Modellering av inverkan av naturligt förvärvad immunitet från subklinisk infektion på utbrottsdynamik och persistens hos rabies hos tamhundar Del 2

Inkorporering av rumslig struktur och incidensberoende mänsklig respons

Den icke-spatiala modellen utökades till en rumslig patchmodell inklusive mänskligt förmedlad rörelse av hundar och incidensberoende mänsklig respons för att utforska de tre immunitetsscenarierna (Fig 3). Resultat från rumsliga modellformuleringar exklusive mänskligt förmedlad rörelse och incidensberoende mänsklig respons presenteras i S2 och S3 Fig.

Att införliva dessa ytterligare antaganden ökade i förhållande till den icke-spatiala modellen sannolikheten för att rabies kvarstår i frånvaro av immunitet, med sjukdomen som kvarstår i 82,9 procent av simuleringarna för scenario A. Sannolikheten för ihållande i scenario B, med låga nivåer av naturligt förvärvad immunitet, var marginellt lägre, 81,9 procent. I scenariot med hög immunitet, C, kvarstod inte rabies i någon simulering vid detta R0-värde. Scenario C antog en hög överföringshastighet och för varje exponering som leder till klinisk infektion (ϕ=0.05) blir 9,5 gånger mer immuna ((1-ϕ)ρ där ρ=0.5 ). Som ett resultat minskade den snabba utarmningen av den mottagliga populationen inom fläckar sannolikheten för persistens.

Personer med försvagat immunförsvar är mer benägna att bilda plack. Till exempel kommer äldre personer med nedsatt immunförsvar, långtidsrökare, överdrivna alkoholkonsumenter eller personer med vissa medicinska tillstånd (som diabetes, högt blodtryck, fetma, etc.) att ha en högre grad av plackbildning. Samtidigt har vissa studier också visat att långvariga låggradiga lentivirala infektioner (som cytomegalovirus, herpes simplex-virus etc.) i kroppen också kan orsaka skador på immunförsvaret och öka risken för vaskulära plack. Därför är immunitet mycket viktigt i det dagliga livet. Cistanche kan förbättra immuniteten. Köttaska innehåller en mängd olika biologiskt aktiva ingredienser, såsom polysackarider, två svampar och Huangli, etc. Dessa ingredienser kan stimulera immunförsvaret. Olika typer av celler ökar deras immunförsvar.

Klicka cistanche tubulosa extrakt pulver

För både scenarierna A och B var medianincidensen högre än det intervall som ansågs troligt, men incidensen var lägre i scenariot med låg immunitet (B) jämfört med scenariot utan immunitet (A), med en median på 5 566/1{ {22}}0,000 (scenario A, IQR: 2 583/100,000) i förhållande till 7 810/100,000 (scenario B, IQR: 3 485/ 100,000; Fig 3). Medianbefolkningsminskningen för scenario B låg inom det rimliga intervallet, på 15 procent (IQR: 3 procent), medan minskningen utan immunitet (scenario A) var större med 22 procent (IQR: 5 procent). I scenariot med låg immunitet (B) förutspåddes seroprevalensen på en populationsomfattande nivå vara låg, med en median på 0,97 procent (IQR:0,42 procent). Inkorporering av låga nivåer av naturligt förvärvad immunitet sänkte därför den förutsagda incidensen och mildrade befolkningsminskningen, trots en låg förutsagd seroprevalens för hela populationen.

Varaktigheten av naturligt förvärvad immunitet mot rabies har inte fastställts, och primära analyser antog en genomsnittlig varaktighet på 1 år, baserat på beständigheten av detekterbara antikroppar efter vaccination från fältstudier [36–38]. Att öka denna varaktighet till tre år (δ=1/1095) förändrade dock inte modellens utdata väsentligt (Fig 4). För scenario B ökade en ökning av immunitetens varaktighet median seroprevalens endast något, från 0,97 procent (IQR:0,42 procent) till 1,5 procent (IQR:0,7 procent). På grund av den snabba omsättningen i tamhundspopulationer, med den genomsnittliga livslängden som antas vara 2,2 år (μ-1), kommer seropositiva hundar sannolikt att dö innan immuniteten avtar, vilket begränsar påverkan av en längre beständighet av naturligt förvärvad immunitet.

Att anta högre R{{0}}-värden på 1,5 och 2 ledde till betydande förändringar i modellens utdata (Fig 4). Att öka R0 ledde till en högre uthållighetssannolikhet för scenariot med hög immunitet, C, med rabies som kvarstår i 13,8 procent av simuleringarna för ett R0 på 1,5 och 89,3 procent för ett R0 av 2, i förhållande till 0.0 procent för ett R{{20}} på 1,2. I simuleringar för scenario C där rabies fortfarande kvarstod, var medianincidensen för en R0 på 1,5 1141/1{{50}}0,000 (IQR : 631/100,000) och befolkningsminskningen var 6,5 procent (IQR: 0,8 procent), i överensstämmelse med de intervall som anses rimliga (Fig 4). För en R0 på 2 var incidensen högre vid 3904/100,000 (IQR: 1313/100,000), men befolkningsminskningen höll sig inom det rimliga intervallet på 8,9 procent (IQR: 1,7 procent). Medianen för förutspådd seroprevalens för detta scenario C-simuleringar var 6,8 procent (IQR: 3,8 procent) för en R0 på 1,5 och 26,1 procent (IQR: 8,1 procent) för en R0 på 2. För scenarierna A och B ökade R0 till 1,5 led till högre incidens och större befolkningsminskning, vilket ytterligare ökar dessa produktioner över de nivåer som anses rimliga (Fig 4). Ytterligare ökning av R0 till 2 ledde till att rabies inte kvarstod under scenariot utan immunitet (A) i några simuleringar, och endast kvarstod i 20,5 procent av simuleringarna under scenariot med låg immunitet (B).

