Mikrobiom–metabolom avslöjar bidraget från tarm–njuraxeln på njursjukdom

Yuan‑Yuan Chen1†, Dan‑Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing‑Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3och Ying‑Yong Zhao1*

Abstrakt

Dysbios representerar förändringar i sammansättning och struktur hos tarmmikrobiomsamhället (mikrobiom), vilket kan diktera den fysiologiska fenotypen (hälsa eller sjukdom). Nya tekniska framsteg och ansträngningar inom metagenomiska och metabolomiska analyser har lett till en dramatisk tillväxt i vår förståelse av mikrobiomet, men fortfarande är mekanismerna bakom tarmmikrobiom-värdinteraktioner i friska eller sjuka tillstånd svårfångade och derasklargörandeär i spädbarnsåldern. Störning av den normala tarmmikrobiotan kan leda till tarmdysbios, dysfunktion i tarmbarriären och bakteriell translokation. Överdriven mängd uremiska toxiner produceras som ett resultat av förändringar i tarmmikrobiota, inklusive indoxylsulfat, p-kresylsulfat och trimetylamin-N-oxid, alla inblandade i de olika processerna avnjuresjukdomarutveckling. Denna recension fokuserar på det patogena sambandet mellan tarmmikrobiota ochnjuresjukdomar(tarm-njuraxeln), täcker CKD, IgA nefropati, nefrolitiasis, hypertoni, akut njurskada, hemodialys och peritonealdialys på kliniken. Riktade insatser inklusive probiotiska, prebiotiska och symbiotiska åtgärder diskuteras för deras potential att återupprätta symbios, och mer effektiva strategier för behandling av patienter med njursjukdomar föreslås. De nya insikterna om dysbios i tarmmikrobiotan vid njursjukdomar är till hjälp för att utveckla nya terapeutiska strategier för att förebygga eller dämpanjursjukdomaroch komplikationer.

Nyckelord:Mikrobiom, tarmmikrobiota, metabolom,Njursjukdomar, Probiotika

För mer information vänligen kontakta:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche tubulosa förebygger njursjukdom, klicka här för att få provet

Bakgrund

Mikrobiotan i friska mänskliga tarmar är en komplex gemenskap av mer än 100 biljoner mikrobiella celler, bland vilka finns mer än 1000 olika arter [1]. I ett friskt tillstånd lever dessa mikrober i ett kommensalt förhållande till sin värd, modulerar immunsystemet, skyddar mot patogener och reglerar endogen metabolism av kolhydrater och lipider, vilket bidrar till näringsbalansen [2]. Förändringarna i mikrobiomet är alltmer kopplade till utvecklingen av olika sjukdomar som fetma, cancer, diabetes, inflammatoriska tarmsjukdomar, hjärt- och kärlsjukdomar ochnjursjukdom[3]. Figur 1 visar dysbios av tarmmikrobiomet på inverkan av olika sjukdomar. Dysbios i tarmmikrobiota har varit inblandad i utvecklingen av olika njursjukdomar [4–10]. Faktum är att dysbios ofta observeras i uremiska tillstånd som är karakteristiska för retention av uremiska toxiner, av vilka de flesta härrör från den obalanserade fermenteringen av kvävemetaboliter. Dessa uremiska toxiner bidrar till utvecklingen och komplikationerna av CKD [11–15].

Denna recension fokuserar på det patogena sambandet mellan tarmmikrobiota och njursjukdomar (tarm-njuraxeln), beröring av CKD, hemodialys, peritonealdialys, immunglobulin A nefropati (IgAN), nefrolitiasis, hypertoni och akuta njurskador (AKI). När vi reflekterar över de relevanta studierna och sammanfattar de ackumulerande fynden, kommer vi fram till att prebiotika och probiotika, såväl som deras kombination, är viktiga adjuvanta terapier för behandling av kronisk nycknesjukdom. Dysbiotisk tarmmikrobiota utgör ett potentiellt terapeutiskt mål för att förebygga eller utnyttja komplikationer.

Tillämpning av tarmmikrobiom–metabolommetoder för studiet av tarmmikrobiota

Etableringen av avancerad nästa generations sekvenseringsteknik, inklusive metagenomik och 16S ribosomalt RNA (rRNA) sekvensanalys, har underlättat analysen av ett mycket större antal tarmmikroorganismer. Båda tillvägagångssätten har sina egna unika fördelar. Metagenomisk sekvensering syftar till att bestämma "vad de kan göra" genom att slumpvis sekvensera allt extraherat DNA i provet [16], medan 16S rRNA-analysen var mer användbar för att hitta "vem är där?" genom att sekvensera den konserverade 16S rRNA-genen som finns i alla bakterier [17]. Funktionsanalys med hagelgevärsmetagenomik är starkt beroende av vår underliggande kunskap om hur gensekvenser kodar för enzymatiska eller andra funktioner, och metaboliska databaser som KEGG och MetaCyc är stora resurser i detta avseende. Figur 2 sammanfattar några metoder som används i studien av mikrobiomet. Trots vissa framsteg i arbetsflöden för mikrobiomsekvensering, ställs forskningen om tarmmikrobiom inför många utmaningar. Den begränsade förståelsen av mikrobiell funktion i sjukdomskausalitet hindrar allvarligt att generera hypoteser om komplexa mekanistiska kopplingar mellan tarmmikrobiom och sjukdomar. Metabolomiken kan ge viktig information i tarmmikrobiomet.

Metabolomics definierades som "den kvantitativa mätningen av det dynamiska multiparametriska metaboliska svaret från levande organismer på patofysiologisk stimulering eller genetisk modifiering" [18-21]. Som ett viktigt verktyg för att förstå funktionen av tarmmikrobiota har metabolomics dykt upp som ett systematiskt tillvägagångssätt för lågmolekylära endogena metaboliter och kan undersöka deras förändringar efter sjukdom, toxisk exponering eller genetisk variation [22–24]. Protonkärnmagnetisk resonansspektroskopi och masspektrometribaserade tillvägagångssätt är viktiga analytiska verktyg för metabolomikforskning [24, 25]. Som en kraftfull analytisk plattform har metabolomik nyligen använts i stor utsträckning för att underlätta diagnos och prognos för olika sjukdomar, upptäckt av biomarkörer, läkemedelsutveckling och utvärdering av läkemedelseffekt/toxicitet [26-31]. Metabolomics har använts flitigt i studier av olika njursjukdomar [18–20]. Ändå, tillämpningen av metabolomics på tarmmikrobiom-influerade prover frånnjursjukdomarär ovanlig. En sådan studie är väsentlig för att förstå kopplingarna mellan tarmmikrobiota ochnjursjukdomar.

