Mikroglial omsättning i åldranderelaterad neurodegeneration: Terapeutisk väg att ingripa i sjukdomsprogression Del 1

Abstrakt

Mikroglia är hjärnboende makrofager och stora delar av det neuroimmuna systemet som i stort sett bidrar till hjärnans utveckling, homeostas, åldrande och skadereparation i det centrala nervsystemet (CNS). Förutom andra hjärnmakrofager kan de ständigt känna av förändringar i hjärnans mikromiljö, fungera som hushållerskor för neuronalt välbefinnande och ger neuroskydd i normal fysiologi. Microglia använder en uppsättning gener för dessa funktioner som involverar proinflammatoriska cytokiner. Som svar på specifika stimuli frisätter de dessa proinflammatoriska cytokiner, som kan skada och döda neuroner via neuroinflammation. Emellertid är förändringar i mikroglial funktion vanlig patofysiologi vid åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons och prionsjukdomar, såväl som amyotrofisk lateralskleros, frontotemporal demens och kronisk traumatisk encefalopati. När deras vaktpost eller hushållsfunktioner är allvarligt störda, förvärrar de neuropatologiska tillstånd genom att överstimulera deras defensiva funktion och genom neuroinflammation. Flera vägar är involverade i mikroglialfunktion, inklusive Trem2-, Cx3cr1- och progranulinvägarna, som håller det mikrogliala inflammatoriska svaret under kontroll och främjar eliminering av skadliga stimuli. Med tiden leder en obalans i detta system till att skyddande mikroglia blir skadlig, vilket initierar eller förvärrar neurodegeneration. Att korrigera sådana obalanser kan vara ett potentiellt sätt att terapeutiskt ingripa vid neurodegenerativa sjukdomar.

Nyckelord

mikroglia; neurodegeneration; neuroinflammation; makrofager; homeostas;Cistanche fördelar.

Klicka här för att hämtaeffekterna av Cistanche

Introduktion

Mikroglia är hjärnlevande parenkymala makrofager [1] som skiljer sig från andra hjärnlevande icke-parenkymala makrofagiska populationer och vävnadsmakrofager [2,3]. Under friska och normala förhållanden är mikroglia självförsörjande utan något betydande bidrag från perifera myeloidceller [4]. Dessutom är ~5 procent av de totala cellerna i neocortex normalt mikrogliala [5]. Dessa makrofager har en enhetlig fördelning genom parenkymet i det centrala nervsystemet (CNS), med en population på cirka 10 procent av det totala antalet celler i CNS. Dessutom kan de bilda ett cellulärt rutnät med sin förgrenade och mycket rörliga process [6]. Under utvecklingsfasen av hjärnan hjälper mikroglia att forma neurala kretsar genom att modulera styrkan hos synaptiska överföringar och skulptera neuronala synapser. När de känner av någon CNS-skada blir de fagocytiska och eliminerar mikrober, cellrester, proteinaggregat eller någon form av CNS-förolämpning. Emellertid har mikroglialaktivering rapporterats under flera neurologiska tillstånd [7,8], där de har spelat både fördelaktiga och skadliga roller, beroende på sjukdomsprogression.

Den korrekta funktionen av mikroglia är nödvändig för ombyggnad av neurala kretsar och synaptisk funktion, men deras inblandning i patogenesen av neurologiska sjukdomar väcker debatten om huruvida mikroglialaktivering är fördelaktigt eller skadligt. Som svar på CNS-förolämpningar sprider sig mikroglia snabbt [9], men deras proliferation och omsättningshastigheter under homeostatiska förhållanden har inte dokumenterats väl. Att fylla denna forskningslucka skulle kunna skilja dem från sjukdomsalstrande ämnen [10]. Flera studier har visat intressanta men motstridiga resultat, antingen mycket låg eller mycket hög mikroglialomsättning hos möss och obduktionshjärnan [11-13], även om giltigheten av dessa tekniker har varit diskutabel och begränsad [14,15]. Att förstå regleringen av mikrogliala populationer i hjärnan är dock avgörande för att förstå deras funktion i olika faser av ålder och åldersrelaterade sjukdomar. I ett fall visade musmodellen av AD att tidig priming av individuella mikroglia kan inducera långvariga funktionella förändringar i livet, medan mikroglial senescens kan ha en roll i åldersrelaterad neurodegeneration [10]. Till exempel kan stimulering av hjärnans immunsystem under utveckling inducera långvariga förändringar i mikrogliala immunsvar [16,17], och åldrande och åldrande av mikroglia bidrar till neurodegenerativa störningar [18].

