Mifepriston-inducerad leverskada hos en patient med Cushings syndrom: en fallrapport och genomgång av litteraturen

Abstrakt

BakgrundMifepriston, även känd som RU-486, är en antiprogestationell steroid med liknande kemisk struktur som anabola steroider. Ges som en engångsdos i kombination med misoprostol, används mifepriston för att framkalla medicinsk abort. Mifepriston administrerat kroniskt i en högre dos är också godkänt för behandling av hypercar-titlist. Det har endast rapporterats 2 fall av mifepriston-associerad leverskada, i båda fallen, i samband med Cushings syndrom. Vi rapporterar en tredje patient med Cushings syndrom med mifepristoninducerad leverskada med unika histologiska fynd som ger insikt i patofysiologin för leverskada i mifepriston och anabola steroider.

Cistanche kan fungera som en anti-trötthets- och uthållighetsförstärkare, och experimentella studier har visat att avkoket av Cistanche tubulosa effektivt kan skydda leverhepatocyter och endotelceller skadade i viktbärande simmöss, uppreglera uttrycket av NOS3 och främja leverglykogen syntes, vilket utövar anti-trötthetseffekt. Fenyletanoidglykosidrikt Cistanche tubulosa-extrakt kan avsevärt minska serumkreatinkinas-, laktatdehydrogenas- och laktatnivåerna och öka hemoglobin- (HB) och glukosnivåerna i ICR-möss, och detta kan spela en anti-trötthetsroll genom att minska muskelskadan. och fördröja mjölksyraanrikningen för energilagring hos möss. Compound Cistanche Tubulosa tabletter förlängde signifikant den viktbärande simtiden, ökade leverglykogenreserven och minskade serumureanivån efter träning hos möss, vilket visar dess anti-trötthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan förbättra uthålligheten och påskynda elimineringen av trötthet hos träningsmöss, och kan också minska höjningen av serumkreatinkinas efter belastningsträning och hålla ultrastrukturen av skelettmuskulaturen hos möss normal efter träning, vilket indikerar att det har effekterna för att förbättra fysisk styrka och mot trötthet. Cistanchis förlängde också signifikant överlevnadstiden för nitritförgiftade möss och ökade toleransen mot hypoxi och trötthet.

Klicka på Extrem trötthet

【För mer information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

FallpresentationPatienten är en 63-årig kaukasisk kvinna med Cushings sjukdom utan tidigare leversjukdom. Hon fick mifepriston och semaglutid. Nittio dagar efter att ha påbörjat mifepriston utvecklade hon djup gulsot, svår klåda, trötthet och illamående. Levertester visade ett blandat hepatocellulärt/kolestatiskt mönster. Viral och autoimmun serologi var negativ och det fanns ingen galldilatation vid bildbehandling. En leverbiopsi visade allvarlig kolestas men ingen gallgångsskada. Fokal endotelialit var närvarande i en central venul. Kolestatiska symtom kvarstod i en månad efter presentationen innan de sakta avtog. Fyra månader efter att ha avslutat mifepriston försvann patientens symtom helt och leverproverna blev normala. Sammanställning av Roussell Uclaf Causality Assessment Method-poäng indikerade troligt kausalitet.

SlutsatserMifepriston delar en liknande kemisk struktur som syntetiska anabola/androgena steroider och det finns många likheter i den kliniska presentationen av leverskada. Detta fall och de 2 andra rapporterade fallen delar liknande kliniska egenskaper. Observationen av endotelialitis hos vår patient kan ge en mekanistisk koppling mellan mifepriston, eller anabola steroider i allmänhet, och utvecklingen av vaskulära komplikationer såsom pelios.

NyckelordLäkemedelsinducerad leverskada, Kolestas, Endotelialitis, Anabola steroider, Roussell Uclaf Causality Assessment Method

Bakgrund

Mifepriston, även känd som RU-486, är en anti-progestationell steroid som ges i en engångsdos på 600 mg tillsammans med misoprostol som används för att framkalla abort i upp till 10 veckors graviditet [1]. Mifepriston är också godkänt och marknadsfört som Korlym, förskrivet i en dos på 300 mg till 1200 mg dagligen, för hantering av hyperkortisolism i samband med glykemiska abnormiteter hos patienter för vilka operation inte är ett alternativ [2]. De vanligaste biverkningarna av mifepriston är buk-/magsmärtor, livmoderkramper, ryggsmärtor, diarré, yrsel, huvudvärk, illamående och kräkningar [3]. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för mifepriston är 18 timmar. Metabolism av mifepriston sker primärt via cytokrom P450-systemet som involverar N-demetylering och terminal hydroxylering av 17-propynylkedjan [3, 4].