Sammantaget kräver barndomen i både tarmmikrobiomer och metabolomdata behovet av att främja vår förståelse av mekanismer och fenotyper i samband mellan tarmmikrobiota ochnjursjukdomargenom multi-omics forskning.

Överhörningens underliggande tarm-njuraxel

Tarmmikrobiomet som en potentiell källa till uremiska toxiner

Uremiska toxiner kategoriseras traditionellt baserat på de fysikalisk-kemiska egenskaper som påverkar deras clearance under dialys. Tese innehöll låga vattenlösliga molekyler (molekylvikt < 500="" da),="" större="" mellanmolekyler="" (molekylvikt=""> 500 Da) och proteinbundna molekyler. Uremiska toxiner kan också klassificeras baserat på deras ursprungsställe: endogen (däggdjursmetabolism), exogen (diet) eller mikrobiell. För närvarande inkluderar kända tarmhärledda uremiska toxiner indoxylsulfat, p-kresylsulfat, indol-3ättiksyra, TMAO och fenylacetylglutamin; dessa har visat sig associera med kardiovaskulära sjukdomar, dödlighet i CKD och annan toxicitet i slutorganen.

Indoxylsulfat och indol-3 ättiksyra produceras av tryptofanmetabolism i kosten [32, 33]. Tryptofan metaboliseras till indol av tryptofanas från tarmbakterier såsom Escherichia coli; efter intestinal absorption sulfateras indol till indoxylsulfat i levern. Indoxylsulfat utsöndras normalt i urinen; det kan inte rengöras effektivt med konventionell hemodialys på grund av dess höga bindningsaffinitet för albumin [34].

p-kresol/p-kresylsulfat framställs av fenylalanin och tyrosinkatabolism av anaeroba tarmbakterier. p-kresol konjugeras av tarmmikrober till p-kresylsulfat och p-kresylglukuronid. p-Cresylsulfat är ett toxin på grund av dess höga cirkulationskoncentration och biokemiska påverkan på kroppen [35]. p-Cresol är konjugerat även i levern och det kan konkurrera med främlingsfientliga läkemedel som antingen har liknande struktur eller del i sin skelettstruktur, vilket i sin tur kan påverka deras motsvarande farmakokinetiska/farmakodynamiska profiler (inklusive toxicitet/biverkningar) [25] .

TMAO är en tarmhärledd giftig metabolit från bakteriell metabolism av kvartära aminer som inkluderar betain, l-karnitin eller fosfatidylkolin som frisätter trimetylamin [36]. Trimetylamin absorberas och omvandlas till TMAO av flavinmonooxygenasenzymer i levern. Till skillnad från de proteinbundna toxiska metaboliterna som indoxylsulfat och p-kresylsulfat, kan TMAO effektivt avlägsnas genom dialys.

Fenylacetylglutamin är en annan kolonmikrobiell produkt, framställd från fenylalaninfermentering. Mikrober metaboliserar fenylalanin till fenylättiksyra, som genomgår glutaminkonjugering för att bilda fenylacetylglutamin. Liksom TMAO är det dialyserbart. Det uremiska tillståndet har visat sig inducera förändringar i tarmmikrobiotan. Trots inga signifikanta skillnader i den totala mängden mikroorganismer har en erosion av de aeroba bakterierna av de anaeroba bakterierna (särskilt Lactobacillus och Bifidobacterium) beskrivits [37, 38]. Ökningen av anaeroba bakterier främjade nedbrytningen av kväveföreningar i det försämrade uremiska tillståndet [39].

Dysbios av tarmmikrobiota och dysfunktion av tarm-epitelbarriären

Tarmepitelet är ett enda lager av kolumnära epitelceller som skiljer tarmens lumen från den underliggande lamina propria [40]. Det spelar en viktig roll i näringsupptaget och är en naturlig barriär som förhindrar eller hämmar systemisk translokation av patogener och antigener [40]. Dessa celler binds samman av täta korsningar och bildar ett multifunktionellt komplex som en tätning mellan intilliggande epitelceller [40]. Probiotiska bakterier förbättrar intestinal epitelbarriärfunktion hos både djur och människor [41]. Behandling av humana epitelcellsmonoskikt med metaboliter från Bifidobacterium-spädbarn resulterade i en ökning av tight junction-proteinerna ZO-1 och occludin, men en minskning av claudin-2, hädanefter indikerades selektiviteten för den täta junctionen [42]. Dessutom hjälper kommensala bakterier till att upprätthålla den intestinala epitelial barriären genom att undertrycka tarminflammation [43].

Först hydrolyseras urea av ureas för att ge ammoniak och karbamat som sönderdelas spontant för att ge en andra molekyl av ammoniak och bikarbonat. Ammoniak genomgår sedan en syra-basreaktion med vatten för att ge ammoniumhydroxid. Blodurea diffunderar in i tarmlumen och metaboliserades av bakteriehärlett ureas, vilket producerar NH3 som hydrolyseras till NH4OH, vilket eroderar epitelbarriären [38, 44]. Detta stimulerade ytterligare inflödet av leukocyter, vilket framkallade den andra mekanismen där lokal inflammation och cytokinproduktion inducerade retraktion och endocytos av de transcellulära tight junction-proteinerna (claudiner och occludin) [45]. Som nämnts ovan var SCFA från tarmbakterier en viktig näringskälla för enterocyter, och teoretiskt sett äventyrade en förändring i bakteriepopulationen epitelbarriärens hälsa.

Tarmmikrobiom hos patienter mednjursjukdomarvar associerad med tarmväggsstockning, tarmväggsödem, långsam kolontransit, metabol acidos, frekvent användning av antibiotika, minskad konsumtion av kostfibrer och oralt intag av järn, vilket påverkar intestinala tight junctions, leder till ökad intestinal permeabilitet och gör translokation av bakteriella metaboliska produkter över tarmbarriären [46–49]. Som en konsekvens framkallas ett immunsvar [46]. Immunsvaret förklarar den systemiska inflammationen som bidrar till att försämrasnjursjukdom[3, 50]. Dessutom resulterade den ökade gastrointestinala ureautsöndringen i dysbios av tarmmikrobiota och ökad toxisk ammoniakbildning. Dessutom bidrog tillskott av urea i dricksvatten till förändringar i bakteriell tarmmikrobiota [51]. Figur 3 presenterade bidraget från tarm-njuraxeln på njurfibros genom dysbios av tarmmikrobiota och dysreglering av endogena metaboliter.