Förändringar i mikroglial homeostas och funktion under ålder och åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar kan dock bero på förändringar i hjärnans mikromiljö eller på mikroglias livslängd, möjligheter som fortfarande är oklara. Därför kommer denna artikel att diskutera i detalj mikroglias fysiologiska roll och förändringar på grund av exponering för olika förolämpningar i individuell åldersrelaterad neurodegeneration.

Cistanche piller

Molekylär och funktionell bakgrund av Microglia

Microglia är de bosatta immuncellerna i hjärnan och täcker nästan 5–12 procent av CNS-cellerna [19]. Dessutom är mikroglia involverade i homeostasen av värdförsvar mot patogener och därav följande neurologiska störningar [20,21]. Dessa celler är mesenkymala, med ursprung i gulesäcken och kräver inte hematopoetiska stamceller för förnyelse [13,22]. Deras överlevnad och underhåll beror på cytokiner, inklusive CSF1 och interleukin (IL) -34 [23], och på transkriptionsfaktorer såsom IRF8 [22]. Emellertid kan mikroglia enkelt definieras som medfödda immunceller i CNS som härstammar från myeloidceller och uttrycker flera gener, inklusive Cx3cr1, CD11b, Iba1 och F4/80 [21]. Beroende på omfattande kunskap om mikroglial genuttryck och relevanta funktioner [21,24], försökte denna studie bestämma mikrogliala funktioner genom deras genuttryck. Det finns tre grundläggande funktioner för mikroglia - känna av sin miljö, upprätthålla fysiologisk homeostas och skydda mot självmodifierade och exogena skadliga ämnen. Dessutom är dessa normala funktioner viktiga regulatorer från en människas embryonala stadier till hög ålder.

Sensing är det primära kravet för att mikroglia ska fungera i hushållning och försvara sin värd från skada (Figur 1). Microglia bildar ett nätverk som sträcker sig över hela CNS. Deras tunna processer är dynamiska och i konstant rörelse, vilket gör att de kan skanna området runt sin cellkropp med några timmars mellanrum och snabbt polarisera mot fokal skada [8,19]. Detta nätverk innehåller cirka 100 eller fler gener som konsekvent skannar omgivande cellkroppar och känner av eventuella förändringar i deras mikromiljö [24-26]. Sens-mRNA uttrycks enhetligt i mikroglia i olika regioner av hjärnan, vilket indikerar att alla mikroglia kan känna av funktioner.

Den andra och viktigaste delen av mikrogliafunktionen är fysiologisk homeostas. Denna funktion inkluderar synaptiska ombyggnader såsom utveckling och underhåll av CNS, neurodegeneration [27,28], fagocytos av döda eller felaktigt fungerande neuronala celler eller cellrester [29,30], eller myelinhomeostas [31] (Figur 2). Dessutom aktiverar mikroglia flera inflammatoriska vägar som orsakar neuroinflammation och eventuellt neurodegeneration. I denna process interagerar mikroglia med astrocyter, och deras interaktion är också viktig för att reglera homeostas. Flera kemokin- och kemoattraherande hushållsgener är involverade i fagocytos (Trem2), synaptisk beskärning och ombyggnad (C1q och Cx3cr1) [24], och anomalier i dessa hushållningsgener kan leda till neurodegeneration.

Som bärare av medfödd immunitet försvarar mikroglia sin värd mot patogener (Figur 1) skadliga proteiner inklusive Ap, aggregerat a-synuklein, mutant huntingtin (mHtt), mutation (mPrp)^Sc) och oxiderat superoxiddismutas (SOD). Microglia aktiverar flera receptorer för att stimulera värdförsvar, såsom uttryckande Fc-receptorer, Toll-like receptors (TLR) och flera antimikrobiella peptider inklusive Camp och Ngp (24). Därför närmar sig mikroglia den neuroinflammatoriska tröskeln genom att producera perifera inflammatoriska cytokiner som TNF -a och IL-1 (33 34). Dessutom involverar denna process kemokiner (t.ex. Ccl2 som rekryterar ytterligare celler och arbetar tillsammans för att rensa patogener och normalisera hjärnan i ett homeostatiskt tillstånd (35]). , konsekvent mikroglia-inducerad neuroinflammation leder till neurotoxicitet och så småningom neurodegeneration.I motsats till anomalierna i denna mikrogliafunktion, fungerar friska neurala mikroglia alltid aktivt genom avkänning, hushållning och skydd av sin värd.

