Mineralokortikoidreceptoraktivering och antagonism vid kardiovaskulära sjukdomar: cellulära och molekylära mekanismer

Aldosteron kontrollerar saltvattenhomeostas genom att verka på mineralokortikoidreceptorn (MR), en ligandaktiverad transkriptionsfaktor, i njurepitelceller. Men det är nu uppenbart att MR uttrycks i flera celltyper och vävnader, vilket fungerar som en nyckelfaktor för hjärt-kärlsjukdom. MR-antagonister har visat sig vara mycket effektiva hos patienter med hjärtsvikt och reducerad ejektionsfraktion, och de är en hörnsten i modern terapi. Under det senaste decenniet har en serie experimentella studier med modeller med celltypsspecifik MRS avslöjat de cellulära och molekylära mekanismerna som ligger bakom dess skadliga effekt på ombyggnad av vänster kammare. Baserat på dessa fynd har potentialen för MR-antagonister utvärderats vid andra kardiovaskulära sjukdomar, inklusive kranskärlssjukdom, arteriell hypertoni, hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion, pulmonell hypertoni, förmaksflimmer och hjärtklaffssjukdom. Denna översikt sammanfattar den nuvarande kunskapen om MR-aktivering och antagonism vid hjärt-kärlsjukdom.

Klicka för att maca ginseng cistanche för njure

Aldosteron, ett steroidhormon som produceras av zona glomerulosa-celler i binjurebarken, är ett centralt effektorhormon i renin-angiotensin-aldosteronsystemet.1,2 Den fysiologiska rollen för aldosteron är att kontrollera salt-vatten-homeostas genom att verka på mineralokortikoidreceptorn (MR), en ligandaktiverad transkriptionsfaktor, i njurepitelceller. Aldosteron via MR leder till uppreglering och aktivering av den amiloridkänsliga epiteliala Naþ-kanalen, vilket ökar Naþ-reabsorptionen och Kþ-sekretionen.2 Den första MR-antagonisten (MRA), spironolakton, utvecklades som ett antihypertensivt läkemedel, med avsikt att förhindra Naþ. retention och minska blodvolymen.3,4 Men på grund av dess aktivitet vid progesteronreceptorn och andra nukleära receptorer, kan spironolakton orsaka relevanta biverkningar, såsom gynekomasti.3 Denna effekt kan förbättras av andra generationens förening eplerenon och, på senare tid, en ny klass av mycket selektiva, potenta icke-steroida MRA. såsom fifinerenon och esaxerenon.3,4

Johann Bauersachs1 och Achim Lother2,3

1 Institutionen för kardiologi och angiologi, Hannover Medical School, Hannover, Tyskland;

2 Institutionen för kardiologi och angiologi I, University Heart Center, Medical Center – Medicinska fakulteten, University of Freiburg, Freiburg, Tyskland; och

3 Institutet för experimentell och klinisk farmakologi och toxikologi, Medicinska fakulteten, University of Freiburg, Freiburg, Tyskland

Den skyddande kardiovaskulära effekten av MRA tillskrevs först till deras effekter på diures, blodvolym och elektrolythomeostas.5 Men MR uttrycks i flera celltyper och vävnader utanför njuren, och det är nu uppenbart att MR i extrarenala vävnader är en nyckelfaktor bakom sjukdom (Figur 1).6,7 För mer än 20 år sedan gav stora kliniska prövningar bevis för att MRA-behandling förbättrar mortalitet och sjuklighet hos patienter med hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF), vilket ledde till en klass IA-riktlinje rekommendation.8–10 Sedan dess har en serie experimentella studier avslöjat de cellulära och molekylära mekanismerna som ligger till grund för den gynnsamma effekten på ombyggnad av vänster kammare (LV). Baserat på dessa fynd har potentialen för MRA utvärderats vid andra kardiovaskulära sjukdomar, inklusive kranskärlssjukdom, arteriell hypertoni, hjärtsvikt med konserverad ejektionsfraktion (HFpEF), pulmonell hypertoni (PH) och hjärtklaffssjukdom. Denna översikt sammanfattar den nuvarande kunskapen om MR-aktivering och antagonism vid hjärt-kärlsjukdom.