Tarmmikrobiota i CKD

Ökande bevis tyder på att tarmmikrobiomet förändrades hos patienter med kronisk njursjukdom. Ungefär 190 mikrobiella operativa taxonomiska enheter (OTU) var signifikant olika i överflöd när tarmmikrobiomet hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) jämfördes med friska kontroller [52]. Det lägre antalet Lactobacillaceae- och Prevotellaceae-familjer (båda anses vara normal kolonmikrobiota) och 100 gånger högre Enterobacteria och Enterococci-arter (som normalt förekommer i lägre andel) bestämdes hos CKD-patienter [52]. Antalet aeroba bakterier, inklusive arterna Enterococci och Enterobacteria, var högre hos patienter med ESRD än hos friska kontroller [53]. Dysbios av tarmmikrobiota hos patienter med CKD bidrog till förhöjd uremisk toxinkoncentration som i sin tur främjade CKD-progression [54, 55]. Obalans i tarmmikrobiota vid CKD inträffade både kvantitativt och kvalitativt, åtföljs ofta av en ökning av Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae och vissa Ruminococcaceae, och en minskning av vissa Prevotellaceae, Bacteroidaceae och särskilda Lactobacillus och Bifidobacterium [56dobacterium]. Den absoluta mängden totala bakterier reducerades signifikant hos ESRD-patienter. Prevotella var utbredd hos friska kontroller medan baksteroider berikades hos ESRD-patienter. Te butyratproducerande bakterier, inklusive Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus och Prevotella, reducerades hos ESRD-patienter [57].

Våra studier indikerade vidare att dysregleringarna av oxidativ stress och inflammation var associerade med störningar av serumaminosyra-, lipid-, purin- och lipidmetabolismer i CKD [58, 59], som är associerade med metabolismen av tarmmikrobiota. Dessutom har nyare kliniska studier visat att blodtriglycerider och HDL-kolesterolnivåer och förutsäger metabolisk respons på kost och läkemedel var associerade med tarmens mikrobiotasammansättning [60]. Nedsatt njurfunktion och dysbios av tarmmikrobiota bidrog till ökad TMAO hos CKD-patienter [61]. Fekala prover från CKD-patienter och friska kontroller administrerades till antibiotikabehandlade C57BL/6-möss, och mössen som fick tarmmikrobiota från CKD-patienter hade signifikant högre plasma-TMAO och annan tarmmikrobiotasammansättning än de jämförande mössen [61]. Dessutom metaboliserades ammoniak från urea av mikrobiell ureas. Ammoniak kan orsaka en massiv störning av den intestinala epitelbarriärens struktur och funktion, vilket leder till translokation av tarmhärledda uremiska toxiner, antigener, endotoxin och tarmmikrobiella organismer/produkter till cirkulationen [44, 62, 63]. Indoxylsulfat och p-kresylsulfat var förknippade med ökade inflammatoriska biomarkörer hos patienter med kronisk njursjukdom i stadium 3–4, såsom glutationperoxidas och interleukin -6 [64]. Another study revealed that 19 microbial families were dominant in ESRD patients, 12 possessed urease (Alteromonadaceae, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae, and Pseudomonasdaceae), 5 possessed uricase (Cellulomonadaceae, Micrococcaceae , Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae och Polyangiaceae familjer), och 3 hade indol- och p-kresylbildande enzymer (dvs. tryptofanasinnehavande familjer: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae och Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae och Lactobacillaceae, de två familjerna som har SCFA (butyrat)-bildande enzymer var bland de fyra mikrobiella familjerna som var utarmade hos ESRD-patienter.

Baserat på metabolomik visade våra tidigare studier att störningarna av aminosyra-, lipid-, purinmetabolismer i serum [66-70] såväl som gallsyra- och fosfolipidmetabolismer i avföring är relaterade till CKD-råttor [71, 72]. Avbrottet i tarmbarriären vid CKD ledde till translokationen av bakteriehärledda uremiska toxiner till den systemiska cirkulationen, vilket inducerade inflammation och leukocytstimulering. Med hjälp av metabolomikmetoder visade våra tidigare studier att dysregleringarna av oxidativ stress och inflammation var associerade med störningar av serumaminosyra-, metylamin-, purin- och lipidmetabolismer hos patienter med CKD [31, 73-75].

Tarmmikrobiota hos patienter i hemodialys och peritonealdialys

Genom att byta utnjurens utsöndringsfunktion, är dialys avsedd att eliminera symtomkomplexet som kallas uremiskt syndrom. Hemodialys har möjliggjort överlevnad för mer än en miljon människor över hela världen som har ESRD med begränsad eller ingennjurfunktion[76, 77]. Genom metabolomikmetoder indikerade våra tidigare studier att uremiska toxiner och slaggprodukter vid hemodialys avlägsnade ett stort antal identifierade och ännu oidentifierade metaboliter [78]. fylogenetisk mikroarrayanalys visade tarmmikrobiomet hos ESRD-patienter med hemodialys och jämförde dem med friska individer, vilket visade en ökning av Proteobacteria (främst Gammaproteobacteria), Actinobacteria och Firmicutes (särskilt subphylum Clostridia) [52]. Men hemodialyspatienter visade högre inflammatoriska biomarkörer och uremiska toxiner än icke-dialyspatienter [79]. Interleukin-6 och MCP-1, två inflammatoriska biomarkörer, var positivt korrelerade med indoxylsulfat och p-kresylsulfat [79]. De minskade nivåerna av uremiska toxiner resulterade i minskat uttryck av inflammatoriska biomarkörer [80]. Tarmmikrobiomet hos pediatriska patienter som genomgår hemodialys jämfördes med de hos friska individer [81]. Bacteroidetes ökade signifikant medan Proteobacteria minskade signifikant hos hemodialyspatienter jämfört med friska individer [81]. Dessutom visade den fekala analysen att dialyspatienter visade ett minskat antal bakterier som vi kan producera SCFA-butyrat [65].

