar signalkaskader som är skyddande till sin natur. Följaktligen, om dess uttryck förstärks, minskar vävnadsskadan, men om dess uttryck dämpas, förvärras vävnadsskadan. På samma sätt kan högre basalexpression ge extra resistens mot utvecklingen av sjukdom, medan lägre baslinjeexpression kan resultera i ökad mottaglighet för det. Denna studie har elegant demonstrerat denna effekt och initierat ett förhör av de inblandade mekanismerna. En fullständig förståelse för uttrycksmönstren, på både lokal och systemisk nivå, och mekanismerna genom vilka Esm-1 utövar sina effekter på patofysiologin för den glomerulära mikromiljön under DKD är nödvändig för utvecklingen av potentiella terapeutiska mål. Denna studie är ett viktigt steg i den riktningen.
Upplysningar L. Juncos rapporterar att de har konsultavtal med AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical och Vifor Pharmaceuticals; rapporter tar emot hedersbetygelser från Fresenius Critical Care; och rapporterar att de har en rådgivande eller ledande roll hos redaktionen för Frontiers in Pharmacology, JASN, ochNjure360. Alla återstående författare har inget att avslöja.
Referenser
1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabetisk njursjukdom:Utmaningar, framsteg och möjligheter.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116
2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Förändringar i diabetesrelaterade komplikationeri USA, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799
3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Den nya biologin av diabetiska njursjukdomsmekanismeroch terapeutiska implikationer.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010
4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Endotelcellspecifikmolekyl-1 hämmar albuminuri hos diabetiska möss.Njure3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022
5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murin glomerulär transkriptom länkar endotelcellspecifikamolekyl-1 brist med mottaglighet för diabetisk nefropati.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250
6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, Mandraffifino G, Campo S,Campo GM: Endocan, en roman iflflammatorisk markör, är uppregleradi mänskliga kondrocyter stimulerade med IL-1 beta.MolCell Biochem476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4
7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Plasmaendokannivåer associerar mediflflammation, vaskulära abnormiteter, kardiovaskulära händelser,och överlevnad vid kronisk njursjukdom.Kidney Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227
8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan korrelerade medstadium av kronisk njursjukdom och försämring av njurarnatransplanterade.Transplantation Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057
9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Utvärdering avendokan- och endoglinnivåer vid kronisk njursjukdompå grund av diabetes mellitus.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488
10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: En nyckelspelare inom kardiovaskulärsjukdom.Front Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699
Supporttjänst:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Affär:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
