Mikroglial omsättning i åldranderelaterad neurodegeneration: Terapeutisk väg att ingripa i sjukdomsprogression Del 2

Mikroglia och neurodegenerativa sjukdomar: funktionell relation

Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste neurodegenerativa sjukdomen, som har den karakteristiska egenskapen att bilda A-innehållande plack och neurofibrillära trassel (NFT) som innehåller intracellulära hyperfosforylerade tau-proteiner och leder till neuronal förlust [61] (Figur 1 och 3). Mikroglia spelar en avgörande roll i utvecklingen och överdriften av AD, det vill säga ackumuleringen av A triggar mikroglia för att främja tau-hyperfosforylering som så småningom bildar NFT, vilket leder till kognitiv försämring. Mikroglia ackumuleras runt senila plack i AD hjärnparenkym två till fem gånger mer än i normalt fungerande hjärnor [62].

Microglia har både direkta och indirekta relationer med AD. Bevis från genomomfattande associationsstudier (GAWS) har visat att en variant av Trem2-mutationer ökar risken med 3–4,5 gånger för att utveckla sent debuterande AD [63], vilket är lika högt som sambandet som hittats med ApoE-ε4 i AD [64]. Mutationer i andra mikrogliala gener, såsom CR1, HLA-DRB1, CD33, MS4A6A och BIN1, har också en måttlig roll i AD-progression [64]. Även om inte alla AD-patienter har liknande mutant(a) mikroglialgen(er), eftersom dessa är kärnregulatorgener för mikrogliala funktioner, kommer studier av deras roller i AD-patogenes att påverka alla AD-patienter.

En nyckelfaktor för AD-patogenes är A-deposition, som är en jämvikt mellan A-produktion och clearance. Små förändringar i denna produktion—clearance ratio resulterar i onormal ackumulering av A-peptid. Därför har mikrogliala scavenger-receptorer (SR) en aktiv roll i A-clearance [65] genom fagocytos och endocytos [66,67]. Microglia kan också bryta ner extracellulärt A med hjälp av A-nedbrytande enzymer [34,65]. Dessutom visade mikroglia från den A-deponerade musmodellen minskat uttryck av både A-fagocytiska receptorer och A-nedbrytande enzymer [34]. Detta tyder på en aktiv roll av mikroglia i AD-patogenes och sen-debut A-ackumulering.

Emellertid kan mikroglia-A-interaktioner leda till förlust av synapser [68], ökad produktion av neurotoxiska reaktiva syre- och kvävearter (ROS och RNS), aktiverade NLRP3-inflammasomer och ökad frisättning av proinflammatoriska cytokiner inklusive TNF [33,69,70 ]. På detta sätt interagerar A med mikrogliala mönsterigenkänningsreceptorer (PRR), inklusive Toll-like receptors (TLR), SRs och komplementreceptor 3 (CR3) [24,71]. Således är den mikrogliala rollen i AD ett tveeggat svärd. Till exempel känner mikroglia A-peptider och tar bort dessa skadliga ämnen innan plack bildas, medan kronisk interaktion av A med mikroglia minskar denna avkänningsförmåga, vilket resulterar i ytterligare amyloidavlagring. Denna minskning av mikroglialclearingsförmågan är en del av A-inducerad proinflammatorisk cytokinproduktion, som också aktiverar NLRP3 och frisätter ASC, som binder A och främjar ytterligare A-aggregation och spridning av amyloidpatologi [70]. Därför, även om mikroglia i tidig AD-progression har en fördelaktig roll, kommer deras funktionsfel att vara skadligt för cellerna när sjukdomen sprider sig. Dessutom analyserade en studie transkriptomet av normala och A-befolkade mikroglia och definierade sjukdomsassocierade mikroglia (DAM) [30,72]. Även om skillnaden mellan DAM och mörk mikroglia inte är tydlig, har båda ett direkt samband med A-avsättning och uppvisar höga uttryck av CD11b och Trem2 [54]. Dessa fynd indikerade ett direkt samband mellan den mikrogliala övergången från homeostatisk till DAM under AD.

Klicka här för att hämtaFördelarna med Cistanche

Parkinsons sjukdom

Parkinsons sjukdom (PD) är den näst vanligaste neurodegenerativa sjukdomen, kännetecknad av både motoriska och icke-motoriska symtom. Händelser av PD-progression inkluderar felveckning av proteinet -synuklein och montering i Lewy-kroppar och Lewy-neuriter, vilket leder till förlust av dopaminneuroner i substantia nigra-regionen i PD-hjärnan [73]. Det har blivit uppenbart från PD-patienters substantia nigra att HLA-DR-uttryckande reaktiva mikroglia är rikligt [74]. Dessutom aktiverar det oligomera -synukleinet mikroglia genom heterodimer TLR1/2 och ökar proinflammatorisk cytokinfrisättning [75]. Emellertid kan den skadliga rollen för -synuklein realiseras genom den fagocytiska receptorn Axl. För att stödja denna hypotes genomfördes en -synukleinmutant (SNCAA53T) mössstudie, som avslöjade en hög nivå av Axl-receptoruttryck i ryggmärgsanalys [26], medan deletionen av Axl fördröjde sjukdomsdebut. Dessutom har genetiska undersökningar av sporadisk och familjär PD identifierat leucinrikt repeterande kinas 2 (LRRK2) som den vanligaste muterade genen i PD [76]. Dessutom visade LRRK2-bristråttor ingen signifikant förlust av dopaminerga neuroner och minskad myeloidcellaktivering i substantia nigra; detta visades på råttor injicerade med rAAV2 -synukleinviruspartiklar [77].