Det har endast rapporterats 2 fall av mifepriston-associerad leverskada [5, 6]. I båda fallen tog patienterna mifepriston för behandling av Cushings syndrom. Food and Drug Administration (FDA) Biverkningsrapporteringssystem (FAERS) är en databas som omfattar allvarliga biverkningar, felrapporter om medicinering och klagomål om produktkvalitet som skickas till FDA. Det rapporterades över 6800 biverkningar för mifepriston (Korlym) till FAERS fram till början av 2022. När undersökningen begränsades till leverrelaterade biverkningar (med termerna: gulsot, leversvikt, kolestas, leverskada, läkemedelsinducerad lever skada, ökat leverfunktionstest, onormalt leverfunktionstest, minskat leverfunktionstest, onormalt leverfunktion, ökat leverenzym, hepatit, akut hepatit och hepatit kolestatiskt) totalt 49 dokumenterade fall identifierades i databasen. Träd av dessa 49 fall (6,1%) fall resulterade i dödsfall. Trots flera försök att använda Freedom of Information Act kunde vi inte få information om dessa fall från FDA.

Vi rapporterar en tredje patient med mifepriston-inducerad leverskada och använde den uppdaterade Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) för att fastställa kausalitet [7]. De kliniska och histologiska fynden hos denna patient jämfördes med de två tidigare fallen av leverskada av mifepriston.

Ärenderapport

Patienten är en {{0}}årig kaukasisk kvinna med en historia av hypotyreos som utvecklat insulinresistent diabetes mellitus, manifesterad av 20-kilos viktökning och ångest. Hon fick diagnosen hypofysmikroadenom och Cushings sjukdom. Hennes baseline-levertester var normala. Patienten avböjde hypofysoperation och hon fick mifepriston 300 mg per os dagligen och semaglutid 0,5 mg subkutan injektion varje vecka. Sju och en halv vecka senare ökades dosen av mifepriston till 300 mg två gånger dagligen. Den alkaliska fosfatasnivån hade ökat till 187 U/dL men resten av hennes levertest inklusive bilirubinnivå och aminotransferasaktiviteter var initialt normala. Fem veckor efter dosökningen av mifepriston utvecklade hon gulsot, trötthet och illamående. Patienten hade inte buksmärtor, feber eller frossa. Semaglutid och mifepriston avbröts. Patienten drack måttligt. Hennes vitala tecken var normala, och hennes fysiska undersökning var signifikant för djup gulsot och leverkanten var påtaglig vid kustkanten. Laboratoriestudier; alkaliskt fosfatas 147 U/L, totalt protein 6,3 g/dL, albumin 4,1 g/dL, totalt bilirubin 11,3 mg/dL, aspartataminotransferas (AST) 68 U/L, alaninaminotransferas (ALT) 73U/L, laktatdehydrogenas (LDH) ) 390 U/L, internationellt normaliserande förhållande (INR) 1,1, antal vita blodkroppar 8600, 4 % eosinofil, hemoglobin 11,8 g/dL, trombocyter 397,000. Virala (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM och anti-HCV) och autoimmuna (anti-nukleär antikropp, anti-släta muskelantikropp, anti-mitokondriell antikropp) serologier var negativa, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dL, IgG 567 mg/dL, sköldkörtelstimulerande hormon 7,69 µIU/mL, fritt T4 1,0 ng/dL. Magnetisk resonanstomografi och kolangiografi visade en lever som mätte 17,5 cm och en sammandragen gallblåsa utan intra- eller extrahepatisk gallgångsdilatation. Leverbiopsi visade kolestas med inflammation kännetecknad av markant centrilobulär kanalikulär kolestas, milda neutrofila infiltrat av lobulerna och portalkanalerna med sällsynta eosinofiler och minimala apoptotiska hepatocyter (Fig. 1A). Det fanns inga signifikanta lymfoplasmacytiska infiltrat eller steatos. Viktigt är att det inte fanns någon gallgångsskada identifierad i kärnbiopsimaterialet. Intressant nog var fokal endotelialit närvarande i en central venul (Fig. 1B). Endast minimal fibros uppskattades i det sinusformade utrymmet av trikromfärgning (Fig. 1C).

