Modulering av reaktiva syrearter homeostas som en Pleiotrop effekt av vanligt använda droger Ⅱ

4 REAKTIVA SYREARTER MODULERING MED GODKÄNDA LÄKEMEDEL

4.1 Kardioskyddande läkemedel

4.1.1 Betablockerare

Betablockerare innefattar föreningar som hämmar aktiveringen av -adrenerga receptorer av endogena katekolaminer. Den första betablockeraren, propranolol, godkändes på 1960-talet för att behandla angina pectoris och revolutionerade behandlingen av hjärt-kärlsjukdom.

Icke-selektiva 1 och 2-adrenoreceptorblockerare som propranolol och karvedilol och specifika 1-adrenoreceptorblockerare som atenolol, metoprolol och bisoprolol används numera i stor utsträckning för att förbättra hjärtfunktionen och minska dödligheten hos hjärtsviktspatienter (Srinivasan, 2019). Dessutom är betablockerare ofta använda läkemedel för att behandla högt blodtryck. Stimulering av 1-receptorer inducerar positiva kronotropa och inotropa effekter i hjärtmuskeln och modulerar arteriell vasokonstriktion genom frisättning av renin i njuren. 2-adrenerga receptorer finns i olika organ, inklusive levern och vaskulär glatt muskulatur, och aktivering av två receptorer orsakar avslappning av glatt muskulatur (Farzam och januari 2021). Betablockerare påverkar ROS-homeostas indirekt via olika mekanismer. För det första förhindrar hämning av 1 adrenerga receptorer oxidativ stress på grund av katekolamininducerade reaktioner. Särskilt kan ROS vara avgörande för att förmedla verkan av katekolaminer genom att justera homeostasen av mitokondriellt järn, avgörande för hastighetsbegränsande enzymer i TCA-cykeln och för den mitokondriella elektrontransportkedjan (Tapryal et al., 2015). Förhöjda nivåer av katekolaminerna adrenalin och noradrenalin är dock associerade medökad oxidativ stressoch hittades i olikakardiovaskulära dysfunktioner och sjukdomar, Inklusivetakykardi, arytmier,hjärtsvikt, ochischemisk reperfusionsskada(Nakamura et al., 2011). Till exempel ökade inkubation av nyligen isolerade råttkardiomyocyter med adrenalin aktiviteten av mitokondriella komplex och orsakade ökat uttryck av SOD2 efter 3 timmars inkubation, potentiellt på grund av ökat elektronläckage från ETC och en ökning av ROS-produktion (Costa et al., 2009). För det andra kan betablockerare minska ROS-produktionen indirekt genom att sänka mekanisk stress i kärl. Cyklisk sträckning ökade ROS och en ROS-beroende aktivering av en signalkaskad, inklusive extracellulära signalreglerade kinaser (ERK1/2) och JNK i neonatala råttventrikulära myocyter (Pimentel et al., 2001). För det tredje visade sig den icke-selektiva 1- och 2-adrenoreceptorblockeraren karvedilol ta bort ROS direkt och kan också hämma 1-stimulerad hypertrofisk signalering medierad av ROS (Nakamura et al., 2011). På grund av dess pleiotropa effekter, inklusive antioxidantverkan eller förbättring av insulinkänsligheten (Nguyen et al., 2019), spekulerades karvedilol vara effektivare än andra betablockerare som metoprolol eller bisoprolol för att minska dödligheten hos människor (Rain och Rada, 2015). En klinisk prövning på patienter med kronisk systolisk hjärtsvikt visade dock att karvedilol är mindre effektivt än bisoprolol när det gäller att minska nivåerna av troponin T, lindra inflammation och öka den forcerade utandningsvolymen. Ändå var effekten av karvedilol på markörer för oxidativ stress mer uttalad (Toyoda et al., 2020). Till exempel applicerades karvedilol på patienter med dilaterad kardiomyopati och förstärkt oxidativ DNA-skada, vilket signifikant minskade oxidativ DNA-skada, lipidperoxidation och förbättrade hjärtsvikt (Nakamura et al., 2002; Kono et al., 2006). Förutom karvedilol visades även den 1-selektiva betablockeraren nebivolol som en direkt antioxidant antingen genom att ta bort fria radikaler eller genom att fungera som en kedjebrytare genom protondonation eller elektronstabilisering (Gao och Vanhoutte, 2012). Dessutom visade sig nebivolol hämma ROS-bildning genom att minska aktiviteten och uttrycket av vaskulär NOX i angiotensin II-behandlade djur och celler (Oelze et al., 2006). Noterbart var att förhållandet mellan reducerat glutation och oxiderat glutation ökade signifikant hos patienter med essentiell hypertoni efter behandling med karvedilol, medan nebivololbehandlade patienter inte visade signifikanta skillnader i denna parameter utan visade ökade kvävedioxidkoncentrationer i plasma (Zepeda et al., 2012) ). Dessa rapporter tyder på att korrekt användning av olika betablockerare kan vara beroende av den individuella patofysiologin