Rumslig variation i förutspådd seroprevalens

På en populationsnivå var förutsagda seroprevalenser för ett R{{0}} på 1,2 låga. Emellertid förekom betydande rumslig variation i seroprevalens mellan plåster, som visas i Fig. 5. Ett simulerande provtagning av 30 individer från ett enda slumpmässigt utvalt plåster för var och en av simuleringarna för scenario B gav en median förutsagd provseroprevalens på { {14}}. Men för de 11,1 procent av simuleringarna där seropositiva detekterades i provet, var median förutsagd seroprevalens 3,3 procent, med ett maximum på 13,3 procent, i förhållande till populationsnivåns seroprevalens på 0,97 procent (IQR:0,42 procent). Beroende på fördelningen av provtagningen kan därför provseroprevalensen variera avsevärt från seroprevalensen på populationsnivå.

Diskussion

Immunitet i modeller av hundrabies beaktas vanligtvis endast vid vaccination. Rabiesspecifika antikroppar hos ovaccinerade individer har dock upptäckts i flera studier av tamhundspopulationer. Även om det fortfarande finns debatt om vikten av dessa antikroppar [16], motiverar de höga seroprevalenser som upptäckts i vissa studier övervägande av deras potentiella implikationer. I denna studie utvecklades en modell av rabies för tamhundar för att undersöka påverkan av subklinisk infektion och immunitet för rabiesdynamik.

Utforskning av den icke-spatiala modellen visade att, i avsaknad av andra faktorer som begränsar förekomsten av rabies, kan naturligt förvärvad immunitet spela en roll för att stabilisera rabiesutbrott. Utan rumslig struktur och om man antar att rabiesöverföringen var frekvensberoende, med ett R0-värde på 1,2, förutspåddes introduktionen av rabies leda till utarmning av tamhundspopulationen i frånvaro av immunitet. I tidigare icke-spatiala modeller av rabies har befolkningsutarmning förhindrats genom antaganden om täthetsberoende överföring eller låga R0-värden med hög befolkningstillväxt [6,18,30]. Studier av transmissionsdynamiken hos rabies har föreslagit att dessa antaganden är potentiellt orealistiska, med bevis för högre R0-värden och frekvensberoende transmission [9,18,27,34,35]. Vår modell föreslår att naturligt förvärvad immunitet kan underlätta utbrottsbeständighet under dessa antaganden genom att minska förekomsten och förhindra utarmning av den mottagliga populationen, eftersom immunvärdar producerar mottagliga avkommor som sedan kan bli infekterade. Men att ha höga frekvenser av immuniserande subklinisk exponering kan också skjuta upp incidensen till låga nivåer, vilket leder till en ökad sannolikhet för stokastisk blekning ur utbrottet. Den icke-spatiala modellen förutspådde därför att endemisk infektion mest sannolikt var på mellanliggande nivåer av förvärvad immunitet.

Medan den icke-spatiala modellen möjliggjorde utforskning av implikationerna av förvärvad immunitet med begränsade antaganden, lyckas den inte fånga nyckelaspekter av rabiesdynamiken. Tidigare studier har visat vikten av rumslig struktur, mänskligt förmedlad hundrörelse och mänskligt svar på ökad rabiesförekomst som viktiga faktorer i rabiesdynamiken [4,18,28,51,52]. Resultat från den rumsliga modellen som inkorporerade dessa faktorer visade att rabies ihållande kan inträffa i frånvaro av immunitet, eftersom rumslig struktur och mänskligt ingripande verkar för att begränsa förekomsten och förhindra att befolkningen dör ut.

Men modellförutsägelser för årlig incidens och befolkningsminskning förblev högre i frånvaro av immunitet än empiriska uppskattningar. Att inkludera mer finskalig rumslig struktur och högre nivåer av mänsklig intervention skulle kunna ge realistiska uppskattningar i frånvaro av immunitet. Till exempel ansåg Beyer (2010) rumslig struktur på skalan av en enda by med 288 hundar [28], betydligt lägre i förhållande till den totala bärförmågan på 63 434 hundar i denna modell. Denna finskaliga struktur ledde till realistiska resultat utan införande av immunitet. Att anta ett starkare svar på hög rabiesförekomst genom mänsklig intervention ledde dessutom till en lägre förekomst i frånvaro av immunitet (S2 Fig.). Att uppskatta styrkan i detta svar är mycket utmanande. Hampson et al. (2009) fann att i Tanzania minskade avlivningen av smittsamma hundar den smittsamma perioden med cirka 16 procent.