HFrEF och post-myokardinfarkt remodeling MRA har etablerat läkemedel för behandling av kronisk HFrEF, vilket framgår av flera studier.8 Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) visade en minskning av dödligheten med 24 procent hos patienter med HFrEF och milda symtom som behandlats med eplerenon kontra placebo.11 I Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) hade spironolakton en liknande effekt hos patienter med allvarliga hjärtsviktssymtom, hos vilka dödligheten minskade med 30 procent jämfört med placebo.12 Studier har visat att, liksom spironolakton och eplerenon, den icke-steroidala MRA-finerenonen reducerade nivåerna av pro-B-typ natriuretisk peptid (BNP) eller N-terminal BNP (NT-proBNP) i fas II-studier.13,14 Tidig inledning av MRA-behandling i patienter med akut hjärtsvikt visade sig vara säkra och tolererades väl.15,16 Eplerenon förbättrade resultaten hos patienter med nedsatt LV-funktion efter hjärtinfarkt (MI).1 7 Efterföljande studier testade hypotesen att initiering av MR-blockad tidigt efter hjärtinfarkt kan förhindra hjärtremodellering och uppkomsten av hjärtsvikt. När MRA-behandlingen påbörjades inom 72 timmar efter symtomdebut förbättrade MRA-behandling BNP/NT-proBNP-nivåerna hos patienter utan tidigare hjärtsvikt.18 I en senare studie observerades dock en potentiell fördel med tidig MRA-behandling på kliniska resultat endast i undergruppen av högriskpatienter med ST-förhöjd MI.19 En individuell metaanalys på patientnivå av 3 stora randomiserade kontrollerade studier på patienter med HFrEF visade också en 23-procentig minskning av plötslig hjärtdöd med MRA-behandling.20 Hos patienter med nydiagnostiserad HFrEF , var behandling med högre MRA-doser associerad med överlägsen förbättring av LV ejektionsfraktion efter 3 månader.21

Experimentella studier med användning av MRA i djurmodeller av hjärtsvikt och post-MI-remodellering visade gynnsamma effekter på hjärthypertrofi, fifibros eller båda (Figur 1).22–25 Därefter gav användningen av musmodeller med cellspecifik MR-deletion bevis för att dessa effekter medierades av MR-aktivering i kardiovaskulära celler. MR-deletion från hjärtmyocyter resulterade i mindre ärrstorlek, mindre fifibros i den avlägsna vävnaden och förbättrad LV-funktion.26 Minskad fifibros efter ischemisk skada var associerad med försvagad oxidativ stress och myocytapoptos, men högre antal neutrofiler och monocyter upptäcktes i hjärtmuskeln. vävnad från möss med MR-brist jämfört med vildtypsmöss.26 Noterbart förbättrade MR-deletion från myeloidceller likaledes LV-ombyggnad och inducerade en förskjutning mot den mer reparativa M2-makrofagsubtypen.27 MR-deletion från glatta muskelceller (SMC) försvagade LV fifibros men hade mindre effekter på LV-funktionen.25 Detta innebär att MRA har effekter på olika celltyper som synergistiskt bidrar till skadekontroll och läkning efter MI.

Inflammationens centrala betydelse för att mediera den skadliga effekten av MR-aktivering har bekräftats i modeller för kronisk hjärtsvikt (Figur 2).25–54 MR-deletion från myeloidceller förhindrade hjärtremodellering som svar på trycköverbelastning eller N(G)-nitro- L-argininmetylester (L-NAME)/angiotensin II-infusion.28,29 Liknande effekter observerades hos möss som saknade MRS i T-celler.30 Mycket nyligen visades SMC MR-deletion förbättra trycköverbelastningsinducerad LV-hypertrofi, inflammation, fifibros och dysfunktion.31 MR-deletion från endotelceller eller hjärtmyocyter förbättrade LV-funktionen, men i motsats till ischemisk skada reglerade den inte fifibros efter trycköverbelastning.32,33 Inga skillnader upptäcktes efter MR-deletion från fibroblaster.32 Dessa fynd tyder på att effekten av MR på hjärtremodellering beror inte bara på celltypen utan också på typen av skada.