En studie beskrev en minskning av tarm Firmicutes och Actinobacteria, särskilt Bifidobacterium cannulated, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum och Lactobacillus paracasei hos patienter med peritonealdialys [82]. I allmänhet uppvisade patienter med CKD lägre tarmkolonisering av Bifdobac-Nerium och Lactobacillus arter [56]. Därför var minskade populationer och mångfald av Lactobacillus och Bifdo-bakterier hos patienter med peritonealdialys associerade med flera negativa effekter. Pediatriska peritonealdialyspatienter visade ett relativt lägre överflöd av tarmbakterier inom Firmicutes och Actinobacteria, medan Proteobacteria ökade signifikant [81]. De ökade proteobakterierna (järnoxiderande bakterier) associerades med oralt järntillskott hos patienter med peritonealdialys. Dessutom förbättrade peritonealdialyspatienter intestinal absorption av glukos från peritonealdialysdialysatet som främjade glukosfermenterbara bakterier Enterobacteriaceae [81]. Med tanke på translokationen av tarmmikrobiota till peritonealhålan antogs det att ökningen av Enterobac teriaceae var ansvarig för utvecklingen av peritonealdialys hos patienter med peritonealdialys eftersom Enterobacteriaceae-familjen stod för upp till 12 procent av alla peritonitepisoder hos dessa patienter [83] .

Tarmmikrobiota i IgAN

Eftersom immunglobulin A (IgA) är allmänt förekommande i tarmslemhinnans immunsystem, spelar dysbios av tarmmikrobiota en roll i patogenesen av IgAN [55].Kroniska bakteriella infektioneroch dysbios av tarmmikrobiota förbättrade epitelceller för att utsöndra B-cellsaktiverande faktorer och en proliferationsinducerande ligand som påskyndade överproduktion av IgA. Dessutom hittades dysbios av tarmmikrobiota i IgAN [55]. Exklusiva skillnader i tarmmikrobiota och metabolomsammansättning undersöktes hos patienter med IgAN och friska kontroller [84, 85], och tarmmikrobiotan och urinmetaboliter (inklusive fria aminosyror och organiska flyktiga metaboliter) förändrades signifikant mellan patienter med progredierande och icke- progressor IgAN [86]. Det spekulerades i att de förhöjda serumfria aminosyrorna som bidrog till IgAN-patologin möjligen var förknippade med den minskade absorptionen av gastrointestinala proteiner, vilket förmodligen förbättrade mikrobiell proteolys, förändrade mikrobiota och bidrog till förhöjd fekal p-kresolnivå. Den potentiella kopplingen mellan bakteriella lipopolysackarider och hypogalaktosylering av IgA existerade. Bakteriell lipopolysackarid kunde stimulera ett systemiskt inflammatoriskt svar och lipopolysackarider var involverade i hyperproduktion och hypogalaktosylering av IgA1, den viktiga patogenesen som är involverad i IgAN [87].

Tarmmikrobiota vid nefrolitiasis

Nefrolitiasis är en komplex sjukdom som kan orsakas av genetiska och olika miljöfaktorer. Njursten är små avlagringar som byggs upp i njurarna, gjorda av kalcium, fosfat och andra komponenter i livsmedel. Hyperoxaluri är en viktig riskfaktor för uppkomsten av nefrolitiasis eftersom 75 procent av njurstenarna innehåller kalciumoxalat [88]. Eftersom människokroppen huvudsakligen är beroende av tarmmikrobiota för oxalathomeostas, har Oxalobacter-utlänningar uppmärksammats inom medicin [89]. Te Oxalobacter formigenes, som en oxalatnedbrytande bakterie i tarmkanalen, visade hälsofördelar genom homeostas av oxalsyra [90]. Ett omvänt samband påvisades mellan återkommande njursten och tarmkolonisering med Oxalobacter formigenes, vilket minskade oxalatkoncentrationen som var tillgänglig för absorption vid konstant hastighet i tarmen. Oxalobacter formigenes kan sänka utsöndringen av oxalat i urinen och skydda mot bildning av kalciumoxalat-njursten [91, 92]. Dessutom deltog tarmmikrobiomet i patofysiologin för bildning av njursten [92]. Patienter med nefrolitiasis hade en unik tarmmikrobiota jämfört med friska kontroller [93]. Bacteroides spp. var rikligare i njurstensbildare medan Prevotella spp. var rikligare hos de friska kontrollerna [93].

Dessutom producerades cyanursyra från melamin i tarmen genom mikrobiell transformation och den fungerade som en integrerad komponent i njurstenarna som är ansvariga för melamininducerad njurtoxicitet hos råttor [94]. Klebsiella identifierades därefter i avföring och kunde omvandla melamin till cyanursyra direkt. Råttor koloniserade av Klebsiella terrigenous visade förvärrad melamininducerad nefrotoxicitet [94]. För närvarande tillgängliga data stödde att manipulation av tarmbakterier kan ge en ny behandling för patienter med njursten i framtiden.

Tarmmikrobiom vid hypertoni

Patienter med förhöjt systoliskt blodtryck och CKD avslöjade förändrad bakteriesammansättning och minskad bakterierik rikedom [95]. Överflödet av tarmmikrober, Firmicutes och Bacteroidetes, är associerat med ökat blodtryck i flera modeller av hypertoni [96]. Det har rapporterats att en huvudkomponent av luktvägen i njurarna, Olfr78, var en luktreceptor uttryckt i den renala juxtaglomerulära apparaten, där den medierade reninsekretion som svar på SCFA. SCFA var fermenteringsslutprodukter av tarmmikrobiotan och absorberades i cirkulationen [97]. En annan möjlig koppling mellan tarmmikrobiotan och hypertoni var tarmmikrobiotans metabolism av kolin och fosfatidylkolin, som metaboliserade trimetylamin till TMAO. Trimetylamin är rikligt i rött kött och kan metaboliseras av tarmmikrobiota av dietärt l-karnitin, och kan vidare metaboliseras till TMAO och påskyndad åderförkalkning hos möss [98].

Tarmmikrobiom vid akut njurskada

Nyligen indikerade flera studier att tarmmikrobiota kan reglera AKI. En möjlig mekanism var den renoprotektiva verkan av SCFA mot ischemi-reperfusionsskada i modeller. SCFA med antiinflammatoriska egenskaper producerades av tarmmikrobiota [99]. Behandling med tre huvudsakliga SCFA (acetat, propionat och butyrat) förbättrade njurdysfunktion och minskade inflammation. Dessutom visade tarmmikrobiotan ett bredare inflytande och roll i autoimmuna njursjukdomar via dess immunmodulerande effekter, kända för dess effekter på polariseringen av T-cellsundergrupper och naturliga mördarceller [32].