Hur detta svar skalar med incidens och varierar tidsmässigt och spatialt är dock oklart. Att inkludera detta förhållande förhindrar orealistiskt höga incidenser, men eftersom styrkan av denna effekt inte har uppskattats tillförlitligt är dess inflytande relativt andra faktorer, såsom rumslig struktur och immunitet, svårt att fastställa. Även om inkludering av mer finskalig rumslig struktur eller starkare mänsklig intervention kan minska incidensen till nivåer inom det intervall som anses rimligt, står dessa faktorer inte för de seroprevalenser som rapporterats i empiriska studier [16]. Inklusive immunitet för en R0 på 1,2 ledde till lägre incidenser, trots låg förutsagd seroprevalens i förhållande till observerade nivåer. Potentiellt kan naturligt förvärvad immunitet, i kombination med rumslig struktur och mänskligt ingripande, därför verka för att dämpa rabiesutbrott, vilket leder till endemisk infektion på låg nivå.

För ett R{{0}}-värde på 1,2 gav inget av scenarierna de nivåer av incidens, befolkningsminskning och seroprevalens som ansågs realistiska. I scenarierna med hög immunitet förutspåddes inte att rabies persistens skulle inträffa på grund av utarmningen av den mottagliga befolkningen. För ett R0 på 1,2 uppnås flockimmuniteten i ett plåster effektivt en gång mer än 16,7 procent (1- 1/R0=0.167). av befolkningen är immun. Lokal känslig utarmning på grund av immuniserande exponering kan därför leda till betydande minskningar av överföringen, trots låga seroprevalenser på populationsnivå. Men att anta högre R{{20}}-värden på 1,5 och 2 ledde till att rabies kvarstod i 13,8 procent respektive 89,3 procent av simuleringarna under scenariot med hög immunitet, eftersom tröskeln för att nå flockimmunitet är högre . För ett R0 på 1,5 var uppskattningarna av incidens och befolkningsminskning under detta scenario också förenliga med empiriska uppskattningar. Att anta högre överföringshastigheter ledde också till högre median förutsagd seroprevalens på populationsnivå på 6,8 procent och 24,7 procent för R0-värden på 1,5 respektive 2. Dessa uppskattningar är närmare nivåer som observerats i empiriska studier, till exempel Cleaveland et al. (1999) rapporterade en seroprevalens på 7,4 procent i Tanzania och Bahloul et al. (2005) på 28,8 procent i Tunisien. De högre R0-värdena ligger inom intervallet ett till två som vanligtvis rapporteras för hundrabies [9].

Under scenariot med hög immunitet antogs dock mycket högre exponeringshastigheter och lägre sannolikheter för att utveckla en klinisk infektion än vad som vanligtvis anses för hundrabies. Till exempel, för ett R0 på 2 under scenariet med hög immunitet, antogs en frekvens av 12,9 exponeringar per smittsam hund och dag, med endast 5 procent av dessa exponeringar som leder till klinisk infektion. Denna parametrisering för scenariet med hög immunitet är jämförbar med vad som har antagits för lyssavirusdynamik hos fladdermöss, där sannolikheten för att utveckla immunitet anses vara mycket högre [29,53]. Emellertid har Hampson et al. (2009) uppskattade att en rabiat hund i genomsnitt biter 2,15 andra under sin infektionsperiod, varav 49 procent utvecklar en klinisk infektion, vilket tyder på att en exponeringsfrekvens på 12,9 per dag är orealistiskt hög om bett anses vara den enda exponeringskällan. Om den höga empiriska seroprevalensen som upptäcks i vissa populationer beror på högre exponeringshastigheter, kan det tyda på att andra överföringsvägar än bitexponering leder till utvecklingen av ett antikroppssvar, såsom genom oral exponering under social kontakt eller näring av infekterade kadaver [12,13,54].

Medan höga seroprevalenser som upptäckts i empiriska studier kan återspegla högre överföringshastigheter, kan andra faktorer också vara ansvariga. Betydande variation mellan serologiska tester har visats, med bevis för att neutralisationstester som snabbfluorescerande fokushämningstest (RFFIT) kan vara mindre specifika för att detektera icke-dödliga exponeringar i förhållande till ELISA [21]. Till exempel kan den höga seroprevalensen på 28 procent som upptäckts i Laikipia, med användning av RFFIT och en låg cut-off, delvis förklaras av falska positiva [22]. Men även studier med ELISA med högre cut-offs har funnit höga seroprevalenser [23,24]. Till exempel, Cleaveland et al. (1999) fann en seroprevalens på 7,4 procent i en tamhundspopulation i Tanzania med hjälp av en ELISA, och inga falska positiva resultat upptäcktes på en rabiesfri ö med detta test, vilket tyder på hög specificitet. En ytterligare möjlighet är att korsreaktivitet förekommer med andra cirkulerande lyssavirus, även om detta inte kan bekräftas i avsaknad av ytterligare serologiska data och övervakningsdata [16].