Microglia och åldrande

Åldrande är oundvikligt, och flera strukturella och funktionella förändringar sker i hjärnan med långt framskridet åldrande. Till exempel förlorar hjärnan en total massa på cirka 2 till 3 procent per decennium efter 50 års ålder. Denna massaförlust med åldern påverkar specifikt volymen av grå och vit substans i de prefrontala, parietala och temporala områdena ({{ 3}}]. Därför förlorar en individ gradvis komplexa inlärningsförmåga och minskar i kognitiv funktion (38,39]. Flera förändringar på cellnivå förekommer även i åldrande hjärnor, såsom genomisk instabilitet, förkortning av telomerer och aktivering av tumörsuppressorgener , proteinmutation och ackumulering, oxidativ stress, minskad autofagi och mild till kronisk inflammation. Det är absolut nödvändigt att upprätthålla balansen mellan pro- och antiinflammatoriska cytokiner. En hjärna som genomgår ett långtgående åldrande visar dock en obalans mellan dessa cytokinnivåer som svar för kronisk exponering för fysiska, kemiska eller biologiska agens, såsom jonisk strålning, föroreningar och patogener (40,41]. Studier har visat att kronisk exponering för endogena eller exogena patogener minskar det antiinflammatoriska cytokinet IL-10 (42. Däremot ökar sådan exponering också inflammatoriska cytokiner som TNF-a och IL-1 i CNS (43] och IL-6 i plasma (44. Dessutom orsakar ökad systemisk inflammation neuronal celldöd och en obalans mellan clearance och produktion av ROS, vilket också skadar synaptisk plasticitet (Figur 2 och 3). Många av dessa förändringar i åldrande hjärnor inkluderar försämring av basal autofagi som börjar med cellulär stress. Analys av åldrande mänsklig hjärna har visat en minskning av autofagigener , inklusive Atg5, Atg7 och Becn1 (45), och liknande nedreglering i Atg-proteiner har varit uppenbar i åldrande mushjärnor. Däremot har åldrande visat sig uppreglera mTORC1 (45,46] och accelererad mTOR minskar makroautofagi och främjar aggregerad protein- och metabola störningar under åldrandet. Dessa data har stöds av den snabba utvecklingen av neurodegeneration i Atg5- [47] och Atg7--utarmade (48)möss. Microglia, som den första linjen i värdförsvaret , aktivera selektivt autofagi för att fånga hotande molekyler in i autofagosomer och rensa dem via autofagisk nedbrytning. Till exempel, mikroglial TLR4-inducerad aktivering av nukleär faktor kB (NF-KB) uppreglerar signalering av sp62/SOSTM1, vilket bryter ned felveckade a-syn-proteiner via autofagi och skyddar mot dopaminerg neuronal förlust i mitthjärnan (49]. Dessutom kan åldrande- medierad förändring i mikrogliala funktioner stör mikroglial reglering av autofagi och främjar neuronal förlust.

Åldrande har erkänts som en viktig riskfaktor för många neurodegenerativa sjukdomar. order. Avancerat åldrande inkluderar flera kännetecken som indikerar risker för att utveckla neu. degenerativa sjukdomar som Alzheimers (AD), Parkinsons (PD), Huntingtons (HD) och frontotemporal lobar (FID) sjukdom. Dessutom förändras mikrogliaceller med åldrandet, vilket är en av de största riskfaktorerna för åldersrelaterad utveckling av neurodegeneration. Även om neurodegenerativa sjukdomar är multifaktoriella tillstånd och deras komplexitet ännu inte är väl förstått, har det funnits en vetenskaplig överenskommelse om de degenerativa sjukdomarna och åldersrelaterade sjukdomar. förändringar de kan orsaka i den neurala mikromiljön.