Probiotiska, prebiotiska och synbiotiska interventioner för att dämpa störningar av tarmmikrobiom vid njursjukdomar

Användningen av probiotika och prebiotika är vanliga terapier. Probiotika är levande organismer som intas genom mat eller kosttillskott som kan främja värdens hälsa. Probiotika är sammansatta av levande bakterier, såsom laktobaciller, streptokocker och bifidobakterier, som kan förändra tarmens mikrobiota och påverka det inflammatoriska tillståndet för att producera en mindre patogen mikroflora och därmed minska genereringen av uremiska toxiner. En multinationell pilotstudie på patienter med CKD steg 3 och 4 visade signifikant minskad blodurea och förbättrad livskvalitet efter behandling med Renadyl-formuleringen av Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus och Bifidobacterium under längre tid än 6 månader [100]. Den uppföljande randomiserade kontrollerade studien på 22 patienter misslyckades med att sänka plasma uremiska toxiner och förbättrade inte livskvaliteten [101]. De få fördelarna med probiotika kan förklaras av ihållande uremi-inducerade förändringar i den biokemiska miljön i tarmen och kost- och medicinska regimer som ledde till en ogynnsam miljö för den symbiotiska mikrobiotan [102]. För att komma till rätta med denna brist undersökte en studie kombinationen av probiotiska och prebiotiska terapier under en kur på 6 veckor hos CKD-patienter före dialys och visade sänkta serum-p-kresylsulfat- och tarmmikrobiomförändringar [103]. Därför är valet av probiotisk mikrob viktigt. Inkludering av bakterier som uttryckte ureas med avsikt att metabolisera tarmurea orsakade de ökade nedströmsprodukterna NH3 och NH4OH och främjade tarmvägginflammation [102, 104].

Prebiotika är icke-smältbara kolhydrater som selektivt stimulerar tillväxten och aktiviteten av nyttiga tarmbakterier i tjocktarmen, såsom bifidobakterier [105]. Prebiotika främjar tillväxten av Bifidobacteria och Lactobacilli arter på bekostnad av andra grupper av bakterier i tarmen [105]. Prebiotiskt oligofruktosberikat p-inulin reglerade också viktminskning, hämmade inflammation och förbättrad metabolisk funktion [105]. Serum p-kresol och indoxylsulfat sänks genom oralt intag av p-inulin hos hemodialyspatienter [106]. Emellertid kan utfodring av uremiska råttor behandlade med amylos-majsresistent stärkelse förbättra kreatininclearance och minska inflammation och njurfibros [107]. Den halvrenade fiberfattigdieten eller en fiberrik kost förbättrade signifikant metabolomerna i serum, urin och tarmvätska åtföljd av sänkning av dysbios av tarmmikrobiota [108]. Resistent stärkelse överfördes till tjocktarmen osmält och metaboliserades av bakterier till SCFA som var viktiga näringsämnen för enterocyter. Tillskottet av oligofruktos-inulin eller resistent stärkelse sänkte signifikant cirkulerande indoxylsulfat och p-kresylsulfat hos hemodialyspatienter [106, 109].

Synbiotika är en kombination av prebiotiska och probiotiska behandlingar. Behandling med Probinul neutro, synbiotisk behandling, visade minskad total plasma p-kresol utan förbättring av gastrointestinala symtom i 30 stadier 3–4 CKD patienter under 4 veckor [110]. SINERGY-studien visade en minskning av serum-p-kresylsulfat men inte i indoxylsulfat och en gynnsam förändring i avföringsmikrobiom i 37 stadier 4–5 kroniska kroniska sjukdomar [103]. Behandling med kombinationen av Lactobacillus casei-stam Shirota och Bifidobacterium breve-stam Yakult plus galaktooligosackarider visade en signifikant minskning av serum-p-kresol och förbättring av avföringens kvantitet och kvalitet hos nio hemodialyspatienter under 2 veckor [39]. På senare tid visade en multicenterstudie på 42 hemodialyspatienter en förbättring av gastrointestinala symtom och minskat C-reaktivt protein efter 2 månaders behandling [111].

Slutord

Allt fler bevis har visat att ett dubbelriktat samband existerade mellan värd- och tarmmikrobiom hos patienter med olika njursjukdomar. Det finns ett akut behov av fler studier för att ytterligare karakterisera tarmmikrobiomet vid njursjukdomar och utforska sambandet mellan olika njursjukdomar och tarmmikrobiomet. Tarminflammation och nedbrytning av epitelbarriären påskyndar systemisk translokation av bakteriehärledda uremiska toxiner inklusive indoxylsulfat, p-kresylsulfat och TMAO, och orsakar oxidativ stressskada på njurarna, kardiovaskulära och endokrina systemen. Nyligen har studien av axeln tarm-njure öppnat nya terapeutiska vägar för hantering av inflammation, njurskada och uremi för att förhindra negativa resultat hos CKD-patienter. Flera lovande ingrepp har gjorts för att vända obalansen i tarmens mikrobiota och bromsaprogression av njursjukdomar. Probiotika eller deras biprodukter har använts för att utveckla innovativa signalinriktade interventioner som överträffar traditionella läkemedel med uppenbara biverkningar. Att välja specifika probiotiska arter med välkända metaboliska funktioner skulle kunna lindra olika sjukdomstillstånd. Till exempel kan Streptococcus thermophiles användas för att minska urea från uremi. Framtida uppmärksamhet och granskning av dessa interventioner krävs för att få kunskapen om mikrobiotan till praktiska fördelar för CKD-patienter. Interventioner behöver dock undersökas ytterligare i stora prövningar innan de kan bli en primär terapi för patienter mednjursjukdomar.

Metagenomik och metabolomik har använts för att undersöka funktionen hos nyckel- och lågmolekylära endogena metaboliter härledda från tarmmikrobiomet vid njursjukdomar. Att förstå den metaboliska förmågan hos tarmmikrobiotan är mycket viktigt för att klargöra deras funktioner på hälsa och sjukdom. Även om 16S rRNA-sekvenseringsanalys användes för att bekvämt kartlägga sammansättningen och strukturen av tarmmikrobiomet, begränsades informationen om deras metaboliteffekter av den ofullständiga kunskapen i bakteriella genomiska databaser. Metagenomisk sekvensering minar mer kunskap om de existerande generna, men funktionerna hos de flesta av dessa gener förblir okända. KEGG och MetaCyc är de mest omfattande databaserna för att länka ortologa gengrupper till reaktioner och metaboliter. För att uppnå en mer effektiv kombination av mikrobiom och metabolom för att förstå tarmmikrobiella metabolismer i njursjukdomssammanhang, behöver avancerade multiomiska integrationsmetoder utvecklas. För att främja vår förståelse av den funktionella potentialen hos värdassocierad tarmmikrobiota kan vi fylla luckorna i de ovannämnda databaserna genom genomsekvensering, oriktad biokemi och funktionella studier. Således, även med dessa enorma utmaningar, har ökande studier funnit nyckelmikrober och deras enzymer/metaboliter som potentiella mål för medicinska ingrepp i samband med njursjukdomar. Med en förbättrad förståelse för det metaboliska samspelet mellan mikrobiomet och värden kan nya prebiotika och probiotika utforskas, och personlig behandling av CKD som utnyttjar kunskap om tarmmikrobiomet och deras interaktioner med värden kommer att bli möjlig.