Även om den exakta mekanismen som kan relatera mikroglia till PD-patogenes ännu inte är känd, föreslås detta deltagande vara liknande det i AD. Som med A-clearance internaliseras mikroglia och bryter ned -synuklein för att rensa det. Således kan eventuella anomalier i denna process resultera i en aggregering av extracellulärt -synuklein [78]. Dessa fynd, även om de fortfarande kräver validering i djurmodeller av PD, tyder på att både AD och PD delar liknande patogena vägar. Detta ökar möjligheten att inriktning på mikroglia också kan resultera i den tveeggade svärdsmetaforen från tidigare, beroende på sjukdomsprogression.

Cistanche-extrakt

Amyotrofisk lateral skleros

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en neurodegenerativ sjukdom som orsakar karakteristiska kännetecken för progressiv skada i motorneuroner i hjärnbarken, hjärnstammen och ryggmärgen, vilket kan leda till förlamning och död. Även om de flesta patienter rapporteras ha sporadisk ALS, har cirka 10 procent av ALS-patienterna mutationer i specifika gener, inklusive SOD1, C9orf72, TDP43 och FUS74 [8]. Positronemissionstomografi (PET)-skanning avslöjade ökad cerebral mikrogliaaktivering i ALS-hjärnor [79], och ALS-hjärnobduktioner visade att mikroglia är associerade med uttrycket av proinflammatorisk cytokinfrisättning [80].

Dessutom överuttrycker transgena möss G93A mutant SOD1 (mSOD1^G93A) utvecklade ALS-liknande symtom på progressiv motorneuronförlust [81–83]. Vid tidig sjukdomsprogression påverkas inte mikrogliafunktionerna av mSOD1. Så småningom, när sjukdomen fortskrider, förvärrar mikroglia emellertid neuronskada genom att interagera med motorneuroner. Vid ALS aktiveras mikroglia mest genom felveckning och ackumulering av mSOD1. Dessutom aktiverar andra stressorer och ROS-frisättande mekanismer mikroglia och främjar mikroglia-inducerad proinflammatorisk cytokinfrisättning. I en studie minskade begränsning av mikroglialaktivering genom att hämma NF-KB-signalering avsevärt motorneuronförlust och förlängde överlevnaden av mSOD1^G93A djur [84].

Mikroglia ändrar sin fenotyp med sjukdomsprogression, accelererar sjukdomsdebut [85] och förvärrar motorneurondöd [86]. Men vid tidig debut visade mikroglia neuroprotektiva tendenser hos mSOD1-möss, vilket ökade under sjukdomens sena fas [87]. Mikroglial aktivering och neurotoxicitet i ALS är cellautonoma processer och inkluderar inte bara NF-KB-beroende signalering [84] utan involverar också delvis IL-1 [88]. Både intraneuronalt och extracellulärt felveckat mSOD1 avkänns av mikroglia, och så småningom främjar mikroglia superoxidproduktion genom att avreglera NADPH-oxidas [89] och bli pro-inflammatorisk [90]. Därför pekar detta på sambandet mellan neurodegenerativa vägar mellan ALS, AD och PD, för i alla fall där mikroglia känner av exogena stimuli, reagerar de på fara i värden och ändrar så småningom sin fenotyp med sjukdomsprogression [8].

Expansionen av hexanukleotidupprepning i icke-kodande regioner av C9orf72-genen har visat patologiska egenskaper hos ALS hos möss men har inte visat beteendeavvikelser eller neurodegeneration [91,92]. Å andra sidan orsakar brist på C9orf72 lysosomal ackumulering och ökar det mikrogliala immunsvaret och proinflammatorisk aktivitet i värden [91]. Dessutom krävs C9orf72 för att underhålla myeloidcellers normala funktion. Även om dessa fynd verkar motsäga varandra, har mysteriet med C9orf72 i normal mikroglialfunktion avslöjats, åtminstone delvis. Ändring av C9orf72 ändrar också mikroglia-medierad felveckat proteinclearance genom att modulera fagosom-lysosommognad, vilket tyder på att denna undergrupp kan ha en potentiell roll i ALS. Därför kan framtida funktionsstudier med mikroglia från C9orf72 ALS-patienter klargöra komplexiteten.