Åldrande ger det gemensamma kännetecknet för hög heterogenitet i mikroglia, vilket också är en vanlig fenotyp av olika neurodegenerativa sjukdomar 39]. Dessutom förändras mönstret för mikroglialgenuttryck med åldrande och neurodegenerativa tillstånd (50De största fenotypiska förändringarna i åldrande mikroglia är ökad somavolym, en retraktion i processer och en förlust av enhetlig vävnadsfördelning (51). Dessutom saktar mikroglialaktivering ner med åldern , minskar avkänningsaktiviteten och försämrar synaptisk kontakt (6)Denna process med åldrande mikroglialaktivering skiljer sig från klassisk aktivering och kallas mikroglial dystrofi; den anomala aktiveringen är mer sannolikt känslig. cent snarare än en klassisk fenotyp (52,53) Dessutom har en ny fenotyp av mikroglia definierats - mörka mikroglia-karaktäriserad av kondenserad elektrontät cytoplasma och nukleoplasma, nukleär kromatinremodellering och höga nivåer av synaptisk strippningsaktivitet och oxidativ stress [54,55]. Intressant nog är dessa fenomen. har inte bara observerats i mikrogliapopulationer associerade med kronisk stress eller sjukdomar som AD utan även i mikroglia i normalt åldrande hjärnor [54]. Även om kunskapen om dessa molekylära strukturella förändringar fortfarande är i sin linda, har det redan fastställts att åldrande mikroglia är mycket granulära och uppvisar ett okarakteristiskt mörkt utseende i immunhistologiska preparat. En annan fenotypisk förändring i åldrade mikroglia är defekt lysosomal matsmältning. Denna defekt privilegierar till stor del ackumuleringen av svårsmält material som består av lipofuscin och andra autofluorescerande pigment [56,57]. Därför har användningen av immunfluorescens eller flödescytometri blivit bekant bland forskare för att skilja mellan normala och åldrade mikroglia. Ackumulering av sådana autofluorescerande pigment och lipofuscin tros vara en biprodukt av försämrade avfallsmekanismer och påstås ha en direkt relation till flera neurodegenerativa sjukdomar, inklusive AD [58,59].

Mikrogliala förändringar med åldern följer inte en specifik process utan förändras snarare under ens liv; efter att ha uppnått en viss ålder kommer tröskeleffekter att visas. Transkriptomanalys av den främre cortexregionen i post-mortem friska hjärnor över ett brett åldersintervall (från unga tonåringar till personer över 80 år) visade att mikrogliala genmarkörer samlas till en transkriptionsmodul i ett gensamuttrycksnätverk [60], och detta uttrycksmönster korrelerar negativt med ålder. En annan studie visade att gener som kodar för mikroglia-ytreceptorer för neuronal och/eller mikroglial överhörning är särskilt påverkade. Flera hjärnuttryckta transkriptionsfaktorer, inklusive RUNX1, IRF8, PU.1 och TAL1, är huvudregulatorerna för åldersberoende mikroglialmodulering [39]. Detta väcker frågan om hur viktigt det är att identifiera åldersberoende genetisk modulering i vuxen ålder för att förstå neurodegenerativ sjukdomspatologi. Identifiering i början av genetiska förändringar i medelåldern eller sen medelåldern kan korrelera med flera kroniska neurodegenerationsinitieringar och kan därför hjälpa till att stoppa sjukdomsprogressionen.

Herba Cistanche

Effektiviteten av Cistanche-extrakt för att förbättra minnet

Cistanche är en traditionell kinesisk medicinsk ört som har använts i århundraden för att behandla olika hälsotillstånd, inklusive minnesproblem. Forskare har blivit allt mer intresserade av potentialen hos Cistanche-extrakt som ett naturligt botemedel mot kognitiv försämring och minnesförlust, eftersom det finns växande bevis som tyder på att örten kan erbjuda flera fördelar för hjärnans hälsa.

En av nyckelkomponenterna i Cistanche-extraktet är echinakosid, som har visat sig ha neuroprotektiva effekter, vilket betyder att det hjälper till att skydda hjärnceller från skador orsakade av oxidativ stress och inflammation. Dessutom kan echinakosid öka produktionen av nervtillväxtfaktorer, som är avgörande för tillväxten och överlevnaden av neuroner i hjärnan.

Flera studier har undersökt effektiviteten av Cistanche-extrakt för att förbättra minnesfunktionen, med lovande resultat. En studie publicerad i Journal of Ethnopharmacology fann att behandling med Cistanche-extrakt förbättrade minnesprestanda hos råttor med kognitiv försämring inducerad av skopolamin. Forskarna drog slutsatsen att Cistanche-extrakt kan vara ett potentiellt terapeutiskt medel för att förebygga och behandla minnesbrist.

En annan studie publicerad i tidskriften Nutrients undersökte effekterna av Cistanche-extrakt på kognitiv funktion hos friska unga vuxna. Deltagare som tog Cistanche-extrakt upplevde förbättringar i uppmärksamhet, arbetsminne och reaktionstid jämfört med de som tog placebo. Forskarna föreslog att Cistanche-extrakt kan vara ett användbart komplement för individer som vill förbättra kognitiv funktion.