Referenser

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Tarmmikrobiotan underlättar drifter i den genetiska mångfalden och smittsamheten hos bakteriella virus. Cellvärd mikrob. 2017;22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Tarmmikrobiota, metaboliter och värdimmunitet. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Den bidragande rollen av tarmmikrobiota och deras metaboliter mot kardiovaskulära komplikationer vid kronisk njursjukdom. Semin Nephrol. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Tarmhormoner och tarmmikrobiota: konsekvenser för njurfunktion och högt blodtryck. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Förändringar i tarmmikrobiom och serummetabolom vid fetma och efter viktminskningsinterventionen. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. Metformin förändrar tarmmikrobiomet hos individer med behandlingsnaiv typ 2-diabetes, vilket bidrar till läkemedlets terapeutiska effekter. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Samspel mellan värdgenetik och tarmmikrobiota som ligger till grund för uppkomsten och den kliniska presentationen av inflammatorisk tarmsjukdom. Mage. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Uppnådde blodtrycks- och kardiovaskulära resultat hos högriskpatienter: resultat från ONTARGET- och TRANSCEND-studier. Lansett. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Global njurhälsa 2017 och därefter: en färdplan för att täppa till luckor i vård, forskning och politik. Lansett. 2017;390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Tarmmikrobiom och njursjukdom: ett dubbelriktat förhållande. Barnläkare Nephrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Tarmmikrobiom vid kronisk njursjukdom: utmaningar och möjligheter. Transl Res. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Tarmmikrobiomets roll i uremi: ett potentiellt terapeutiskt mål. Am J Kidney Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea och försämring av tarm-njureaxeln vid kronisk njursjukdom. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Verkningsmekanismer och terapeutiska mål för njurfibros. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Naturliga produkter för förebyggande och behandling av njursjukdom. Fytomedicin. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr‑lich D, Dore J. En metagenomisk insikt i vår tarms mikrobiom. Mage. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam‑Syed‑Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Ribosomala databasprojektet (RDP-II): introducerar myRDP-utrymme och kvalitetskontrollerad offentlig data. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomik i nefrotoxicitet. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: ny insikt om njursjukdom. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolomik vid kronisk njursjukdom. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. Ökad rigor i NMR-baserad metabolomik genom validerade och öppen källkodsverktyg. Curr Opin Biotechnol. 2017;43:56–61.

22. Zhao YY, Lin RC. UPLC-MS^Etillämpning i upptäckt av sjukdomsbiomarkörer: upptäckterna inom proteomik till metabolomik. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Ultrapresterande vätskekromatografi-masspektrometri är en känslig och kraftfull teknologi för lipidomiska tillämpningar. Chem Biol Interact. 2014;220:181–92.

24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. UPLC-baserade metabonomiska applikationer för att upptäcka biomarkörer för sjukdomar i klinisk kemi. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

25. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Farmakometabonomisk identifiering av en signifikant värd-mikrobiom metabolisk interaktion som påverkar human läkemedelsmetabolism. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:14728.

26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics-applikationer för upptäckt av sjukdomsbiomarkörer i däggdjursmodeller. Biomark Med. 2015;9:153–68.

27. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomik vid dyslipidemi. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Lipidomics-applikationer för att upptäcka biomarkörer för sjukdomar i klinisk kemi. Int Rev Cell Mol Biol. 2014;313:1–26.

29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: ny insikt i den biokemiska mekanismen för lipidmetabolism och dysregulationsassocierad sjukdom. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. Metabolomics belyser farmakologisk bioaktivitet och biokemisk mekanism för traditionell kinesisk medicin. Chem Biol Interact. 2017;273:133–41.

31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomisk tillämpning vid toxicitetsutvärdering och toxikologisk biomarköridentifiering av naturlig produkt. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

32. Rossi M, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe E, French C, Campbell KL. Dietprotein-fiberförhållande associerat med cirkulerande nivåer av indoxylsulfat och p-kresylsulfat hos patienter med kronisk njursjukdom. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:860–5.

33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. Diet-l-tryptofan modulerar den strukturella och funktionella sammansättningen av tarmmikrobiomet hos avvanda smågrisar. Främre Microbiol. 2018;9:1736.

34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Genomgång av uremiska toxiner: klassificering, koncentration och interindividuell variabilitet. Kidney Int. 2003;63:1934–43.

35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits-Filho R, Souza WM, Stinghen AE. p-kresol men inte p-kresylsulfat stimulerar MCP-1-produktion via NF-kappaB p65 i mänskliga vaskulära glatta muskelceller. J Bras Nefrol. 2016;38:153–60.

36. Zeisel SH, Warrier M. Trimethylamine N-oxid, mikrobiomet och hjärt- och njursjukdomar. Annu Rev Nutr. 2017;37:157–81.

37. Vaziri ND. CKD försämrar barriärfunktionen och förändrar mikrobiell flora i tarmen: en viktig koppling till inflammation och uremisk toxicitet. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21:587–92.

38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar-Zadeh K. Uremisk plasma försämrar barriärfunktionen och utarmar tight junction-proteinbeståndsdelarna i tarmepitelet. Am J Nephrol. 2012;36:438–43.

39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. Effekter av synbiotisk behandling på serumnivån av p-kresol hos hemodialyspatienter: en preliminär studie. Nephrol Dial Transplantation. 2011;26:1094–8.

40. Odenwald MA, Turner JR. Den intestinala epitelbarriären: ett terapeutiskt mål? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:9–21.

41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Reglering av tight junction permeabilitet av tarmbakterier och kostkomponenter. J Nutr. 2011;141:769–76.