Hon utvecklade förvärrad klåda trots att hon tog ursodeoxycholsyra i 2 veckor. Hennes kolestatiska symtom kvarstod i en månad innan de sakta avtog. (Fig. 2) Fyra månader efter avslutad mifepriston försvann patientens symtom helt och leverproverna blev normala (tabell 1). Återutmaning utfördes inte. Sammanställning av Roussell Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM)-poäng indikerade sannolik kausalitet [7] (tabell 2)

Diskussion

Vi rapporterar ett tredje fall av läkemedelsinducerad leverskada (DILI) orsakad av mifepriston. Liksom de 2 tidigare fallen ordinerades mifepriston för behandling av Cushings sjukdom. Med den uppdaterade RUCAM indikerade poängen trolig kausalitet [7] (tabell 2). Det finns inga rapporterade fall av leverskada där mifepriston togs som akut preventivmedel. Vår patient tog också liraglutid, en glukagonliknande peptidhämmare, som har associerats med en ökad risk för kolelitiasis, kolecystit och gallsjukdom när den används under en längre tid och viktminskning [8]. Det har dock inte förekommit ett enda rapporterat fall av DILI associerat med semaglutid [4], även om dess roll i detta fall inte helt kan uteslutas.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dL) och klåda. R-faktorn var låg (blandad kolestatisk hepatocellulär leverskada) men var det<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

Histologin i detta fall skiljer sig något från tidigare rapporter. Rapporterna av Funke et al. [5], och Shah et al. [6], beskriver intetsägande kolestas, som vanligtvis definieras som kolestas utan signifikant nekroinflammatorisk aktivitet. Däremot visar leverhistologin hos vår patient kolestatisk hepatit med betydande neutrofil och eosinofil inflammation som åtföljer kolestasen tillsammans med sällsynta apoptotiska hepatocyter och fokus på central venulär endotelial inflammation. Leverhistologin överensstämmer med det biokemiska mönstret av leverskada hos denna patient. Mifepriston, även känd som 11 -(4-(dimetylamino)fenyl)-17 -(1-propynyl)estra-4,9-dien{{9 }}ol-3-one, är en syntetisk främmande steroid. Genom att ha en 17-kolringstruktur delar mifepriston denna grundläggande kemiska struktur som liknar syntetiska anabola-androgena steroider. Förutom att ha en fenylaminometylgrupp på kol 11, har mifepriston en propynylgrupp på kol 17, vilket gör den till en C-17-alkylerad steroid [10] (Fig. 2).

Som tidigare noterats [3] är den kliniska bilden av mifepriston leverskada nästan identisk med kolestas orsakad av anabola/androgena steroider när det gäller latens, biokemiskt mönster av leverskada och histologi. Varaktigheten av kolestas som observerats i de 3 fallen av leverskada av mifepriston liknar också det utdragna förloppet i anabola/androgena steroider [11–15] Endotelialitis är typiskt förknippad med avstötning av levertransplantat, immuncheckpoint-hämmare förmedlade skador, viral hepatit, COVID{{ 4}} infektion och strålningshepatit [16, 17]. Användning av anabola steroider har dock traditionellt förknippats med komplikationen av peliosis hepatis, ett tillstånd där endotelslemhinnan i sinusoiderna går förlorad och stora blodfyllda sjöar bildar massor i leverparenkymet [18]. Observationen av endotelit hos vår patient kan ge en mekanistisk koppling mellan mifepriston, eller anabola steroider i allmänhet, och utvecklingen av vaskulära komplikationer såsom pelios.

Slutsats

Sammanfattningsvis rapporterar vi det tredje fallet av kolestatisk leverskada i samband med mifepriston som ordinerats för behandling av Cushings syndrom. Detta fall och de 2 andra rapporterade fallen delar liknande egenskaper; 90-dagslatens, djup gulsot och utdragen återhämtning. Ytterligare fall av mifepristonfall har rapporterats i FDA MedWatch-databasen. Mifepriston delar en liknande kemisk struktur som syntetiska anabola/androgena steroider och det finns många likheter i den kliniska presentationen av leverskada. Observationen av endotelit i leverbiopsien hos vår patient kan ge en mekanistisk koppling mellan mifepriston, eller anabola steroider i allmänhet, och utvecklingen av vaskulära komplikationer såsom pelios.