Möss som uttryckte inducerbar mänsklig TDP-43 (hTDP-43) visade progressiv motorneuronförlust, men undertryckning av hTDP-43 gjorde det möjligt för mikroglia att rensa befintlig hTDP-43 [93]. Intressant nog, blockering av mikroglios i den tidiga återhämtningsfasen genom att använda CSF1R och c-Kit-hämmare minskade mössens förmåga att helt behålla motoriska funktioner, vilket tyder på att mikroglia spelar en neuroprotektiv roll [93]. Däremot ökade villkorlig deletion av TDP -43 i mikroglia deras fagocytiska funktioner och ökade synaptisk förlust [94]. Därför bör framtida studier ytterligare undersöka kopplingen mellan TDP-43, mikroglia och ALS-patogenes, vilket skulle hjälpa ALS-patienter med TDP-43-mutationer genom att minimera dysregleringen av mikroglial fagocytisk funktion. Detta dokument föreslår att inriktning på mikroglia för intervenerande ALS bör riktas mot flera mutationer som är associerade med mikroglialvärdens försvarsfunktioner inklusive mSOD1 (ROS-produktion), C9orf72 (cytokiner) och C9orf72 och TDP43 (fagocytos). Sålunda, att rikta in mikroglia slumpmässigt i ALS för att föryngra associerade värdförsvarsfunktioner kanske inte är en användbar terapeutisk strategi men att skräddarsy den till en specifik väg(er) kan potentiellt påverka den.

Cistanche piller

Multipel skleros

Hos unga vuxna är multipel skleros (MS) den vanligaste neuroautoimmuna sjukdomen och är förknippad med allvarlig fysisk icke-traumatisk funktionsnedsättning. Väldefinierade neuroinflammatoriska demyeliniserande lesioner och neuronal förlust är de karakteristiska kännetecknen för MS. Patienter med denna störning börjar med att utveckla demyeliniserade plack i både vit och grå substans, och pågående sjukdomsprogression leder till hjärnatrofi och neurodegeneration. Eftersom neuroinflammation har varit uppenbar i alla stadier av MS, föreslås det att närvaron eller frånvaron av mikroglia spelar åtminstone en roll i det inflammatoriska CNS hos MS-patienter [95,96]. Utmaningen är dock den korrekta skillnaden mellan inhemska mikroglia och andra CNS-makrofager, tillsammans med infiltrerande monocythärledda makrofager under progressiv MS eftersom alla delar samma ytmarkörer och funktioner.

Microglias roll vid MS är oklar; de kan vara skadliga eller fördelaktiga. Vid den tidiga uppkomsten av denna sjukdom främjar mikroglia axonal regenerering, renar myelinskräp och frigör neurotrofiska faktorer, vilket indikerar deras skyddande roll i MS [97]. En studie av möss med experimentell autoimmun encefalit (EAE), en djurmodell av MS, visade dock ökad frisättning av proteaser, proinflammatoriska cytokiner, ROS och RNS från mikroglia och rekrytering av reaktiva T-lymfocyter. Därefter leder detta till neurotoxicitet, medan deletion av den transformerande tillväxtfaktorn (TGF)- -aktiverad kinas 1 i mikroglia av EAE-musmodellen visade minskad CNS-inflammation. Samtidigt reducerades axonal och myelinskada av den cellautonoma hämningen av NF-KB-, JNK- och ERK1/2-vägarna [21], vilket indikerar att mikroglia kan förvärra vävnadsskada i EAE. Dessa resultat antydde att mikroglia deltar aktivt i olika stadier av MS-progression, och deras roll förändras så småningom med sjukdomens framsteg. Dessutom kan förändringar i mikroglialfunktioner vara associerade med specifika lesioner i MS, inklusive förändringar i skräprensning och det neuroprotektiva svaret.

Huntingtons sjukdom

Huntingtons sjukdom (HD) är en autosomal dominant sjukdom, med progressiv atrofi av striatum och cortex [98,99]. Immunhistokemisk analys av en mänsklig HD-hjärna visade reaktiva mikroglia närvarande i cortex, neostriatum och globus pallidum [100,101]. Aktiva mikroglia i striatum och cortex visade sig också vara relaterade till början av neuronal förlust [101]. Dessutom visade en mikroskopisk analys av en HD-modell intranukleära inneslutningar innehållande huntingtin (HTT) protein och neurodegeneration av medelstora taggiga, encefalininnehållande hämmande neuroner [99]. I detta tillstånd sträcker mutation i HTT (mHTT)-proteinet trinukleotiden CAG och översätts till polyglutamin i HTT-proteinsekvensering, vilket leder till HD [99].

Emellertid uttrycker mikroglia HTT mRNA på en relativt hög nivå [24], och närvaron av proinflammatoriska mikroglia är korrelerad med en högre sannolikhet att utveckla HD inom fem år [102]. Därför är svårighetsgraden av HD beroende av proinflammatorisk mikroglial debut hos HD-patienter [101,103]. Vidare förändrar progressiv HD mikrogliafunktion och den genomiska profilen. Ökat mHTT-uttryck är kopplat till ökningar av proinflammatoriska gener hos HD-patienter och musmodellen [104], vilket främjar myeloida härstamningsbestämmande faktorer PU.1 och CCAAT/enhancer-bindande protein (C/EBP)-,. Denna ökning av transkriptionsfaktorer är korrelerad med det högre uttrycket av IL-6 och TNF, och denna förändring sker endast i mikroglia [104]. Eftersom mikroglia har en roll som medfödda defensiva enheter i sin värd, ökade mHTT mikroglia flera gener som känner av deras miljö, inklusive Tlr2, Cd14, Fcgr1, Clec4d, Adora3, Tlr9 och Tnfrsf1b [24,104], vilket tyder på en ökning av kapaciteten att känna av extracellulära stimuli. . Som svar uppreglerar systemet IL-6 och TNF-mRNA [104], vilket tyder på att mikrogliala svar har en värdförsvarsfunktion mot mHTT-invasion, vilket förvärrar neurodegeneration.