42. Ramezani A, Raj DS. Tarmmikrobiomet, njursjukdom och riktade insatser. J Am Soc Nephrol. 2014;25:657–70.

43. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. Tollliknande receptor 2 kontrollerar slemhinneinflammation genom att reglera epitelbarriärfunktionen. Gastroenterologi. 2007;132:1359–74.

44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Roll av urea i tarmbarriärdysfunktion och störning av epitelial tight junction vid kronisk njursjukdom. Am J Nephrol. 2013;37:1–6.

45. Al-Sadi R, Boivin M, Ma T. Mekanism för cytokinmodulering av epitelial tight junction barriär. Front Biosci. 2009;14:2765–78.

46. ​​Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. Förändringar av tarmbarriär och mikrobiota vid kronisk njursjukdom. Nephrol Dial Transplantation. 2015;30:924–33.

47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. Minskning av uppskattad glomerulär filtrationshastighet hos patienter med förhöjt ureakväve i blodet men normalt för andra markörer för njurskada. J Nephrol Adv. 2015;1:58–61.

48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Refraktär anemi med hyperoxaluri. J Nephrol Adv. 2015;1:1–5.

49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Naturliga produkter som en källa för antifibrosbehandling. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

50. Wing MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. Tarmmikrobiom vid kronisk njursjukdom. Exp Physiol. 2016;101:471–7.

51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ, et al. Kronisk njursjukdom, uremisk miljö och dess effekter på tarmbakteriell mikrobiota dysbios. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315:F487–502.

52. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Kronisk njursjukdom förändrar tarmens mikrobiell flora. Kidney Int. 2013;83:308–15.

53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. Hämning av ansamlingen av uremiska toxiner i blodet och deras prekursorer i avföringen efter oral administrering av Lebenin, ett mjölksyrabakteriepreparat, till uremiskt patienter som genomgår hemodialys. Nephron. 1996;74:349–55.

54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. Förändrad mikrobiom vid kronisk njursjukdom: systemiska effekter av tarmhärledda uremiska toxiner. Clin Sci. 2018;132:509–22.

55. Mahmoodpoor ​​F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahid S. Effekten av tarmmikrobiota på njurfunktion och patogenes. Biomed Pharmacother. 2017;93:412–9.

56. Sampaio-Maia B, Simoes-Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares-Silva IJ. Tarmmikrobiomets roll vid kronisk njursjukdom. Adv Appl Microbiol. 2016;96:65–94.

57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou H, Jiang J, et al. Förändring av tarmmikrobiotan i kinesisk befolkning med kronisk njursjukdom. Sci Rep. 2017;7:2870.

58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomisk analys avslöjar sambandet mellan lipidavvikelser och oxidativ stress, inflammation, fibros och Nrf2-dysfunktion vid aristolochic syra-inducerad nefropati. Sci Rep. 2015;5:12936.

59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Kopplingen mellan fenotyp och fettsyrametabolism vid avancerad kronisk njursjukdom. Nephrol Dial Transplantation. 2017;32:1154–66.

60. Wang Z, Koonen D, Hofker M, Fu JY. Tarmmikrobiom och lipidmetabolism: från associationer till mekanismer. Curr Opin Lipidol. 2016;27:216–24.

61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. Nedsatt njurfunktion och dysbios av tarmmikrobiota bidrar till ökad trimetylamin-N-oxid hos kroniska patienter med njursjukdom. Sci Rep. 2017;7:1445.

62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. Kronisk njursjukdom orsakar störningar i mag- och tunntarmsepitelets täta förbindelse. Am J Nephrol. 2013;38:99–103.

63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Desintegration av kolon epitelial tight junction i uremi: en trolig orsak till CKD-associerad inflammation. Nephrol Dial Transplantation. 2012;27:2686–93.

64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Proteinbundna uremiska toxiner, inflammation och oxidativ stress: en kors- sektionsstudie i stadium 3–4 kronisk njursjukdom. Arch Med Res. 2014;45:309–17.

65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Expansion av ureas- och urikasinnehållande, indol- och p-kresolbildande och sammandragning av kortkedjig fettsyraproducerande tarmmikrobiota i ESRD. Am J Nephrol. 2014;39:230–7.

66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Serummetabonomisk studie av adenin-inducerad kronisk njursvikt hos råttor genom ultrapresterande vätskekromatografi i kombination med quadrupol time-of-flight masspektrometri. Biomarkörer. 2012;17:48–55.

67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Effekt av Agosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one (ergone) på adenin-inducerad kronisk njursvikt på råtta: en metabonomisk serumstudie baserad på ultrapresterande vätskekromatografi/högkänslig masspektrometri kopplad med MassLynx i-FIT-algoritm. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Ultrapresterande vätskekromatografibaserad metabonomisk studie av terapeutisk effekt av ytskiktet avPoria cocosom adenin-inducerad kronisk njursjukdom ger ny insikt i anti-fibrosmekanismen. PLoS ETT. 2013;8:e59617.

69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. En integrerad lipidomik och metabolomik avslöjar den nefroprotektiva effekten och den biokemiska mekanismen hosRheum officinale vid kronisk njursvikt. Sci Rep. 2016;6:22151.

70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. En integrerad lipidomik och fenotypstudie avslöjar den skyddande effekten och den biokemiska mekanismen hos traditionellt användaAlisma OrientaleJuzepzuk vid kronisk njursjukdom. Front Pharmacol. 2018;9:53.

71. Zhao YY, Zhang L, Long FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC-Q-TOF/HSMS/MS^E‑baserad metabonomi för adenin-inducerade förändringar i metaboliska profiler av råttavföring och interventionseffekter av Agosta‑4,6,8(14),22‑terrain‑3‑one. Chem Biol Interact. 2013;201:31–8.

72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Diuretisk aktivitet av etanolen och vattenhaltiga extrakt av ytskiktet avPoria cocos i råtta. J Etnopharmacol. 2012;144:775–8.

73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomics insikter i aktiverad redoxsignalering och lipidmetabolism dysfunktion i kronisk njursjukdomsutveckling. Redox Biol. 2016;10:168–78.

74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomiska signaturer av kronisk njursjukdom av olika etiologier hos råttor och människor. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.

75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Kombinerad klinisk fenotyp och lipidomanalys avslöjar effekten av kronisk njursjukdom på lipidmetabolismen. J Proteome Res. 2017;16:1566–78.

76. Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodialys. N Engl J Med. 2010;363:1833–45.

77. El Bardai G, Dami F, Hanin H, Kabbali N, Arrayhani M, Sqalli HT. Bedside lung ultraljud vid bedömning av volymstatus hos kroniska hemodialyspatienter. J Nephrol Adv. 2015;1:48–57.