Erkännanden

Ingen

Författarbidrag

TAA Samlade in och analyserade data, skrev och godkände den slutliga versionen av manuskriptet. DRB Tolkade histologin, skrev och godkände den slutliga versionen av manuskriptet. RAW Jämförde den biokemiska strukturen av mifepriston och anabola steroider, skrev och godkände den slutliga versionen av manuskriptet. AOM Samlade in och analyserade data, skrev och godkände den slutliga versionen av manuskriptet. T-LF Designade studien, samlade in och analyserade data och skrev och godkände den slutliga versionen av manuskriptet. Alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet.

Finansiering

Ingen.

Tillgänglighet av data och material

Datauppsättningarna under och/eller analyserade under den aktuella studien är tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran.

Deklarationer

Etiskt godkännande och samtycke till att delta

Den lokala IRB avstod från granskning.

Samtycke till publicering

Skriftligt informerat samtycke erhölls från patienten för publicering av denna fallrapport och eventuella medföljande bilder. En kopia av det skriftliga medgivandet finns tillgängligt för granskning av den här tidskriftens chefredaktör.

Konkurrerande intressen

Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen

Referenser

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepristone. [Uppdaterad 11 januari 2022]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Mifepriston för behandling av Cushings syndrom. Farmakoterapi. 2013;33(3):319–29.

3. Gallagher P, Young AH. Mifepriston (RU-486) behandling för depression och psykos: en genomgång av de terapeutiska implikationerna. Neuropsychiatr Dis Behandla.

4. 2006;2(1):33–42. LiverTox: Klinisk och forskningsinformation om läkemedelsinducerad leverskada [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Mifepriston. [Uppdaterad 10 mars 2018].

5. Funke K, Rockey DC. Kolestatisk läkemedelsinducerad leverskada orsakad av mifepriston. Hepatologi. 2019;69(6):2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Shah I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Mifepriston: en ovanlig orsak till läkemedelsinducerad leverskada. Gastroenterology Res. 2019;12(3):181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM i läkemedels- och örtinducerad leverskada: uppdateringen. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14.

8. He L, Wang J, Ping F, et al. Association av glukagonliknande peptid-1-receptoragonistanvändning med risk för gallblåsa- och gallsjukdomar: en systematisk översikt och metaanalys av randomiserade kliniska prövningar. JAMA Intern Med. 2022;182(5):513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. Diagnos och hantering av idiosynkratisk läkemedelsinducerad leverskada. Am J Gastroenterol. 2014;109:950–66.

10. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (USA), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary för CID 55245, Mifepriston; [citerad 2022 nov. 20].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Läkemedelsinducerad leverskada av selektiva androgena receptormodulatorer. Hepatol Commun. 2020;4(3):450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovsky HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, DILIN utredare. Svår och utdragen kolestas hos 44 unga män som tar bodybuilding-tillskott: bedömning av genetiska, kliniska och kemiska riskfaktorer. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(9):1195–204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Svår intrahepatisk kolestas och leversvikt efter användning av stano-zolol – fallrapport och genomgång av litteraturen. Clin Exp Hepatol. 2015;1(1):30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. En gulsotad kroppsbyggare Kolestatisk hepatit som en bieffekt av injicerbara anabola-androgena steroider. J Sports Sci. 2017;35(22):2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Peliosis hepatis. Tolv fall är förknippade med oral androgenterapi. Arch Pathol Lab Med. 1977;101(8):405–10. 16. Kleiner DE. Nya framsteg inom histopatologin av läkemedelsinducerad leverskada. Surg Pathol Clin. 2018;11(2):297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19 och leverskada: roll av inflammatorisk epiteliopati, trombocytdysfunktion och trombos. Hepatol Commun. 2022;6(2):255–69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Peliosis hepatis associerad med androgen anabola steroidbehandling. En allvarlig form av leverskada. Ann Intern Med. 1974;81(5):610–8.

Förlagets anteckning

Springer Nature förblir neutral när det gäller jurisdiktionsanspråk i publicerade kartor och institutionella anknytningar.

【För mer information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】