Betydande ansträngningar har gjorts för att dechiffrera molekylära regleringsmekanismer bakom aldosteron/MR-inducerad LV-ombyggnad. Välkarakteriserade inflammatoriska och fibrotiska effektormolekyler av MR i det kardiovaskulära systemet inkluderar galectin 3 (LGALS3) och lipocalin 2 (NGAL).55–58 Intrigant, farmakologisk hämning av modifierat citruspektin eller genetisk deletion av galectin 3-försvagad aldiosteroninducerad kardiosteroninducerad ommodellering.55,56 Plasmanivåer av NGAL var positivt korrelerade med cirkulerande aldosteronnivåer och biomarkörer för fifibros hos människor.57 Borttagning av NGAL från immunceller förhindrade LV-fibros som svar på aldosteroninfusion.58 Likaså förbättrades MR-deletionen från myeloidceller ommodellering. hjärtinfarkt, som var associerad med minskat NGAL-uttryck i hjärtmakrofager.27 En nyligen genomförd screening med hög genomströmning av mikroRNA identifierade miR-181a som en avgörande regulator av MR-signalering.59 miR-181ett överuttryck nedreglerade NGAL uttryck in vitro och in vivo och förbättrad hjärtfunktion i en MI-modell av gnagare.59

HFpEF Prevalensen av HFpEF ökar och står redan för mer än 50 procent av hjärtsviktsfallen.60 Trots överlappande symtom anses HFpEF vara en separat enhet från HFrEF.60 Jämfört med patienter med HFrEF är patienter med HFpEF äldre, fler ofta kvinnor och överviktiga, och har fler samsjukligheter, såsom diabetes och njursjukdomar, som är förknippade med kronisk inflammation.60,61 MR-aktivering ökar oxidativ stress och försämrar signaleringen av kväveoxid (NO), vilket leder till endoteldysfunktion, inflammation och perivaskulär fifibrosis.34 Även om den ideala prekliniska modellen för att studera HFpEF återstår att definiera, är ett tydligt fynd att MR-aktivering är associerad med många av de patofysiologiska egenskaper som kännetecknar HFpEF.62,63 MRA förbättrade diastolisk dysfunktion inducerad av fetma, ovariektomi, nefrektomi, eller deoxikortikosteronacetat (DOCA)/salthypertoni hos möss.64–67 Celltypsspecifik MR-deletion från hjärtmyocyter dämpas ed leukocytinvasion och fifibros efter DOCA-behandling.68 I linje med paradigmet för systemisk inflammation i HFpEF, visade MR-deletion från endotelceller eller myeloidceller den mest slående effekten på hjärtremodellering (Figur 2).35–38,54,69

Tidiga kliniska prövningar antydde de gynnsamma effekterna av MRA hos patienter med HFpEF.70–72 Sålunda var det oväntat att spironolakton misslyckades med att förbättra det sammansatta primära resultatet av dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker, avbrutet hjärtstopp eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt i den stora fasen III Behandling av bevarad hjärtsvikt med hjärtsvikt med en aldosteronantagonist (TOPCAT)-studie.73 Emellertid, allvarliga farhågor om studiens uppförande ifrågasätter studiens giltighet.74,75 I FInerenonen för att minska kardiovaskulär mortalitet och sjuklighet vid diabetes njursjukdom (FIG ARO-DKD) studien minskade det icke-steroidala MRA-finerenonet förekomsten av kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetisk njursjukdom,76, en patientgrupp med hög risk för att utveckla HFpEF.60 Noterbart var att den gynnsamma effekten av finerenon huvudsakligen drevs av en lägre frekvens av sjukhusinläggningar för hjärtsvikt, även om patienter med redan existerande HFrEF exkluderades från studien.76 Två ytterligare kliniska fas III-prövningar som jämför spironolakton (Spironolakton vid behandling av hjärtsvikt [SPIRIT-HF); NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) och finerenon (Finerenone-studie för att undersöka effektivitet och säkerhet överlägsen placebo hos patienter med hjärtsvikt [FINEARTS-HF]; NCT04435626) med placebo hos patienter med hjärtsvikt och medelstora eller konserverade ejektionsfraktioner. pågående.

I Heart 'OMics' in aging (HOMAGE)-försöket minskade spironolakton syntesen och ökade nedbrytningen av typ I-kollagen och minskade blodtrycket, vänster förmaksvolym och BNP-nivåer hos personer med risk för HFpEF.77 Huruvida tidig MRA-behandling kan försena förekomsten av hjärtsvikt i sådana populationer återstår att fastställa.