Trots dessa lovande fynd behövs mer forskning för att fullt ut förstå de potentiella fördelarna med Cistanche-extrakt för minnesförbättring. Det är också viktigt att notera att även om Cistanche-extrakt verkar vara säkert, kan det ha interaktioner med vissa mediciner och bör inte tas utan att först konsultera en sjukvårdspersonal.

Cistanche-tillskott

Sammanfattningsvis, medan ytterligare studier behövs, tyder aktuell forskning på att Cistanche-extrakt kan ha potential att förbättra minnesfunktionen. Dess neuroprotektiva egenskaper, tillsammans med dess förmåga att främja nervtillväxtfaktorer, gör det till ett lovande naturligt botemedel mot kognitiv försämring och minnesförlust. Individer som är intresserade av att ta Cistanche-extrakt bör dock först konsultera sin vårdgivare för att säkerställa säker och lämplig användning.

Referenser

1. Crotti, A.; Ransohoff, RM Mikroglial fysiologi och patofysiologi: Insikter från genomomfattande transkriptionsprofilering. Immunitet 2016, 44, 505–515.

2. Ginhoux, F.; Greter, M.; Leboeuf, M.; Nandi, S.; Se P.; Gokhan, S.; Mehler, MF; Conway, SJ; Ng, LG; Stanley, ER; et al. Ödeskartläggningsanalys avslöjar att vuxna mikroglia härrör från primitiva makrofager. Science 2010, 330, 841–845.

3. Sheng, J.; Ruedl, C.; Karjalainen, K. De flesta vävnadsbosatta makrofager förutom mikroglia är härledda från fetala hematopoietiska stamceller. Immunitet 2015, 43, 382–393.

4. Hashimoto, D.; Chow, A.; Noizat, C.; Teo, P.; Beasley, MB; Leboeuf, M.; Becker, CD; Se P.; Price, J.; Lucas, D.; et al. Vävnadsbosatta makrofager upprätthåller sig själv lokalt under hela vuxenlivet med minimalt bidrag från cirkulerande monocyter. Immunitet 2013, 38, 792–804.

5. Pelvig, DP; Pakkenberg, H.; Stark, AK; Pakkenberg, B. Neokortikala gliacellantal i mänskliga hjärnor. Neurobiol. Åldrande 2008, 29, 1754–1762.

6. Hefendehl, JK; Neher, JJ; Suhs, RB; Kohsaka, S.; Skodras, A.; Jucker, M. Homeostatiskt och skadeinducerat mikrogliabeteende i den åldrande hjärnan. Aging Cell 2014, 13, 60–69.

7. Colonna, M.; Butovsky, O. Microglia Funktion i centrala nervsystemet under hälsa och neurodegeneration. Annu. Rev. Immunol. 2017, 35, 441–468.

8. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia i neurodegeneration. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.

9. Gómez-Nicola, D.; Fransen, NL; Suzzi, S.; Perry, VH Reglering av mikroglialproliferation under kronisk neurodegeneration. J. Neurosci. Av. J. Soc. Neurosci. 2013, 33, 2481–2493.

10. Füger, P.; Hefendehl, JK; Veeraraghavalu, K.; Wendeln, AC; Schlosser, C.; Obermüller, U.; Wegenast-Braun, BM; Neher, JJ; Martus, P.; Kohsaka, S.; et al. Microglia-omsättning med åldrande och i en Alzheimermodell via långvarig in vivo encellsavbildning. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1371–1376.

11. Lawson, LJ; Perry, VH; Gordon, S. Omsättning av bosatta mikroglia i den normala hjärnan hos vuxna mus. Neurovetenskap 1992, 48, 405–415.

12. Askew, K.; Li, K.; Olmos-Alonso, A.; Garcia-Moreno, F.; Liang, Y.; Richardson, P.; Tipton, T.; Chapman, MA; Riecken, K.; Beccari, S.; et al. Kopplad spridning och apoptos upprätthåller den snabba omsättningen av mikroglia i den vuxna hjärnan. Cell Rep. 2017, 18, 391–405. [CrossRef]

13. Tay, TL; Mai, D.; Dautzenberg, J.; Fernandez-Klett, F.; Lin, G.; Datta, M.; Drougard, A.; Stempfl, T.; Ardura-Fabregat, A.; Staszewski, O.; et al. Ett nytt ödeskartläggningssystem avslöjar kontextberoende slumpmässig eller klonal expansion av mikroglia. Nat. Neurosci. 2017, 20, 793–803.