En ytterligare faktor som kan bidra till diskrepansen mellan observerade seroprevalenser och förutspådd seroprevalens på populationsnivå är rumslig variation. Som visas i fig 5 var förutspådda seroprevalenser inte konsekventa över hela landskapet, därför förväntas den förutsagda seroprevalensen för hela populationen skilja sig från provets seroprevalens. Till exempel kan lokaliserad provtagning i områden där det nyligen har skett ett utbrott leda till högre upptäckta empiriska seroprevalenser. Men under scenariot med låg immunitet var den högsta simulerade seroprevalensen i provet 13,3 procent, vilket förblev lägre än vad som rapporterats i vissa empiriska studier [16]. Vidare har empiriska studier i de flesta fall använt större urvalsstorlekar och på en rad platser, vilket borde leda till en närmare approximation av seroprevalensen på populationsnivå [t.ex. 21,22].

En ytterligare utmaning för tolkningen av rabiesserologi är att det för närvarande är okänt om antikroppar från naturlig exponering ger skydd mot återexponering [16]. Det finns begränsade bevis för att tidigare ovaccinerade seropositiva individer visar ett anamnestiskt svar på vaccination som överensstämmer med immunitet [15,23,38,55]. Men även hos vaccinerade individer är serologisk status inte ett definitivt bevis på ett effektivt immunsvar, och individer med en detekterbar titer kan fortfarande ge efter för sjukdomen [56]. Om antikroppar från icke-dödlig exponering ger inget, eller endast partiellt skydd, skulle detta påverka den förväntade dynamiken. Till exempel kan partiell immunitet potentiellt tillåta högre seroprevalenser att inträffa inom populationer utan samma minskning av överföring, vilket potentiellt ökar sannolikheten för persistens vid högre seroprevalensnivåer.

Resultaten av denna studie bör beaktas i samband med rabiesövervakning och kontroll. I denna studie antog vi att alla hundar var ovaccinerade, för att tillåta övervägande av påverkan av naturligt förvärvad immunitet på uthållighet i frånvaro av kontroll. I Laikipia har massvaccination endast genomförts sedan 2015 och innan denna tidpunkt skulle överlägset majoriteten av hundarna ha varit ovaccinerade [57]. Men låga nivåer av vaccinationstäckning kan agera på samma sätt som naturligt förvärvad immunitet, dämpa förekomsten av rabies och potentiellt främja persistens. Kitala et al. (2002) modellerade en täckning på 24 procent i Machakos-distriktet, Kenya, och fann att denna låga täckningsnivå ökade överföringsstabiliteten och ledde till endemisk etablering.

Även om det inte ligger inom ramen för detta dokument, kan framtida arbete med att inkludera både vaccination och icke-dödlig exponering leda till ytterligare insikter om påverkan av naturligt förvärvad immunitet i tamhundspopulationer i samband med kontrollstrategier. Vaccination kan minska den förutsagda påverkan av naturligt förvärvad immunitet på dynamiken, eftersom den resulterande minskningen av överföringen kommer att minska exponeringen och därmed den förväntade seroprevalensen. Som ett resultat av detta, och osäkerheten om konsekvenserna av ovaccinerade seropositiva, bör hög seroprevalens inom en population inte tas som bevis på att lägre vaccinationstäckning krävs för att uppnå flockimmunitet och utrota rabies. Resultaten från denna studie ifrågasätter också användningen av serologi för rabiesövervakning. Även om serologi skulle kunna tillhandahålla en mekanism för att utföra rabiesövervakning som inte är beroende av rapportering av kliniska fall, begränsar utmaningarna med att tolka rabiesserologi, förutom kostnaden för implementering, möjligheten för denna strategi. Med tanke på antalet studier som rapporterar hög seroprevalens för rabies, över ett brett geografiskt område [16], bör potentialen för höga överföringshastigheter som leder till subklinisk exponering övervägas, särskilt eftersom högre R0-värden kan indikera behovet av högre vaccinationstäckning för effektiv kontroll.

Det fanns flera begränsningar för de använda modelleringsmetoderna. I modellen behandlades Laikipia som en isolerad enhet. I verkligheten är länet sammanhängande med andra områden med tamhundspopulationer. Potentiellt kan persistensen av rabies inträffa i en bredare skala med introduktioner av rabies från andra populationer som upprätthåller sjukdomen inom Laikipia, vilket visas i tamhundspopulationer i N'Djamena, Tchad och Bangui, Centralafrikanska republiken [43,45]. Ytterligare data krävs för att förbättra parametriseringen av människoförmedlad hundförflyttning och för att bedöma påverkan av både import utanför länet och förflyttning av hundar inom länet [4]. I modellen antogs också att kontakt mellan smittsamma individer i olika fläckar bestämdes av avstånd.