KLICKA HÄR FÖR ATT KÄNNA CISTANCHE FÖR BEHANDLING AV ÅNDRINGSPROBLEM

4.1.2 ACE-hämmare/AT1

Antagonister Angiotensin-converting enzyme (ACE)-hämmare förhindrar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II som binder till angiotensin II-receptorn (AT1) i blodkärlen för att mediera dess vasokonstriktiva effekt (Burnier, 200 1), medan AT1-receptorantagonister direkt hämmar bindningen av angiotensin II till AT1-receptorer (Gradman, 2002). Följaktligen används ACE-hämmare för att kontrollera blodtrycket för att minska dödligheten hos patienter med kronisk hjärtsvikt och hos patienter med hög kardiovaskulär riskprofil, inklusive diabetes. Dessutom är ACE-hämmare väsentliga för att fördröja utvecklingen av kroniska njursjukdomar eftersom de sänker proteinuri. Den första oralt aktiva ACE-hämmaren, kaptopril, godkändes av FDA 1981. Liknande effekter som för ACE-hämmare kunde uppnås genom att applicera AT1-receptorantagonister, som först godkändes av FDA som losartan 1995 (Ripley och Hirsch, 2010). ACE-hämmare och AT1-antagonister är tänkta att minska den angiotensin II-medierade genereringen av ROS och delvis även direkt eliminera ROS-produktion. Angiotensin II visade sig modulera pressoreffekten genom ROS-signalering i den glutamaterga neuronen hos stressinducerade hypertensiva råttor. Därigenom aktiverar NAPDH-oxidas-härledd ROS SAPK och JNK, vilket främjar uttrycket av AT1-receptorer i glutamaterga neuroner. Följaktligen släpps glutamat ut i ryggmärgen och leder till ett trycksvar (Jiang et al., 2018). Dessutom visade sig AT1-receptorantagonisten kandesartan trubba den tumörnekrosfaktor (TNF)-inducerad inflammatorisk cytokinproduktion av embryonala njurepitelceller genom att hämma oxidativ stress. Noterbart ändrade inte nedbrytningen av AT1-receptorn kandesartans inverkan på ROS-aktivitet hos människor (Yu et al., 2019). Angiotensin II visade sig öka ROS-bildningen via AT1-receptoraktivering hos gamla får, vilket motverkades av appliceringen av ACEII-hämmare (Gwathmey et al., 2010). Dessutom orsakade störningar av AT1-receptorn hos möss minskad oxidativ skada och avsevärt främjade livslängden (Benigni et al., 2009). Applicering av ACE-hämmaren lisinopril försvagade ROS-bildning och motverkade kardiovaskulär ombyggnad hos diabetiska råttor i samma utsträckning som antioxidanten N-acetyl-L-cystein (NAC) (Fiordaliso et al., 2006). I synnerhet inducerade kombinerad applicering av ACE-hämmaren temocapril med AT1-antagonisten olmesartan en mer uttalad suppression av ventrikulär hypertrofi och fibros i en råttmodell med diastolisk hjärtsvikt jämfört med monoterapi med temocapril. Denna fördel var associerad med en additiv effekt på blockeringen av ROS-generering och inflammationssignalering (Yoshida et al., 2004). Dessutom diskuterades det om tiolbärande föreningar som alacepril kan fungera som direkta ROS-renande medel. Till exempel minskade 0,6–0,7 mM alacepril ROS-produktionen i bronkoalveolära lavageceller från patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom med 50 procent, medan 3–4 mM tiolfri lisinopril var nödvändig för att uppnå samma effekt (Teramoto et al., 2000) ), vilket tyder på att tiolbärande kaptopril var effektivare mot kopparinducerad oxidativ modifiering på lipider och proteiner än nontiol-ACE-hämmarna enalapril och lisinopril (Fernandes et al., 1996). Den icke-tiolbärande AT1-receptorantagonisten kandesartan hämmade emellertid oxidativ stress i embryonala njurepitelceller oberoende av AT1-receptoraktivitet (Yu et al., 2019). Följaktligen förblir det tveksamt om tiolgruppen är nödvändig för den direktaantioxidantegenskaperav vissa ACE-hämmare och AT1-antagonister.