14. Nowakowski, RS; Hayes, NL Nya neuroner: extraordinära bevis eller extraordinära slutsatser? Science 2000, 288, 771.

15. Rakic, P. Neurogenesis hos vuxna primater. Prog. Brain Res. 2002, 138, 3–14.

16. Knuesel, I.; Chicha, L.; Britschgi, M.; Schobel, SA; Bodmer, M.; Hellings, JA; Toovey, S.; Prinssen, EP Maternal immunaktivering och onormal hjärnutveckling över CNS-störningar. Nat. Rev. Neurol. 2014, 10, 643–660.

17. Perry, VH; Holmes, C. Microglial priming i neurodegenerativ sjukdom. Nat. Rev. Neurol. 2014, 10, 217–224.

18. Streit, WJ; Xue, QS; Tischer, J.; Bechmann, I. Mikroglial patologi. Acta Neuropatol. Commun. 2014, 2, 142.

19. Lawson, LJ; Perry, VH; Dri, P.; Gordon, S. Heterogenitet i distributionen och morfologin av mikroglia i den normala hjärnan hos vuxna mus. Neurovetenskap 1990, 39, 151–170.

20. El Khoury, J. Neurodegeneration och det neuroimmuna systemet. Nat. Med. 2010, 16, 1369–1370.

21. Ransohoff, RM; El Khoury, J. Microglia i hälsa och sjukdom. Cold Spring Harb. Perspektiv. Biol. 2015, 8, a020560.

22. Kierdorf, K.; Erny, D.; Goldmann, T.; Sander, V.; Schulz, C.; Perdiguero, EG; Wieghofer, P.; Heinrich, A.; Riemke, P.; Hölscher, C.; et al. Mikroglia dyker upp från erytromyeloida prekursorer via Pu.1- och Irf8-beroende vägar. Nat. Neurosci. 2013, 16, 273–280.

23. Wang, Y.; Szretter, KJ; Vermi, W.; Gilfillan, S.; Rossini, C.; Cella, M.; Barrow, AD; Diamond, MS; Colonna, M. IL-34 är en vävnadsbegränsad ligand av CSF1R som krävs för utvecklingen av Langerhans-celler och mikroglia. Nat. Immunol. 2012, 13, 753–760.

24. Hickman, SE; Kingery, ND; Ohsumi, TK; Borowsky, ML; Wang, LC; Medel, TK; El Khoury, J. Den mikrogliala känslan avslöjas genom direkt RNA-sekvensering. Nat. Neurosci. 2013, 16, 1896–1905.

25. Haynes, SE; Hollopeter, G.; Yang, G.; Kurpius, D.; Dailey, ME; Gan, WB; Julius, D. P2Y12-receptorn reglerar mikroglialaktivering av extracellulära nukleotider. Nat. Neurosci. 2006, 9, 1512–1519.

26. Fourgeaud, L.; Través, PG; Tufail, Y.; Leal-Bailey, H.; Lew, ED; Burrola, PG; Callaway, P.; Zagórska, A.; Rothlin, CV; Nimmerjahn, A.; et al. TAM-receptorer reglerar flera funktioner i mikroglial fysiologi. Naturen 2016, 532, 240–244.

27. Vasek, MJ; Garber, C.; Dorsey, D.; Durrant, DM; Bollman, B.; Soung, A.; Yu, J.; Perez-Torres, C.; Frouin, A.; Wilton, DK; et al. En komplement-mikroglialaxel driver synapsförlust under virusinducerad minnesstörning. Naturen 2016, 534, 538–543.

28. Lui, H.; Zhang, J.; Makinson, SR; Cahill, MK; Kelly, KW; Huang, HY; Shang, Y.; Oldham, MC; Martens, LH; Gao, F.; et al. Progranulinbrist främjar kretsspecifik synaptisk beskärning av Microglia via komplementaktivering. Cell 2016, 165, 921–935.

29. Fuhrmann, M.; Bittner, T.; Jung, CK; Burgold, S.; Page, RM; Mitteregger, G.; Haass, C.; LaFerla, FM; Kretzschmar, H.; Herms, J. Microglial Cx3cr1 knockout förhindrar neuronförlust i en musmodell av Alzheimers sjukdom. Nat. Neurosci. 2010, 13, 411–413.