Cistanche-tillskott

Frontotemporal demens

Frontotemporal demens (FTD) är en progressiv neuronal atrofi som kännetecknas av snabb neuronal förlust i frontala och temporala cortex [105]. Immunhistokemisk analys av FTD-patienter har visat närvaron av aggregerad TDP -43 i de cytoplasmatiska inneslutningarna [94]. Men PET-avbildning av FTD-patienter har rapporterat reaktiva mikroglia korrelerade med ökat uttryck av proinflammatoriska cytokiner TNF och IL -1 i CSF [94]. Dessutom har ny forskning dokumenterat att mutationer i Grn-genen, kodad för glykoproteinet progranulin, leder till FTD. Dessutom uttrycks progranulin huvudsakligen av neuroner och mikroglia i CNS [106]. Under patologiska tillstånd uppreglerar mikroglia progranulin; Det antas dock att progranulinbrist kan försämra autofagi och leda till FTD-progression [106]. Till stöd för detta visade progranulindeletion hos möss ökad mikroglios [107]. Baserat på dessa resultat föreslog denna studie att mikroglia har en potentiell roll i FTD, och, som i andra neurodegenerativa sjukdomar, bör de utvärderas genom genomiska studier i framtiden.

Prionsjuka

Prionsjukdomar inkluderar spongiforma encefalopatier och beror på den gradvisa aggregationen av prionproteinet PrPSc [7]. I denna anda kan PrPSc överföra sig själv till nya värdar som ett exogent frö som kan orsaka felveckning och aggregation av proteiner, samt förvärra sjukdomen i frånvaro av mikrobiella medel, virus eller inflammation. Denna egenskap kallas prionparadigmet och har varit uppenbar i fall av andra neurodegenerativa sjukdomar, inklusive AD, PD, ALS och FTD [7,108]. Prionrelaterad neurodegeneration inkluderar ökad neuronal förlust och proinflammatorisk mikroglia. Mikroglia och andra CNS-makrofager fagocyterar PrPSc ungefär 60 dagar tidigare efter att ha känt av infektion [109], men deras utarmning ökar känsligheten för prioninfektion [110], vilket tyder på att mikroglia spelar en viktig roll för att kontrollera prionsjukdom. Den tveeggade svärdsmetaforen gäller här också för mikroglia eftersom de producerar ROS som svar på PrP106-126-fragmentet och främjar PrP-inducerad neurotoxicitet. Att undertrycka de superoxidproducerande enzymerna gav skyddande resultat från PrP-inducerad toxicitet hos möss, vilket ytterligare tyder på att mikroglia medierar prionneurdegeneration [111].

Även om det är oklart huruvida mikrogliala proinflammatoriska frisättningar påverkar utvecklingen av prionsjukdom eller inte, finns flera proinflammatoriska cytokiner – IL-1, IL-6, inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), NF-KB, cyklofilin A, matrismetalloproteinaser och NLRP3 inflammasomkomponenter - har uppreglerats i prionsjukdom mikroglia [112,113]. Det har också visat sig att prioninfektion påverkar mikroglial avkänning och hushållsförmåga genom störning av Cx3cr1-fractalkine-vägen [114]. Prionprotein PrPSc försämrar den mikrogliala förmågan att fagocytera avvikande proteiner, inklusive PrPSc och apoptotiska skräp eller celler. Dessutom främjar denna försämring produktionen av den mikrogliala proinflammatoriska mediatorn, vilket dysregulerar värdens försvar [115]. Mikroglialfunktion avseende PrPSc är SR- och TLR-medierad på ett Src-kinasberoende sätt [116,117], vilket tyder på att mikroglia initialt kan engagera sig i PrPSc-clearance, men deras konsekventa funktionsfel och aktivering i ett annat exempel försämrar den värddefensiva responsen. Normala mikrogliala funktioner resulterar således i neurotoxisk verkan och hjälper sedan till med sjukdomsprogression.