I verkligheten kommer fysiska egenskaper och mänsklig geografi att vara inflytelserika för kontakt, till exempel beroende på förekomsten av vägar som förbinder fastigheter, eller fysiska barriärer som stängsel eller floder som skiljer dem åt [27]. En ytterligare begränsning var misslyckandet med att fånga heterogenitet i vissa parametrar. Rabiesöverföring är mycket heterogen med de flesta individer som inte överförs alls, medan andra infekterar ett stort antal andra individer [9]. En negativ binomialfördelning har föreslagits vara den bästa passformen för att modellera denna dynamik [18], men användningen av Gillespie-algoritmen för att modellera stokasticitet uteslöt att anpassa specifika distributioner. Variation i längden på den latenta perioden har också visat sig påverka rabiespersistens [4]. Att inkludera denna heterogenitet kan ha ökat sannolikheten för ihållande rabies.

Sammanfattningsvis tyder våra resultat på att subklinisk immuniserande exponering kan spela en roll i dynamiken hos rabies hos tamhundar, vilket begränsar sjukdomsincidensen och populationsminskningen. Men hänsyn till andra faktorer, såsom rumslig struktur och mänskligt svar på rabiata hundar, krävs också för att approximera realistisk rabiesdynamik. Scenarierna för naturligt förvärvad immunitet som utforskats för en R0 på 1,2 gav låga förutspådda seroprevalenser i förhållande till de som observerades i vissa empiriska studier. Högre seroprevalens kan förklaras av högre frekvens av immuniserande subklinisk infektion inom tamhundspopulationer, men falska positiva resultat eller rumslig variation i seroprevalens kan också bidra. Om höga seroprevalenser indikerar höga överföringshastigheter, stöder detta behovet av hög vaccinationstäckning för att effektivt kontrollera denna sjukdom.

Stödjande information

S1 Text. Ytterligare information om modellparameterisering. (PDF)

S2 Text. Metoder och resultat för känslighetsanalys av den icke-spatiala modellen. (PDF) S1 Tabell. Modellresultat för de icke-spatiala modellerna över alla 25 parameterkombinationer presenteras som värmekartor i fig 2. (PDF)

S1 Fig. Inverkan av incidensberoende mänskligt svar på modellutgångar i frånvaro av naturligt förvärvad immunitet (scenario A). (PDF)

S2 Fig. Jämförelse av modellutdata från immunitetsscenarier (A, B och C) över olika modellformuleringar för R0=1.2. (PDF)

S3 Fig. Jämförelse av modellutdata från immunitetsscenarier (A, B och C) över olika modellformuleringar för R0=1.5. (PDF)

S1-kod. Den här filen innehåller ett r-skript för att generera händelsedataramen för människoförmedlad hundrörelse, ett R-skript för att köra modellsimuleringar för både icke-spatiala och rumsliga modeller, och en CSV. Filen som innehåller kontaktmatrisen för den rumsliga modellen och formfilen för patchar som används. (BLIXTLÅS)

Erkännanden

Vi tackar doktor Stefan Widgren för hans råd om att använda SimInf-paketet för detta arbete.

Författarbidrag

Konceptualisering: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Formell analys: Susannah Gold.

Utredning: Susannah Gold.

Metodik: Susannah Gold, Pierre Nouvellet.

Handledning: Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Visualisering: Susannah Gold. Skrivande – originalutkast: Susannah Gold.

Skrivande – recension och redigering: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Referenser

1. Hampson K, Coudeville L, Lembo T, Sambo M, Kieffer A, Attlan M, et al. Uppskattning av den globala bördan av endemisk hundrabies. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9: e0003709. https://doi.org/10.1371/journal. och.0003709 PMID: 25881058

2. Rupprecht CE, Barrett J, Briggs D, Cliquet F, Fooks AR, Lumlertdacha B, et al. Kan rabies utrotas? Dev Biol. 2008; 131: 95–121. PMID: 18634470

3. Världshälsoorganisationen. WHO:s expertkonsultation om rabies: andra rapporten. World Health Organ Tech Rep Ser. 2013; 982.

4. Colombi D, Poletto C, Nakoune´ E, Bourhy H, Colizza V. Långdistansrörelser i kombination med heterogen inkubationsperiod upprätthåller hundrabies på nationell skala i Afrika. PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0008317. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0008317 PMID: 32453756

5. Hampson K, Dushoff J, Bingham J, Bru¨ckner G, Ali YH, Dobson A. Synkrona cykler av tamhundrabies i Afrika söder om Sahara och effekten av kontrollinsatser. Proc Natl Acad Sci. 2007; 104: 7717–7722. https://doi.org/10.1073/pnas.0609122104 PMID: 17452645

6. Kitala PM, McDermott JJ, Coleman PG, Dye C. Jämförelse av vaccinationsstrategier för kontroll av hundrabies i Machakos District, Kenya. Epidemiol Infect. 2002; 129: 215–222. https://doi.org/10.1017/ s0950268802006957 PMID: 12211590

7. Zinsstag J, Du¨rr S, Penny MA, Mindekem R, Roth F, Gonzalez SM, et al. Överföringsdynamik och ekonomi för kontroll av rabies hos hundar och människor i en afrikansk stad. Proc Natl Acad Sci. 2009; 106: 14996–15001. https://doi.org/10.1073/pnas.0904740106 PMID: 19706492