30. Krasemann, S.; Madore, C.; Cialis, R.; Baufeld, C.; Calcagno, N.; El Fatimy, R.; Beckers, L.; O'Loughlin, E.; Xu, Y.; Fanek, Z.; et al. TREM2-APOE-vägen driver den transkriptionella fenotypen av dysfunktionell mikroglia vid neurodegenerativa sjukdomar. Immunity 2017, 47, 566–581.

31. Healy, LM; Perron, G.; Vann, SY; Michell-Robinson, MA; Rezk, A.; Ludwin, SK; Moore, CS; Hall, JA; Bar-Or, A.; Antel, JP MerTK är en funktionell regulator av myelinfagocytos av humana myeloidceller. J. Immunol. 2016, 196, 3375–3384.

32. Pasciuto, E.; Burton, OT; Roca, CP; Lagou, V.; Rajan, WD; Theys, T.; Mancuso, R.; Tito, RY; Kouser, L.; Callaerts-Vegh, Z.; et al. Microglia kräver CD4 T-celler för att slutföra övergången från foster till vuxen. Cell 2020, 182, 625–640.

33. El Khoury, JB; Moore, KJ; Medel, TK; Leung, J.; Terada, K.; Toft, M.; Freeman, MW; Luster, AD CD36 förmedlar det medfödda värdsvaret på beta-amyloid. J. Exp. Med. 2003, 197, 1657–1666.

34. Hickman, SE; Allison, EK; El Khoury, J. Mikroglial dysfunktion och defekta beta-amyloid-clearance-vägar i åldrande möss med Alzheimers sjukdom. J. Neurosci. Av. J. Soc. Neurosci. 2008, 28, 8354–8360.

35. El Khoury, J.; Toft, M.; Hickman, SE; Medel, TK; Terada, K.; Geula, C.; Glans, AD Ccr2-brist försämrar mikrogliaackumulering och accelererar utvecklingen av Alzheimer-liknande sjukdom. Nat. Med. 2007, 13, 432–438.

36. Ge, Y.; Grossman, RI; Babb, JS; Rabin, ML; Mannon, LJ; Kolson, DL Åldersrelaterade totala förändringar av grå substans och vit substans i den normala vuxna hjärnan. Del I: Volumetrisk MR-avbildningsanalys. På glänt. Am. J. Neuroradiol. 2002, 23, 1327–1333.

37. Sowell, ER; Peterson, BS; Thompson, PM; Välkommen, SE; Henkenius, AL; Toga, AW Kartläggning av kortikal förändring över människans livslängd. Nat. Neurosci. 2003, 6, 309–315.

38. Salat, DH; Buckner, RL; Snyder, AZ; Greve, DN; Desikan, RS; Busa, E.; Morris, JC; Dale, AM; Fischl, B. Förtunning av hjärnbarken vid åldrande. Cerebral Cortex 2004, 14, 721–730.

39. Von Bernhardi, R.; Eugenín-von Bernhardi, L.; Eugenín, J. Microglial cell dysregulation i hjärnans åldrande och neurodegeneration. Främre. Åldrande Neurosci. 2015, 7, 124.

40. Dröge, W.; Schipper, HM Oxidativ stress och avvikande signalering vid åldrande och kognitiv nedgång. Aging Cell 2007, 6, 361–370. [CrossRef] 41. Vijg, J.; Campisi, J. Pussel, löften och ett botemedel mot åldrande. Naturen 2008, 454, 1065–1071.

42. Zhang, B.; Bailey, WM; Braun, KJ; Gensel, JC Ålder minskar makrofag IL-10 uttryck: Implikationer för funktionell återhämtning och vävnadsreparation vid ryggmärgsskada. Exp. Neurol. 2015, 273, 83–91.

43. Lukiw, WJ Genuttrycksprofilering i fetal, åldrad och Alzheimers hippocampus: ett kontinuum av stressrelaterad signalering. Neurochem. Res. 2004, 29, 1287–1297.

44. Godbout, JP; Chen, J.; Abraham, J.; Richwine, AF; Berg, BM; Kelly, KW; Johnson, RW Överdriven neuroinflammation och sjukdomsbeteende hos åldrade möss efter aktivering av det perifera medfödda immunsystemet. Faseb J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2005, 19, 1329–1331.