Hittills har två gemensamma teman för mikroglia-inblandning i olika neurodegenerativa sjukdomar dykt upp. Först utför mikroglia sin vanliga vaktpostfunktion efter att ha känt av de avvikande eller felveckade proteinerna såsom A , aggregerat -synuklein, oxiderat eller mutant SOD1 eller PrPSc (Figur 1). Därefter försöker de rensa bort dessa toxiska stimuli via SR:er och/eller andra PRR:er som deras värdförsvarsfunktion. Men ihållande produktion av avvikande proteiner minskar mikrogliavärdens försvarsreglerande funktioner och dysregulerar mikrogliala immunkontrollpunkter som håller mikroglia-inducerad inflammation under kontroll, såsom Cx3cr1- eller progranulinvägarna. Således leds normala mikroglia in i ett pro-inflammatoriskt tillstånd och ett ytterligare svar i värdens försvar genom överdriven neuroinflammation och neurodegeneration. För det andra orsakar vissa neurodegenerativa sjukdomar självautonoma handlingar; mutationer i specifika gener, såsom Trem2, HTT och TDP43, och dysregulerar värdens förmåga till avkänning, hushållning och försvar. På detta sätt initierar eller överdriver mikrogliala handlingar neurotoxicitet och neurodegeneration.

Cistanche Tubulosa

Slutsatser

Mikroglialbiologi har fått stor uppmärksamhet under de senaste decennierna. Flera framsteg har introducerats, inklusive kontroll av mikrogliala genuttryck, livslängdsanalys i en enda cell i den neurodegenerativa sjukdomsmodellen, vägar som reglerar deras svar på neuronal skada, vägar som kontrollerar mikrogliala inflammatoriska svar och vägar som främjar eliminering av skadliga stimuli. Dessutom har avancerad forskning visat hur perifera påverkan från tarmmikrobiomet kan förändra sådana skador. Det finns dock betydande kunskapsluckor som bromsar terapisökningsprocessen genom den mikroglialreglerade vägen. En stor begränsning i denna process är en pålitlig sjukdomsmodell. Mer tillförlitliga cellulära in vitro-sjukdomsmodeller och tillägg av ny teknik för in vivo-modellering för bättre avbildning och analys skulle kunna stärka förståelsen av mikroglial involvering i neurodegeneration. Dessutom visar analys av transkriptomerna och epigenetiska profiler i olika sjukdomar att det är viktigt att förstå relevansen av åldrande och sjukdomsprogression om förändringen i dessa profiler på encellsnivå och att därefter korrelera sådana förändringar med mikroglialt beteende. Slutligen kan dessa steg åstadkomma ett avgörande genombrott i mikroglia-medierad terapeutisk intervention vid neurodegenerativa sjukdomar.

Referenser

61. Selkoe, DJ; Hardy, J. Amyloidhypotesen om Alzheimers sjukdom vid 25 år. Embo Mol. Med. 2016, 8, 595–608.

62. Frautschy, SA; Yang, F.; Irizarry, M.; Hyman, B.; Saido, TC; Hsiao, K.; Cole, GM Mikroglialt svar på amyloidplack i APPsw transgena möss. Am. J. Pathol. 1998, 152, 307-317.

63. Jonsson, T.; Stefansson, H.; Steinberg, S.; Jonsdottir, I.; Jonsson, PV; Snaedal, J.; Björnsson, S.; Huttenlocher, J.; Levey, AI; Lah, JJ; et al. En variant av TREM2 associerad med risken för Alzheimers sjukdom. New Engl. J. Med. 2013, 368, 107–116.

64. Lambert, JC; Ibrahim-Verbaas, CA; Harold, D.; Naj, AC; Sims, R.; Bellenguez, C.; DeStafano, AL; Bis, JC; Beecham, GW; Grenier-Boley, B.; et al. Metaanalys av 74 046 individer identifierar 11 nya mottaglighetsställen för Alzheimers sjukdom. Nat. Genet. 2013, 45, 1452–1458.

65. Yoon, SS; Jo, SA Mekanismer för amyloid-peptidclearance: potentiella terapeutiska mål för Alzheimers sjukdom. Biomol. Ther. 2012, 20, 245–255.

66. Frenkel, D.; Wilkinson, K.; Zhao, L.; Hickman, SE; Medel, TK; Puckett, L.; Farfara, D.; Kingery, ND; Weiner, HL; El Khoury, J. Scara1-brist försämrar clearance av lösliga amyloid- av mononukleära fagocyter och accelererar Alzheimers-liknande sjukdomsprogression. Nat. Commun. 2013, 4, 2030.

67. El Khoury, J.; Hickman, SE; Thomas, CA; Cao, L.; Silverstein, SC; Loike, JD Scavenger-receptormedierad vidhäftning av mikroglia till beta-amyloidfibriller. Nature 1996, 382, ​​716–719.

68. Hong, S.; Beja-Glasser, VF; Nfonoyim, BM; Frouin, A.; Li, S.; Ramakrishnan, S.; Merry, KM; Shi, Q.; Rosenthal, A.; Barres, BA; et al. Komplement och mikroglia förmedlar tidig synapsförlust i Alzheimers musmodeller. Science 2016, 352, 712–716.

69. Mishra, VK; Shih, HH; Parveen, F.; Lenzen, D.; Ito, E.; Chan, TF; Ke, LY Identifiering av den terapeutiska betydelsen av mesenkymala stamceller. Celler 2020, 9, 1145.