8. Cleaveland S, Dye C. Underhåll av en mikroparasit som infekterar flera värdarter: rabies i Serengeti. Parasitologi. 1995; 111 Suppl: S33–47. https://doi.org/10.1017/s0031182000075806 PMID: 8632923

9. Hampson K, Dushoff J, Cleaveland S, Haydon DT, Kaare M, Packer C, et al. Överföringsdynamik och utsikter för eliminering av hundrabies. PLOS Biol. 2009; 7: e1000053. https://doi.org/10. 1371/tidskrift. bio.1000053 PMID: 19278295

10. Fekadu M, Baer GM. Återhämtning från klinisk rabies hos 2 hundar inokulerade med en rabiesvirusstam från Etiopien. Am J Vet Res. 1980; 41: 1632–1634. PMID: 7224288

11. Gnanadurai CW, Zhou M, He W, Leyson CM, Huang C, Salyards G, et al. Förekomst av virusneutraliserande antikroppar i cerebral ryggmärgsvätska korrelerar med icke-dödlig rabies hos hundar. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2375. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002375 PMID: 24069466

12. Bell JF, Moore GJ. Mottaglighet hos Carnivora för rabiesvirus administrerat oralt. Am J Epidemiol. 1971; 93: 176–182. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121244 PMID: 5104866

13. Ramsden RO, Johnston DH. Studier om oral smittsamhet av rabiesvirus i Carnivora. J Wildl Dis. 1975; 11: 318–324. https://doi.org/10.7589/0090-3558-11.3.318 PMID: 1097742

14. Moore SM, Gilbert A, Vos A, Freuling CM, Ellis C, Kliemt J, et al. Antikroppar mot rabiesvirus från oral vaccination som ett samband av skydd mot dödlig infektion i vilda djur. Trop Med Infect Dis. 2017; 2: 31. https://doi.org/10.3390/tropicalmed2030031 PMID: 30270888

15. Smith TG, Millien M, Vos A, Fracciterne FA, Crowdis K, Chirodea C, et al. Utvärdering av immunsvar hos hundar mot oralt rabiesvaccin under fältförhållanden. Vaccin. 2019; 37: 4743–4749. https:// doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.09.096 PMID: 29054727

16. Gold S, Donnelly CA, Nouvelles P, Woodroffe R. Rabiesvirusneutraliserande antikroppar hos friska, ovaccinerade individer: Vad betyder de för rabiesepidemiologi? PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0007933. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007933 PMID: 32053628

17. Gilbert AT, Fooks AR, Hayman DTS, Horton DL, Muller T, Plowright R, et al. Dechiffrera serologi för att förstå ekologin för infektionssjukdomar i vilda djur. EcoHealth. 2013; 10: 298–313. https://doi. org/10.1007/s10393-013-0856-0 PMID: 23918033

18. Rajeev M, Metcalf CJE, Hampson K. Kapitel 20: Modellering av överföringsdynamik för hundrabiesvirus. I: Fooks A, Jackson A, redaktörer. Rabies: vetenskaplig grund för sjukdomen och dess hantering. 2020. s. 655–670.

19. Jemberu WT, Molla W, Almaw G, Alemu S. Förekomst av rabies hos människor och tamdjur och människors medvetenhet i norra Gondar-zonen, Etiopien. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2216. https://doi. org/10.1371/journal.pntd.0002216 PMID: 23675547

20. Cleaveland S, Kaare M, Tiringa P, Mlengeya T, Barrat J. En vaccinationskampanj mot hundrabies på landsbygden i Afrika: inverkan på förekomsten av hundrabies och mänskliga hundbettsskador. Vaccin. 2003; 21: 1965– 1973. https://doi.org/10.1016/s0264-410x(02)00778-8 PMID: 12706685

21. Cleaveland S, Barrat J, Barrat MJ, Selve M, Kaare M, Esterhuysen J. En rabiesseroundersökning av tamhundar på landsbygden i Tanzania: resultat av ett snabbt fluorescerande fokusinhibitionstest (RFFIT) och en vätskefasblockerande ELISA som används i parallell. Epidemiol Infect. 1999; 123: 157–164. https://doi.org/10.1017/ s0950268899002563 PMID: 10487652

22. Prager KC, Mazet JAK, Dubovi EJ, Frank LG, Munson L, Wagner AP, et al. Rabiesvirus och hundvalpsvirus hos vilda och tama köttätare i norra Kenya: Är tamhundar reservoaren? EcoHealth. 2012; 9: 483–498. https://doi.org/10.1007/s10393-013-0815-9 PMID: 23459924

23. Bahloul C, Taieb D, Kaabi B, Diouani MF, Hadjahmed SB, Chtourou Y, et al. Jämförande utvärdering av specifika ELISA- och RFFIT-antikroppsanalyser vid bedömning av hundimmunitet mot rabies. Epidemiol Infect. 2005; 133: 749–757. https://doi.org/10.1017/s095026880500381x PMID: 16050522