78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Avlägsnande av uremiska retentionsprodukter genom hemodialys är kopplat till den urskillningslösa förlusten av vitala metaboliter. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Proteinbundna uremiska toxiner från tarmmikrobiota och inflammatoriska markörer vid kronisk njursjukdom. J Ren Nutr. 2016;26:396–400.

80. Shen W‑C, Liang C‑J, Huang T‑M, Liu C‑W, Wang S‑H, Young G‑H, Tsai J‑S, Tseng Y‑C, Peng Y‑S, Wu V‑ C, Chen Y‑L. Indoxylsulfat förbättrar IL-1-inducerat E-selektin-uttryck i endotelceller vid akut njurskada genom ROS/MAPKs/NFκB/AP-1-vägen. Arch Toxicol. 2016;90:2779–92.

81. Crespo-Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. Intestinal mikrobiota hos pediatriska patienter med njursjukdom i slutstadiet: en Midwest Pediatric Nephrology Consortium-studie. Mikrobiom. 2016;4:50.

82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL, et al. Realtids PCR-analys av tarmmikrobiotas hos patienter med peritonealdialys. Appl Environ Microbiol. 2012;78:1107–12.

83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Enterobacteriaceae peritonit som komplicerar peritonealdialys: en genomgång av 210 på varandra följande fall. Kidney Int. 2006;69:1245–52.

84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo

L. Mikrobiota och metabolom associerad med immunglobulin A nefropati (IgAN). PLoS ETT. 2014;9:e99006.

85. Piccolo M, De Angelis M, Laurier G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. Salivär mikrobiota associerad med immunglobulin A nefropati. Microb Ecol. 2015;70:557–65.

86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro-Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. Finns det ett samband mellan tryptofan-intag och plasmanivåer av indoxylsulfat hos patienter med kronisk njursjukdom på hemodialys? J Bras Nefrol. 2016;38:396–402.

87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. ISN leder symposium 2015: IgA-nefropati, tarmmikrobiotan och överhörning mellan tarm och njure. Kidney International Reports. 2016;1:189–96.

88. Suryavanshi MV, Bhutto SS, Jadhav SD, Bhatia MS, June RP, Shoouche YS. Hyperoxaluri leder till dysbios och driver selektiv anrikning av oxalatmetaboliserande bakteriearter i återkommande njursten. Sci Rep. 2016;6:34712.

89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. En kritisk analys av tarmens rollOxalobacter formigenesvid oxalatstenssjukdom. BJU Int. 2009;103:18–21.

90. Jalanka-Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Tarmmikrobiota hos friska vuxna: tidsanalys avslöjar individuell och gemensam kärna och relation till tarmsymtom. PLoS ETT. 2011;6:e23035.

91. Ivanovski O, Drueke TB. En ny era i behandlingen av kalciumoxalatstenar? Kidney Int. 2013;83:998–1000.

92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. Rollen av Oxalobacter formigenes kolonisering i kalciumoxalat stensjukdom. Kidney Int. 2013;83:1144–9.

93. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. Bevis för en distinkt tarmmikrobiom i njurstensbildare jämfört med icke-stensbildare. Urolithiasis. 2016;44:399–407.

94. Zheng X, Zhao A, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M, et al. Melamininducerad njurtoxicitet medieras av tarmens mikrobiota. Sci Transl Med. 2013;5:172ra122.

95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, et al. Dysbios i tarmen är kopplad till hypertoni. Hypertoni. 2015;65:1331–40.

96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B, et al. Tarmmikrobiota dysbios bidrar till utvecklingen av hypertoni. Mikrobiom. 2017;5:14.

97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. Roll av gastrointestinal mikrobiota på njurskada och det överviktiga tillståndet. Am J Med Sci. 2017;353:59–69.

98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D'Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. The influence of CKD on colonic microbial metabolism. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1389–99.

99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. Dietary protein metabolism by gut micro-biota och dess konsekvenser för patienter med kronisk njursjukdom. Framtida Microbiol. 2013;8:1317–23.

100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. En pilotstudie av probiotiska kosttillskott för att främja hälsosam njurfunktion hos patienter med kronisk njursjukdom. Adv Ther. 2010;27:634–47.

101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. Randomiserad kontrollerad studie av en stamspecifik probiotisk formulering (Renadyl) hos dialyspatienter. Biomed Res Int. 2014;2014:568571.

102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Förändrad tarmmikrobiell flora och försämrad epitelbarriärstruktur och funktion vid CKD: karaktär, mekanismer, konsekvenser och potentiell behandling. Nephrol Dial Transplantation. 2016;31:737–46.

103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. Synbiotika som underlättar njursvikt genom att förbättra tarmmikrobiologin (SYNERGY): en randomiserad studie. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:223–31.

104. Lau WL, Kalantar-Zadeh K, Vaziri ND. Tarmen är en källa till inflammation vid kronisk njursjukdom. Nephron. 2015;130:92–8.

105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA, et al. Prebiotika: varför definitioner spelar roll. Curr Opin Biotechnol. 2016;37:1–7.

106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. Serumkoncentrationer av p-Cresylsulfat hos hemodialyspatienter reduceras av det prebiotiska oligofruktosberikade inulinet. Nephrol Dial Transplantation. 2010;25:219–24.

107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. En hög amylosresistent stärkelsediet lindrar oxidativ stress, inflammation och progression av kronisk njursjukdom. PLoS ETT. 2014;9:e114881.

108. Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. Resistent stärkelse förändrar tarmmikrobiomet och metabolomiska profiler samtidigt med förbättring av kronisk njursjukdom hos råttor. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F857–71.

109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Effekt av att öka kostfiber på plasmanivåer av kolon-härledda lösta ämnen hos hemodialyspatienter. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1603–10.

110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. Effekt av kortvarig synbiotisk behandling på plasma p-kresolnivåer hos patienter med kronisk njursvikt: en randomiserad klinisk prövning . Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:1043–9.

111. Viramontes‑Horner D, Marquez‑Sandoval F, Martin‑del‑Campo F, Vizmanos‑Lamotte B, Sandoval‑Rodriguez A, Armendariz‑Borunda J, Garcia‑Bejarano H, Renoirte‑Lopez K, Garcia G. av en symbiotisk gel (Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium laktis inulin) om närvaro och svårighetsgrad av gastrointestinala symtom hos hemodialyspatienter. J Ren Nutr. 2015;25:284–91.