70. Venegas, C.; Kumar, S.; Franklin, BS; Dierkes, T.; Brinkschulte, R.; Tejera, D.; Vieira-Saecker, A.; Schwartz, S.; Santarelli, F.; Kummer, MP; et al. Microglia-härledda ASC-fläckar korsfröamyloid- vid Alzheimers sjukdom. Naturen 2017, 552, 355–361.

71. Hickman, SE; El Khoury, J. Det neuroimmuna systemet vid Alzheimers sjukdom: Glaset är halvfullt. J. Alzheimers Dis. Jad 2013, 33 (Suppl. S1), S295–S302.

72. Keren-Shaul, H.; Spinrad, A.; Weiner, A.; Matcovitch-Natan, O.; Dvir-Szternfeld, R.; Ulland, TK; David, E.; Baruch, K.; Lara-Astaiso, D.; Toth, B.; et al. En unik Microglia-typ associerad med att begränsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Cell 2017, 169, 1276–1290.e1217.

73. Dickson, DW Neuropatologi av Parkinsons sjukdom. Parkinsonism Relat. Oordning. 2018, 46 (Suppl. S1), S30–S33.

74. McGeer, PL; Itagaki, S.; Boyes, BE; McGeer, EG Reaktiva mikroglia är positiva för HLA-DR i substantia nigra i hjärnorna med Parkinsons och Alzheimers sjukdom. Neurology 1988, 38, 1285–1291.

75. Daniele, SG; Béraud, D.; Davenport, C.; Cheng, K.; Yin, H.; Maguire-Zeiss, KA Aktivering av MyD88-beroende TLR1/2-signalering genom felveckat -synuklein, ett protein kopplat till neurodegenerativa störningar. Sci. Signal. 2015, 8, ra45.

76. Kumaran, R.; Cookson, MR Vägar till Parkinsonism Redux: Konvergenta patobiologiska mekanismer i genetiken av Parkinsons sjukdom. Brum. Mol. Genet. 2015, 24, R32–R44.

77. Daher, JP; Volpicelli-Daley, LA; Blackburn, JP; Moehle, MS; West, AB Upphävande av -synuklein-medierad dopaminerg neurodegeneration i LRRK-2-bristråttor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 9289–9294.

78. Halliday, GM; Stevens, CH Glia: Initiatorer och fortskridare av patologi vid Parkinsons sjukdom. mån. Oordning. Av. J. Mov. Oordning. Soc. 2011, 26, 6–17.

79. Turner, MR; Cagnin, A.; Turkheimer, FE; Miller, CC; Shaw, CE; Brooks, DJ; Leigh, PN; Banati, RB Bevis för utbredd cerebral mikroglial aktivering i amyotrofisk lateral skleros: En [11C](R)-PK11195 positronemissionstomografistudie. Neurobiol. Dis. 2004, 15, 601–609.

80. Henkel, JS; Engelhardt, JI; Siklós, L.; Simpson, EP; Kim, SH; Pan, T.; Goodman, JC; Siddique, T.; Beers, DR; Appel, SH Närvaro av dendritiska celler, MCP-1 och aktiverade mikroglia/makrofager i amyotrofisk lateralskleros ryggmärgsvävnad. Ann. Neurol. 2004, 55, 221–235.

81. Beers, DR; Henkel, JS; Xiao, Q.; Zhao, W.; Wang, J.; Yen, AA; Siklos, L.; McKercher, SR; Appel, SH Vildtypsmikroglia förlänger överlevnaden hos PU.1 knockoutmöss med familjär amyotrofisk lateralskleros. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16021–16026.

82. Boillée, S.; Yamanaka, K.; Lobsiger, CS; Copeland, NG; Jenkins, NA; Kassiotis, G.; Kollias, G.; Cleveland, DW Debut och progression i ärftlig ALS bestäms av motorneuroner och mikroglia. Science 2006, 312, 1389–1392.

83. Gurney, ME; Pu, H.; Chiu, AY; Dal Canto, MC; Polchow, CY; Alexander, DD; Caliendo, J.; Hentati, A.; Kwon, YW; Deng, HX; et al. Motorneurondegeneration hos möss som uttrycker en human Cu, Zn-superoxiddismutasmutation. Science 1994, 264, 1772–1775.

84. Frakes, AE; Ferraiuolo, L.; Haidet-Phillips, AM; Schmelzer, L.; Braun, L.; Miranda, CJ; Ladner, KJ; Bevan, AK; Foust, KD; Godbout, JP; et al. Microglia inducerar motorneurondöd via den klassiska NF-KB-vägen vid amyotrofisk lateralskleros. Neuron 2014, 81, 1009–1023.

85. Yamanaka, K.; Boillee, S.; Roberts, EA; Garcia, ML; McAlonis-Downes, M.; Mikse, OR; Cleveland, DW; Goldstein, LS Mutant SOD1 i andra celltyper än motorneuroner och oligodendrocyter påskyndar uppkomsten av sjukdom hos ALS-möss. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 7594–7599.