24. Laurenson K, Esterhuysen J, Stander P, Van Heerden J. Aspects of rabies epidemiology in Tsumkwe District, Namibia. Onderstepoort J Vet Res. 1997; 64: 39–45. PMID: 9204502

25. Kayali U, Mindekem R, Ye´madji N, Oussigue´re´A, Naa¨ssengar S, Ndoutamia AG, et al. Förekomst av hundrabies i N'Djame´na, Tchad. Prev Vet Med. 2003; 61: 227–233. https://doi.org/10.1016/j. förhindrad.2003.07.002 PMID: 14554145

26. Kitala PM, McDermott JJ, Kyule MN, Gathuma JM. Samhällsbaserad aktiv övervakning av rabies i Machakos District, Kenya. Prev Vet Med. 2000; 44: 73–85. https://doi.org/10.1016/s0167-5877(99) 00114-2 PMID: 10727745

27. Brunker K, Lemey P, Marston DA, Fooks AR, Lugelo A, Ngeleja C, et al. Landskapsattribut som styr den lokala överföringen av en endemisk zoonos: Rabiesvirus hos tamhundar. Mol Ecol. 2018; 27: 773– 788. https://doi.org/10.1111/mec.14470 PMID: 29274171

28. Beyer HL. Epidemiologiska modeller av rabies hos tamhundar: dynamik och kontroll. Ph.D., University of Glasgow. 2010. Tillgänglig: https://eleanor.lib.gla.ac.uk/record=b2768008

29. Blackwood JC, Streicher DG, Altizer S, Rohani P. Lösa rollerna för immunitet, patogenes och immigration för rabies persistens hos vampyrfladdermöss. Proc Natl Acad Sci. 2013; 110: 20837–20842. https://doi.org/10.1073/pnas.1308817110 PMID: 24297874

30. Coleman PG, Dye C. Immuniseringstäckning krävs för att förhindra utbrott av hundrabies. Vaccin. 1996; 14: 185–186. https://doi.org/10.1016/0264-410x(95)00197-9 PMID: 8920697

31. Rupprecht CE, Hanlon CA, Hemachudha T. Rabies omprövas. Lancet Infect Dis. 2002; 2: 327-343. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(02)00287-6 PMID: 12144896 32. Konstantin GD. Rabies överföring via nonbite väg. Folkhälsorepresentant 1962; 77: 287–289. PMID: 13880956

33. Delpietro H, Segre L, Marchevsky N, Berisso M. Rabiesöverföring till gnagare efter intag av naturligt infekterade vävnader. Medicina (Mex). 1990; 50: 356–360. PMID: 2130231

34. Morters MK, Restif O, Hampson K, Cleaveland S, Wood JLN, Conlan AJK. Evidensbaserad kontroll av hundrabies: en kritisk granskning av befolkningstäthetsminskning. J Anima Ecol. 2013; 82: 6–14. https://doi. org/10.1111/j.1365-2656.2012.02033.x PMID: 23004351

35. Townsend SE, Sumantra IP, Pudjiatmoko, Bagus GN, Brum E, Cleaveland S, et al. Designa program för att eliminera hundrabies från öarna: Bali, Indonesien som en fallstudie. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2372. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002372 PMID: 23991233

36. Cliquet F, Verdier Y, Sagne´L, Aubert M, Schereffer JL, Selve M, et al. Neutraliserande antikroppstitrering i 25,000 sera från hundar och katter vaccinerade mot rabies i Frankrike, inom ramen för de nya reglerna som erbjuder ett alternativ till karantän. Rev Sci Tech Int Off Epizoot. 2003; 22: 857–866. https://doi. org/10.20506/rs.22.3.1437 PMID: 15005543

37. Minke JM, Bouvet J, Cliquet F, Wasniewski M, Guiot AL, Lemaitre L, et al. Jämförelse av antikroppssvar efter vaccination med två inaktiverade rabiesvacciner. Vet Microbiol. 2009; 133: 283–286.

38. Tepsumethanon W, Polsuwan C, Lumlertdaecha B, Khawplod P, Hemachudha T, Chutivongse S, et al. Immunsvar mot rabiesvaccin hos thailändska hundar: En preliminär rapport. Vaccin. 1991; 9: 627–630. https://doi.org/10.1016/0264-410x(91)90186-a PMID: 1950096

39. Dodds WJ, Larson LJ, Christine KL, Schultz RD. Varaktighet av immunitet efter rabiesvaccination hos hundar: The Rabies Challenge Fund forskningsstudie. Kan J Vet Res. 2020; 84: 153–158. PMID: 32255911

40. Moore MC, Davis RD, Kang Q, Vahl CI, Wallace RM, Hanlon CA, et al. Jämförelse av anamnestiska svar på rabiesvaccination hos hundar och katter med aktuell och inaktuell vaccinationsstatus. J Am Vet Med Assoc. 2015; 246: 205–211. https://doi.org/10.2460/javma.246.2.205 PMID: 25554936

41. Coyne MJ, Burr JHH, Yule TD, Harding MJ, Tresnan DB, McGavin D. Immunitetens varaktighet hos hundar efter vaccination eller naturligt förvärvad infektion. Vet Rec. 2001; 149: 509–515. https://doi.org/10.1136/vr. 149.17.509 PMID: 11708635