Ateroskleros och kranskärlssjukdom

Ateroskleros och kranskärlssjukdom anses vara kroniska inflammatoriska sjukdomar78, och den starka inverkan av MR på vaskulär inflammation som beskrivs ovan antyder en roll för MR i deras patofysiologi. I musmodellen med knockout av apolipoprotein E förvärrade aldosteroninfusion utvecklingen av ateroskleros.79 Omvänt försvagade MRA inflammation och bildning av reaktiva syrearter men förbättrade NO-biotillgängligheten och vaskulär funktion i fetmamodeller. hos möss som saknar placenta tillväxtfaktor79 eller intercellulär adhesionsmolekyl 1,84, vilket indikerar en interaktion mellan endotelceller och monocyter i processen. In vitro främjade MR uttrycket av inflammatoriska molekyler i endotelceller och SMC.39,54,85–87 In vivo, MR-deletion från endotelceller eller myeloidceller, men inte från SMC, förbättrade vaskulär inflammation i musmodeller av ateroskleros.39 –41 Dessutom ökade stimulering av monocyter med aldosteron inflammatorisk cytokinproduktion, beroende på uppregleringen av fettsyrasyntesvägen.88 Den växande mängden litteratur om funktionen av myeloid cell MRS i medfödd immunitet och åderförkalkning har sammanfattats av van der Heijden et al. (2018).89 Bortsett från deras effekter vid åderförkalkning, gav MRA-behandling och MR-deletion från SMC eller myeloidceller gynnsamma effekter på vaskulär ombyggnad efter mekanisk skada, 42,43,90 vilket indikerar en potentiell fördel med MRA på postangioplastik restenos. Trots detta övertygande experimentella bevis är data från kliniska prövningar av MRA vid åderförkalkning fortfarande knappa.91 Den nyligen genomförda studien Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) visade för första gången att behandling med den nya MRA finerenon skulle kunna minska förekomsten av hjärtinfarkt hos patienter med diabetisk njursjukdom,92 vilket indikerar en potentiell roll för MRA i det primära förebyggandet av kardiovaskulära händelser.

Arteriell hypertoni

Effekten av aldosteron och MR på arteriell hypertoni har erkänts i årtionden. Till exempel ökar aldosteroninfusion avsevärt blodtrycket hos uni-nefrektomiserade råttor som får en diet med hög salthalt.93,94 Förutom dess effekter på Naþ och vätskeretention, kontrollerar aldosteron blodtrycket via MR i celler utanför njuren.95 Endotelial MR aktivering inducerade produktionen av reaktiva syrearter och försämrade endotelberoende vaskulär avslappning.44,80 Noterbart var att dessa effekter var mer uttalade hos honmöss, jämfört med möss av hankön.96 MR-överuttryck ledde till en måttlig ökning av blodtrycket.97 MR-deletion från endotelceller förändrade inte blodtrycket vid baslinjen eller som svar på stimulans,36,44,45,69, vilket indikerar att MR i endotelceller vid fysiologiska uttrycksnivåer är nödvändig för blodtryckskontroll. Däremot pekar många studier på MRS i SMC som en nyckeldeterminant för vaskulär stelhet och hypertoni, särskilt hos åldrade möss (Figur 2).46–48,98 Det föreslogs att MR via repression av miR-155 ökar uttrycket och aktiviteten av L-typ Ca2þ-kanaler i SMC, vilket leder till en ökning av vaskulär tonus.46,47 Angiotensin II-inducerad hypertoni och efterföljande organskada undertrycktes markant av MR-deletion från T-celler.49 När det gäller MRs roll i myeloida celler, har delvis motstridiga resultat rapporterats på blodtryckssvaret på DOC/salthypertension37 eller angiotensin II/L-NAME.29,38 Spironolakton visade sig vara effektivt hos patienter med resistent hypertoni i flera kliniska prövningar och rekommenderas nu till patienter med ihållande hypertoni trots trippelbehandling.99 100 Den icke-steroida MRA-esaxerenonen hade en effekt liknande den hos eplerenon för att sänka blodtrycket och är nu godkänd i Japan för behandling av essentiell hypert nsion.101,102 I en nyligen genomförd fas 2b-studie kunde den icke-steroidala MRA KBP-5074 signifikant sänka blodtrycket hos patienter med kronisk njursjukdom och okontrollerad hypertoni trots behandling inklusive en renin-angiotensinsystemhämmare.103 Däremot i patienter med kronisk njursjukdom och välkontrollerad hypertoni, hade fifinerenon endast mindre ytterligare effekter på blodtrycket.76,104