86. Apolloni, S.; Amadio, S.; Montilli, C.; Volonté, C.; D'Ambrosi, N. Ablation av P2 × 7-receptorn förvärrar glios och motoneurondöd i SOD1-G93A-musmodellen för amyotrofisk lateralskleros. Brum. Mol. Genet. 2013, 22, 4102–4116.

87. Liao, B.; Zhao, W.; Beers, DR; Henkel, JS; Appel, SH Transformation från en neuroprotektiv till en neurotoxisk mikroglial fenotyp i en musmodell av ALS. Exp. Neurol. 2012, 237, 147–152.

88. Meissner, F.; Molawi, K.; Zychlinsky, A. Mutant superoxiddismutas 1-inducerad IL-1beta accelererar ALS-patogenes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 13046–13050.

89. Harraz, MM; Marden, JJ; Zhou, W.; Zhang, Y.; Williams, A.; Sharov, VS; Nelson, K.; Luo, M.; Paulson, H.; Schöneich, C.; et al. SOD1-mutationer stör redoxkänslig Rac-reglering av NADPH-oxidas i en familjär ALS-modell. J. Clin. Undersök. 2008, 118, 659–670. [CrossRef]

90. Zhao, W.; Beers, DR; Henkel, JS; Zhang, W.; Urushitani, M.; Julien, JP; Appel, SH Extracellulär mutant SOD1 inducerar mikroglialförmedlad motoneuronskada. Glia 2010, 58, 231–243.

91. O'Rourke, JG; Bogdanik, L.; Yañez, A.; Lall, D.; Wolf, AJ; Muhammad, AK; Ho, R.; Carmona, S.; Vit, JP; Zarrow, J.; et al. C9orf72 krävs för korrekt makrofag- och mikroglialfunktion hos möss. Science 2016, 351, 1324–1329.

92. O'Rourke, JG; Bogdanik, L.; Muhammad, A.; Gendron, TF; Kim, KJ; Austin, A.; Cady, J.; Liu, EY; Zarrow, J.; Grant, S.; et al. C9orf72 BAC Transgena möss Display Typiska patologiska egenskaper hos ALS/FTD. Neuron 2015, 88, 892–901.

93. Spiller, KJ; Restrepo, CR; Khan, T.; Dominique, MA; Fang, TC; Canter, RG; Roberts, CJ; Miller, KR; Ransohoff, RM; Trojanowski, JQ; et al. Mikroglia-medierad återhämtning från ALS-relevant motorneurondegeneration i en musmodell av TDP-43-proteinopati. Nat. Neurosci. 2018, 21, 329–340.

94. Paolicelli, RC; Jawaid, A.; Henstridge, CM; Valeri, A.; Merlini, M.; Robinson, JL; Lee, EB; Rose, J.; Appel, S.; Lee, VM; et al. TDP-43-utarmning i mikroglia främjar amyloidclearance men inducerar också synapsförlust. Neuron 2017, 95, 297–308.

95. Voet, S.; Prinz, M.; van Loo, G. Microglia i centrala nervsystemet inflammation och multipel skleros patologi. Trender Mol. Med. 2019, 25, 112–123.

96. Kuhlmann, T.; Ludwin, S.; Prat, A.; Antel, J.; Brück, W.; Lassmann, H. Ett uppdaterat histologiskt klassificeringssystem för lesioner av multipel skleros. Acta Neuropatol. 2017, 133, 13–24.

97. Yamasaki, R.; Lu, H.; Butovsky, O.; Ohno, N.; Rietsch, AM; Cialic, R.; Wu, PM; Doykan, CE; Lin, J.; Cotleur, AC; et al. Differentiella roller för mikroglia och monocyter i det inflammerade centrala nervsystemet. J. Exp. Med. 2014, 211, 1533–1549.

98. Palpagama, TH; Waldvogel, HJ; Faull, RLM; Kwakowsky, A. Rollen av mikroglia och astrocyter i Huntingtons sjukdom. Främre. Mol. Neurosci. 2019, 12, 258.

99. Ghosh, R.; Tabrizi, SJ Huntingtons sjukdom. Handb. Clin. Neurol. 2018, 147, 255–278.

100. Vonsattel, JP; Keller, C.; Cortes Ramirez, EP Huntingtons sjukdom – neuropatologi. Handb. Clin. Neurol. 2011, 100, 83–100.

101. Sapp, E.; Kegel, KB; Aronin, N.; Hashikawa, T.; Uchiyama, Y.; Tohyama, K.; Bhide, PG; Vonsattel, JP; DiFiglia, M. Tidig och progressiv ackumulering av reaktiva mikroglia i hjärnan från Huntingtons sjukdom. J. Neuropatol. Exp. Neurol. 2001, 60, 161–172.

102. Tai, YF; Pavese, N.; Gerhard, A.; Tabrizi, SJ; Barker, RA; Brooks, DJ; Piccini, P. Mikroglialaktivering i presymptomatiska genbärare av Huntingtons sjukdom. Brain A J. Neurol. 2007, 130, 1759–1766.