45. Ott, C.; König, J.; Höhn, A.; Jung, T.; Grune, T. Makroautofagi är nedsatt i gammal murin hjärnvävnad såväl som i åldrande mänskliga fibroblaster. Redox Biol. 2016, 10, 266–273.

46. ​​Plaza-Zabala, A.; Sierra-Torre, V.; Sierra, A. Autophagy and Microglia: Novel Partners in Neurodegeneration and Aging. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 598.

47. Hara, T.; Nakamura, K.; Matsui, M.; Yamamoto, A.; Nakahara, Y.; Suzuki-Migishima, R.; Yokoyama, M.; Mishima, K.; Saito, I.; Okano, H.; et al. Undertryckande av basal autofagi i neurala celler orsakar neurodegenerativ sjukdom hos möss. Nature 2006, 441, 885–889.

48. Komatsu, M.; Waguri, S.; Chiba, T.; Murata, S.; Iwata, J.; Tanida, I.; Ueno, T.; Koike, M.; Uchiyama, Y.; Kominami, E.; et al. Förlust av autofagi i det centrala nervsystemet orsakar neurodegeneration hos möss. Nature 2006, 441, 880–884.

49. Choi, I.; Zhang, Y.; Seegobin, SP; Pruvost, M.; Wang, Q.; Purtell, K.; Zhang, B.; Yue, Z. Microglia klarar neuronfrisatt -synuklein via selektiv autofagi och förhindrar neurodegeneration. Nat. Commun. 2020, 11, 1386.

50. Holtman, IR; Raj, DD; Miller, JA; Schaafsma, W.; Yin, Z.; Brouwer, N.; Wes, PD; Möller, T.; Orre, M.; Kamphuis, W.; et al. Induktion av en vanlig mikroglia-genuttryckssignatur genom åldrande och neurodegenerativa tillstånd: en metaanalys av samexpression. Acta Neuropatol. Commun. 2015, 3, 31.

51. Wong, WT Mikroglialt åldrande i det friska CNS: fenotyper, drivkrafter och föryngring. Främre. Cell. Neurosci. 2013, 7, 22.

52. Streit, WJ; Braak, H.; Xue, QS; Bechmann, I. Dystrofiska (åldrande) snarare än aktiverade mikrogliaceller är associerade med tau-patologi och föregår sannolikt neurodegeneration vid Alzheimers sjukdom. Acta Neuropatol. 2009, 118, 475–485.

53. Streit, WJ; Sammons, NW; Kuhns, AJ; Sparks, DL Dystrofiska mikroglia i den åldrande mänskliga hjärnan. Glia 2004, 45, 208–212.

54. Bisht, K.; Sharma, KP; Lecours, C.; Sánchez, MG; El Hajj, H.; Milior, G.; Olmos-Alonso, A.; Gómez-Nicola, D.; Luheshi, G.; Vallières, L.; et al. Mörk mikroglia: En ny fenotyp som huvudsakligen associeras med patologiska tillstånd. Glia 2016, 64, 826–839.

55. Koellhoffer, EC; McCullough, LD; Ritzel, RM Old Maids: Åldrande och dess inverkan på Microglia-funktionen. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 769.

56. Nakanishi, H.; Wu, Z. Microglia-aging: Roller av mikroglial lysosom- och mitokondrier-härledda reaktiva syrearter i hjärnans åldrande. Behav. Brain Res. 2009, 201, 1–7.

57. Mrak, RE; Griffin, ST; Graham, DI Åldranderelaterade förändringar i den mänskliga hjärnan. J. Neuropatol. Exp. Neurol. 1997, 56, 1269-1275.

58. Gray, DA; Woulfe, J. Lipofuscin och åldrande: En fråga om giftigt avfall. Sci. Åldrande Kunskap. Environ. Sage Ke 2005, 2005, re1.

59. Ahmed, Z.; Sheng, H.; Xu, YF; Lin, WL; Innes, AE; Gass, J.; Yu, X.; Wuertzer, CA; Hou, H.; Chiba, S.; et al. Accelererad lipofuscinosis och ubiquitination i granulin knockout möss tyder på en roll för progranulin i framgångsrikt åldrande. Am. J. Pathol. 2010, 177, 311–324.

60. Wehrspaun, CC; Haerty, W.; Ponting, CP Microglia rekapitulerar ett hematopoetiskt huvudregulatornätverk i den åldrande mänskliga frontala cortex. Neurobiol. Åldrande 2015, 36, 2443.e9–2443.e20.