PH och höger hjärtsvikt

Ökade plasmaaldosteronnivåer har observerats hos patienter med PH och hos möss efter exponering för kronisk hypoxi, 50,105,106, vilket tyder på en roll för MR i pulmonell vaskulär ombyggnad. Faktum är att aldosteronstimulering inducerar PH-fenotyper in vivo och i odlade SMC eller endotelceller in vitro.50,107–109 MRA förbättrar vaskulär ombyggnad och högerkammarfunktion inducerad av kronisk hypoxi eller monokrotalin hos möss och råttor.110107 hade dock ingen effekt. i en lungartärbandningsmodell, vilket antyder att fördelen med MRA på höger kammarfunktion kan indirekt förklaras av den minskade efterbelastningen.110 Experimentella studier med möss med celltypsspecifik MR-deletion visade att den skadliga effekten av aldosteron på lungkärlen medieras av MR i endotelceller snarare än SMC, fibroblaster eller makrofager (Figur 2).50 Genuttrycksanalyser och in vitro-studier pekar på en interaktion mellan endotelceller och andra celltyper i processen, som involverar endotelin{{13 }} signalväg och parakrin överhörning via exosomer.50,108,109,111 En post hoc-analys från Ambrisentan for the Treatment av pulmonell arteriell hypertension (ARIES) 1 och 2-studier antydde en gynnsam effekt av spironolakton när det läggs till endotelin-1-receptorantagonisten ambrisentan hos patienter med PH.112 En prospektiv randomiserad klinisk fas 2-studie på MRA-användning vid PH pågår för närvarande pågår (NCT01712620).

Potentiella framtida riktningar Kunskapen om MR-effekter vid hjärt-kärlsjukdom fortsätter att expandera, vilket pekar på nya potentiella indikationer för MRA. Tillgången till nya, icke-steroida MRA kan ytterligare bredda spektrumet av indikationer och möjliggöra klinisk användning av MRA i högriskpatientpopulationer.4 Prekliniska och tidiga kliniska data tyder på att MRA kan vara effektiva för att förebygga kemoterapiinducerad kardiotoxicitet, en relevant biverkning av anticancerläkemedel som leder till LV-svikt hos kvinnliga patienter.51 113 114 Dessutom tyder växande bevis på att MR-aktivering orsakar negativ ombyggnad av inte bara ventriklarna utan även förmaken. Patienter med primär aldosteronism löper högre risk att utveckla förmaksflimmer jämfört med patienter med essentiell hypertoni.115 Intressant nog försvagades förmaksfibros inducerad av transformerande tillväxtfaktor b av MR-deletion i osteoblaster (Figur 2).52 I olika experimentella modeller minskade MRA:s förmaksfifibros och därmed bördan av förmaksarytmi,116–118, vilket tyder på en potentiell fördel med MRA hos patienter med förmaksflimmer. I linje med denna möjlighet visade en metaanalys av kliniska prövningar en avsevärd minskning av förekomsten av förmaksflimmer hos MRA-behandlade patienter, jämfört med kontrollgrupper.119

Mitraluppstötningar är en vanlig hjärtklaffstörning som ofta förknippas med strukturell försämring och en störd extracellulär matris av mitralisklaffbladen.120 Nya bevis tyder på att aldosteron, genom att aktivera MR, driver proteoglykanproduktionen av interstitialceller och endotel-till-mesenkymal övergång i mitralisklaffar.53 Hos möss försvagade MRA-behandling eller MR-deletion i endotelceller ombyggnad av mitralisklaffarna.53 Denna effekt åtföljdes av minskat uttryck av fibrotiska markörer i LV-vävnad hos möss behandlade med spironolakton.121 Även om det för närvarande är begränsat till interventionell eller kirurgisk reparation, MRA kan alltså representera ett nytt behandlingsalternativ för mitralisuppstötningar.6,120

Slutsatser

Bevis samlas från ett antal experimentella studier som visar att Mrs i hjärtmyocyter, endotelceller, SMC, myeloidceller, T-celler och osteoblaster har en direkt inverkan på hjärtsvikt och andra kardiovaskulära sjukdomar. Beroende på typ av sjukdom eller stimulans har olika celltyper MRS med distinkta funktioner som bidrar till nettoeffekten av inflammation och fifibros efter aktivering. De tillgängliga insikter som diskuteras i denna översyn kommer att utgöra grunden för vidareutveckling och utvärdering av klassiska och nya MRA för ytterligare kardiovaskulära indikationer.