42. Woodroffe R, Donnelly CA. Risk för kontakt mellan utrotningshotade afrikanska vilda hundar Lycaon pictus och tamhundar: möjligheter för patogenöverföring. J Appl Ecol. 2011; 48: 1345–1354. https://doi. org/10.1111/j.1365-2664.2011.02059.x

43. Laager M, Mbilo C, Madaye EA, Naminou A, Le'chenne M, Tschopp A, et al. Vikten av kontaktnätverksstrukturer för hundpopulationer vid rabiesöverföring. PLoS Negl Trop Dis. 2018; 12: e0006680. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006680 PMID: 30067733

44. Ferguson EA, Hampson K, Cleaveland S, Consunji R, Deray R, Friar J, et al. Heterogenitet i spridning och kontroll av infektionssjukdomar: konsekvenser för eliminering av hundrabies. Sci Rep. 2015; 5: 18232. https://doi.org/10.1038/srep18232 PMID: 26667267

45. Bourhy H, Nakoune´E, Hall M, Nouvellet P, Lepelletier A, Talbi C, et al. Avslöjar den mikroskaliga signaturen för överföring av endemisk zoonotisk sjukdom i en afrikansk urban miljö. PLOS Pathog. 2016; 12: e1005525. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005525 PMID: 27058957

46. ​​Center for International Earth Science Information Network. Gridded Population of the World, Version 4 (GPWv4): Population Count, Revision 11. Palisades, NY: NASA Socioeconomic Data and Applications Center (SEDAC); 2018. https://doi.org/10.7927/H4JW8BX5

47. Rumsliga data och kartor–Mpala. [citerad 9 mars 2021]. Tillgänglig: https://mpala.org/data/spatial-data-andmaps/

48. Widgren S, Bauer P, Eriksson R, Engblom S. SimInf: An R package for Data-driven Stochastic Disease Spread Simulations. ArXiv160501421 Q-Bio Stat. 2018 [citerad 12 november 2020]. Tillgänglig: http://arxiv.org/ abs/1605.01421

49. Conan A, Akerele O, Simpson G, Reininghaus B, Rooyen J van, Knobel D. Population Dynamics of Owned, Free-Roaming Dogs: Impplications for Rabies Control. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9: e0004177. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0004177 PMID: 26545242

50. Morters MK, McKinley TJ, Restif O, Conlan AJK, Cleaveland S, Hampson K, et al. Demografin av fritt strövande hundpopulationer och tillämpningar för sjukdoms- och populationskontroll. J Appl Ecol. 2014;

51: 1096–1106. https://doi.org/10.1111/1365-2664.12279 PMID: 25657481 51. Beyer HL, Hampson K, Lembo T, Cleaveland S, Kaare M, Haydon DT. Metapopulationsdynamik för rabies och effektiviteten av vaccination. Proc R Soc B Biol Sci. 2011; 278: 2182–2190. https://doi.org/10. 1098/RSPB.2010.2312 PMID: 21159675

52. Laager M, Le'chenne M, Naissengar K, Mindekem R, Oussiguere A, Zinsstag J, et al. En metapopulationsmodell för överföring av hundrabies i N'Djamena, Tchad. J Theor Biol. 2019; 462: 408–417. https://doi. org/10.1016/j.jtbi.2018.11.027 PMID: 30500602

53. Hayman DTS, Luis AD, Restif O, Baker KS, Fooks AR, Leach C, et al. Moderns antikropp och underhållet av ett lyssavirus i populationer av afrikanska fladdermöss som häckar under säsong. Rupprecht CE, redaktör. PLOS ETT. 2018; 13: e0198563. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198563 PMID: 29894488

54. Dimitrov DT, Hallam TG, Rupprecht CE, Turmelle AS, McCracken GF. Integrativa modeller för immunologi mot fladdermusrabies, epizootiologi och sjukdomsdemografi. J Theor Biol. 2007; 245: 498–509. https://doi.org/ 10.1016/j.jtbi.2006.11.001 PMID: 17184793

55. Gilbert A, Greenberg L, Moran D, Alvarez D, Alvarado M, Garcia DL, et al. Antikroppssvar från nötkreatur på vaccination med kommersiellt modifierade levande rabiesvacciner i Guatemala. Prev Vet Med. 2015; 118: 36–44. https://doi.org/10.1016/j.prevetmed.2014.10.011 PMID: 25466762

56. Moore SM, Hanlon, CA. Rabiesspecifika antikroppar: Mätning av surrogat av skydd mot en dödlig sjukdom. PLoS Negl Trop Dis. 2010; 4: e595. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000595 PMID: 20231877

57. Ferguson AW, Muloi D, Ngatia DK, Kiongo W, Kimuyu DM, Webala PW, et al. Volontärbaserad strategi för hundvaccinationskampanjer för att eliminera mänsklig rabies: Lektioner från Laikipia County, Kenya. PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0008260.

For more information:1950477648nn@gmail.com