103. Pavese, N.; Gerhard, A.; Tai, YF; Ho, AK; Turkheimer, F.; Barker, RA; Brooks, DJ; Piccini, P. Mikroglialaktivering korrelerar med svårighetsgraden i Huntingtons sjukdom: En klinisk och PET-studie. Neurology 2006, 66, 1638–1643.

104. Crotti, A.; Benner, C.; Kerman, BE; Gosselin, D.; Lagier-Tourenne, C.; Zuccato, C.; Cattaneo, E.; Gage, FH; Cleveland, DW; Glas, CK Mutant Huntingtin främjar autonom mikrogliaaktivering via myeloida härstamningsbestämmande faktorer. Nat. Neurosci. 2014, 17, 513–521.

105. Mackenzie, IR; Neumann, M.; Bigio, EH; Cairns, NJ; Alafuzoff, I.; Kril, J.; Kovacs, GG; Ghetti, B.; Halliday, G.; Holm, IE; et al. Nomenklatur och nosologi för neuropatologiska subtyper av frontotemporal lobar degeneration: En uppdatering. Acta Neuropatol. 2010, 119, 1–4.

106. Chang, MC; Srinivasan, K.; Friedman, BA; Suto, E.; Modrusan, Z.; Lee, WP; Kaminker, JS; Hansen, DV; Sheng, M. Progranulinbrist orsakar försämring av autofagi och TDP-43-ackumulering. J. Exp. Med. 2017, 214, 2611–2628.

107. Arrant, AE; Onyilo, VC; Unger, DE; Roberson, ED Progranulin genterapi förbättrar lysosomal dysfunktion och mikroglial patologi associerad med frontotemporal demens och neuronal ceroid lipofuscinos. J. Neurosci. Av. J. Soc. Neurosci. 2018, 38, 2341–2358.

108. Walker, LC; Jucker, M. Neurodegenerativa sjukdomar: Utvidgning av prionkonceptet. Annu. Rev. Neurosci. 2015, 38, 87–103.

109. Yamasaki, T.; Suzuki, A.; Hasebe, R.; Horiuchi, M. Flödescytometrisk detektion av PrP(Sc) i neuroner och gliaceller från prioninfekterade mushjärnor. J. Virol. 2018, 92.

110. Falsig, J.; Julius, C.; Margalith, I.; Schwarz, P.; Heppner, FL; Aguzzi, A. En mångsidig prionreplikationsanalys i organotypiska hjärnskivor. Nat. Neurosci. 2008, 11, 109–117.

111. Sorce, S.; Nuvolone, M.; Keller, A.; Falsig, J.; Varol, A.; Schwarz, P.; Bieri, M.; Budka, H.; Aguzzi, A. Rollen av NADPH-oxidas NOX2 i prionpatogenes. PLoS Pathog. 2014, 10, e1004531.

112. Aguzzi, A.; Zhu, C. Microglia i prionsjukdomar. J. Clin. Undersök. 2017, 127, 3230–3239.

113. Hafner-Bratkoviˇc, I.; Bencina, M.; Fitzgerald, KA; Golenbock, D.; Jerala, R. NLRP3-inflammasomaktivering i makrofagcellinjer av prionproteinfibriller som källa till IL-1 och neuronal toxicitet. Cell. Mol. Life Sci. Cmls 2012, 69, 4215–4228.

114. Xie, WL; Shi, Q.; Zhang, J.; Zhang, BY; Gong, HS; Guo, Y.; Wang, SB; Xu, Y.; Wang, K.; Chen, C.; et al. Onormal aktivering av mikroglia åtföljd av störd CX3CR1/CX3CL1-väg i hjärnan hos hamstrar infekterade med skrapiemedel 263K. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 51, 919–932.

115. Hughes, MM; Fält, RH; Perry, VH; Murray, CL; Cunningham, C. Microglia i den degenererande hjärnan är kapabla till fagocytos av pärlor och apoptotiska celler, men tar inte effektivt bort PrPSc, inte ens vid LPS-stimulering. Glia 2010, 58, 2017–2030.

116. Sakai, K.; Hasebe, R.; Takahashi, Y.; Song, CH; Suzuki, A.; Yamasaki, T.; Horiuchi, M. Frånvaro av CD14 fördröjer utvecklingen av prionsjukdomar åtföljd av ökad mikroglialaktivering. J. Virol. 2013, 87, 13433–13445.

117. Kouadir, M.; Yang, L.; Tan, R.; Shi, F.; Lu, Y.; Zhang, S.; Yin, X; Zhou, X.; Zhao, D. CD36 deltar i PrP(106-126)-inducerad aktivering av mikroglia. PLoS ONE 2012, 7, e30756.

Shofiul Azam 1, Md. Ezazul Haque 1 , In-Su Kim 2 och Dong-Kug Choi 1,2,*

1 Institutionen för tillämpad biovetenskap och integrerad biovetenskap, forskarskola, BK21-programmet, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); mdezazulhaque@yahoo.com (MEH)

2 Department of Integrated Bioscience & Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@hanmail.net

* Korrespondens: choidk@kku.ac.kr; Tel.: plus 82-43-840-3610; Fax: plus 82-43-840-3872