REFERENSER

1Lother A, Moser M, Bode C, et al. Mineralokortikoider i hjärtat och kärlsystemet: nya insikter för gamla hormoner. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:289–312.

2. Shibata S. 30 år av mineralokortikoidreceptorn: mineralokortikoidreceptor och NaCl-transportmekanismer i njurens distala nefron. J Endocrinol. 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 år av mineralokortikoidreceptorn: mineralokortikoidreceptorantagonister: 60 år av forskning och utveckling. J Endocrinol. 2017;234:T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidala och icke-steroida mineralokortikoidreceptorantagonister i kardiorenal medicin. Eur Heart J. 2021;42:152–161.

5. Struthers AD. Varför förbättrar spironolakton dödligheten utöver en ACE-hämmare vid kronisk hjärtsvikt? Br J Clin Pharmacol. 1999;47:479–482.

6. Lother A. Mineralokortikoidreceptorer: masterregulatorer för ombyggnad av extracellulär matris. Circ Res. 2020;127:354–356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Mineralokortikoidreceptoraktivering och mineralokortikoidreceptorantagonistbehandling vid hjärt- och njursjukdomar. Hypertoni. 2015;65:257–263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC:s riktlinjer för diagnos och behandling av akut och kronisk hjärtsvikt: Task Force för diagnos och behandling av akut och kronisk hjärtsvikt av European Society of Cardiology (ESC). Utvecklad med det speciella bidraget från Heart Failure Association (HFA) av ESC. Eur Heart J. 2016;37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. Behandlingen av hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion. Dtsch Arztebl Int. 2020;117:376–386.

10. Lother A, Hein L. Farmakologi av hjärtsvikt: från grundläggande vetenskap till nya terapier. Pharmacol Ther. 2016;166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon hos patienter med systolisk hjärtsvikt och milda symtom. N Engl J Med. 2011;364: 11–21.

12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. Effekten av spironolakton på sjuklighet och mortalitet hos patienter med allvarlig hjärtsvikt. Randomized Aldactone Evaluation Study utredare. N Engl J Med. 1999;341:709-717.

13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Säkerhet och tolerabilitet för den nya icke-steroida mineralokortikoidreceptorantagonisten BAY 94-8862 hos patienter med kronisk hjärtsvikt och mild eller måttlig kronisk njursjukdom: en randomiserad, dubbelblind studie. Eur Heart J. 2013;34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. En randomiserad kontrollerad studie av fifinerenon vs. eplerenon hos patienter med förvärrad kronisk hjärtsvikt och diabetes mellitus och/eller kronisk njursjukdom. Eur Heart J. 2016;37:2105–2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, et al. Effekt och säkerhet av spironolakton vid akut hjärtsvikt: den randomiserade kliniska studien ATHENA-HF. JAMA Cardiol. 2017;2:950–958.

16. Asakura M, Ito S, Yamada T, et al. Effekt och säkerhet vid tidig inledande av eplerenonbehandling hos patienter med akut hjärtsvikt (TIDIRE prövning): en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022;8:108–117.

17. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenon, en selektiv aldosteronblockerare, hos patienter med vänsterkammardysfunktion efter hjärtinfarkt. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, et al. Tidig eplerenonbehandling hos patienter med akut hjärtinfarkt med ST-förhöjning utan hjärtsvikt: Randomized Double-Blind Reminder Study. Eur Heart J. 2014;35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V, et al. Tidig aldosteronblockad vid akut hjärtinfarkt: ALBATROSS randomiserade kliniska studie. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ, et al. Effekten av mineralokortikoidreceptorantagonister på risken för plötslig hjärtdöd hos patienter med hjärtsvikt och vänsterkammarsystolisk dysfunktion: en individuell metaanalys på patientnivå av tre randomiserade kontrollerade studier. Clin Res Cardiol. 2019;108:477–486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S, et al. Undviker otidig implantation av cardioverter/defibrillator genom intensifierad hjärtsviktsterapioptimering med stöd av den bärbara cardioverter/defibrillatorn – PROLONG-studien. J Am Heart Assoc. 2017;6:e004512.

22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK, et al. Mineralokortikoidreceptorhämning förbättrar övergången till myokardsvikt och minskar oxidativ stress och inflammation hos möss med kronisk trycköverbelastning. Omlopp. 2005;111:420–427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I, et al. Additiv förbättring av vänsterkammarombyggnad och molekylära förändringar genom kombinerad aldosteron- och angiotensinreceptorblockad efter hjärtinfarkt. Cardiovasc Res. 2005;67:97–105.

24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S, et al. Omedelbar blockad av mineralokortikoidreceptorn förbättrar hjärtinfarktläkningen genom modulering av det inflammatoriska svaret. Hypertoni. 2008;51:905–914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J, et al. Vaskulär glatt muskulatur mineralokortikoidreceptor bidrar till kranskärls- och vänsterkammardysfunktion efter hjärtinfarkt. Hypertoni. 2016;67:717–723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P, et al. Borttagning av kardiomyocytmineralkortikoidreceptor förbättrar negativ ombyggnad efter hjärtinfarkt. Omlopp. 2011;123:400–408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ, et al. Makrofag mineralokortikoidreceptor är en pleiotrop modulator av hjärtinfarktläkning. Hypertoni. 2019;73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA, et al. Myeloid mineralokortikoidreceptorbrist hämmar aortakonstriktionsinducerad hjärthypertrofi hos möss. PLoS One. 2014;9:e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, et al. Myeloid mineralokortikoidreceptor kontrollerar makrofagpolarisering och kardiovaskulär hypertrofi och ombyggnad hos möss. J Clin Invest. 2010;120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR, et al. Mineralokortikoidreceptorbrist i T-celler dämpar trycköverbelastningsinducerad hjärthypertrofi och dysfunktion genom att modulera T-cellsaktivering. Hypertoni. 2017;70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME, et al. Mineralokortikoidreceptor i glatt muskulatur bidrar till trycköverbelastningsinducerad hjärtsvikt. Circ Heart Fail. 2021;14:e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R, et al. Ablation av mineralokortikoidreceptorer i myocyter men inte i fibroblaster bevarar hjärtfunktionen. Hypertoni. 2011;57:746–754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz M, et al. Endotelial mineralokortikoidreceptor bidrar till systolisk dysfunktion inducerad av trycköverbelastning utan att modulera hjärthypertrofi eller inflammation. Physiol Rep. 2017;5:e13313.

34. Lother A, Hein L. Vaskulära mineralokortikoidreceptorer: kopplar riskfaktorer, högt blodtryck och hjärtsjukdomar. Hypertoni. 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG, et al. Endotelial mineralokortikoidreceptordeletion förhindrar dietinducerad hjärtdiastolisk dysfunktion hos kvinnor. Hypertoni. 2015;66:1159–1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S, et al. Endotelcellsmineralkortikoidreceptorer reglerar deoxikortikosteron/saltmedierad hjärtremodellering och vaskulär reaktivitet men inte blodtrycket. Hypertoni. 2014;63:1033–1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G, et al. Borttagning av mineralokortikoidreceptorer från makrofager skyddar mot deoxikortikosteron/saltinducerad hjärtfifibros och förhöjt blodtryck. Hypertoni. 2009;54:537–543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ, et al. Makrofager mineralokortikoidreceptorsignalering spelar en nyckelroll vid aldosteronoberoende hjärtfifibros. Endokrinologi. 2012;153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, et al. Endoteliala mineralokortikoidreceptorer bidrar till vaskulär inflammation vid ateroskleros på ett könsspecifikt sätt. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1588–1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN, et al. Mineralokortikoidreceptorbrist i makrofager hämmar åderförkalkning genom att påverka skumcellbildning och efferocytos. J Biol Chem. 2017;292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL, et al. Ingen signifikant roll för mineralokortikoidreceptorer i glatt muskelcell vid åderförkalkning i musmodellen för apolipoprotein-E knockout. Front Cardiovasc Med. 2018;5:81.

för mer information:Ali.ma@wecistanche.com