4.1.3 Statiner

Statiner hämmar det hastighetsbegränsande steget i kolesterolsyntesen genom att blockera leverenzymet 3-hydroxi-3-metyl-glutarylkoenzym A (HMG-CoA) reduktas som omvandlar HMG-CoA till mevalonsyra. Följaktligen förhindras kolesterolnivåerna i blodet och de potentiella biverkningarna av hyperlipidemi. Den första statinen som godkändes av FDA som behandling för att förebygga koronar aterosklerotisk händelse var lovastatin 1987 (Harrington, 2017). HMG-CoA-reduktas är ett avgörande enzym i mevalonatvägen. Blockering av HMG-CoA-reduktas minskar också biotillgängligheten av olika produkter från mevalonatvägen, inklusive hem A, ubikinon, isoprenoider, kortikosteroider och vitamin D. Följaktligen påverkar statiner mitokondriell funktion indirekt via utarmning av mevalonatvägens metabolit. Dessutom rapporterades också direkt försämring av ETC-aktiviteten (Mollazadeh et al., 2021). Noterbart uppvisar statiner motsatta effekter på mitokondrierna i hjärt- och skelettmuskler (Sirvent et al., 2005; Bouitbir et al., 2012). En annan effekt på mitokondriell andning diskuteras som en potentiell orsak. Till exempel visade sig simvastatin hämma komplex I av ETC i skelettmuskelprover från människa och råtta, medan kardiomyocyter förblev i stort sett opåverkade (Sirvent et al., 2005). Noterbart visade sig statiner utlösa ett mitohormetiskt svar genom en övergående ROS-signalering i hjärtvävnader, vilket resulterade i uppreglering av ROS-avgiftande enzymer. Samtidigt visade en ökad nivå av ROS skadliga effekter på skelettmuskelvävnader (Bouitbir et al., 2012). I linje med detta fynd minskade ROS-produktionen och den oxidativa kapaciteten och uttrycket av peroxisomproliferatoraktiverad receptor gammaaktivator 1 (PGC-1) förbättrades i förmaket hos patienter som behandlades med atorvastatin, medan statininducerad muskelmyopati åtföljdes av minskad oxidativ kapacitet, en bieffekt som motverkas av applicering av antioxidantmolekyler (Bouitbir et al., 2012). Analys av skelettmuskelbiopsiprover från patienter med statinassocierad myopati bekräftade ökad väteperoxidproduktion efter statinbehandling. En skillnad mellan långsamma och snabba muskelfibrer som drivs av en större utsträckning av glykolys kunde dock detekteras: Atorvastatinbehandling ökade väteperoxidackumuleringen, minskade GSH/GSSG-förhållanden och utlöste apoptotiska vägar i den glykolytiska plantarismuskeln hos råttor, medan den oxidativa soleusmuskeln var i stort sett opåverkad på grund av hög antioxidativ kapacitet (Bouitbir et al., 2016). Följaktligen är svaret från olika celltyper på statin-inducerad initial ROS-skur troligen beroende på det individuella metaboliska tillståndet och potentialen för antioxidantverkan. Därigenom kan oxidativa muskelfibrer anpassas bättre till ökad mitokondriell aktivitet och till relaterade biprodukter som ROS. Till exempel är en ökning av ROS begränsad i hjärtmyofibrer på grund av deras högeffektiva antioxidantsystem, vilket orsakar PGC-1-aktivering och därigenom mitokondriell biogenes och funktion, medan celler med lägre antioxidantkapacitet står inför en gigantisk ROS-utbrott och cellulär skada (Mollazadeh et al., 2021). Behandling med antioxidanter kan vara en potentiell lösning för att motverka den destruktiva effekten av statiner i muskelfibrer. En klinisk studie avslöjade dock att tokoferoltillskott utöver pravastatinbehandling under ett halvår inte ytterligare förbättrade lipidnivåerna eller frekvensen av biverkningar, inklusive muskelskador hos äldre vuxna (Carlsson et al., 2002), vilket framhävde att det ökade cellulära antioxidantförsvarsmekanismer kan vara en mer lovande strategi för att motverka potentiella biverkningar av statiner. Dessutom minskade lipofila statiner som cerivastatin, flfluvastatin, atorvastatin och simvastatin specifikt glutamatdriven tillstånd 3-andning och inducerade mitokondriell svullnad, cytokrom c-frisättning och DNA-fragmentering i skelettmuskelceller från råtta. Däremot försämrade det hydrofila pravastatinet inte mitokondriell funktion (Kaufmann et al., 2006). Baserat på dessa resultat kan administrering av hydrofila statiner förhindra mitokondriell ackumulering och därmed skadliga effekter på skelettmusklerna.

4.1.4 Trombocytaggregationshämmare ("antiblodplättar")

Trombocythämmande mediciner används i det primära och sekundära förebyggandet av trombotiska sjukdomar genom att minska trombocytaggregation och trombbildning. Orala antiblodplättar klassificeras med avseende på deras verkningsmekanism, inklusive trombocytaggregationshämmare aspirin och klopidogrel. Lågdos acetylsalicylsyra, 75–150 mg en gång dagligen (Cryer, 2002), är det mest framträdande trombocytläkemedlet, som undertrycker prostaglandin- och tromboxanproduktionen genom irreversibel inaktivering av COX. Därigenom blockeras bildningen av protrombotisk tromboxan A2 i blodplättar (Iqbal et al., 2021). Godkänd omkring 1900 för att behandla feber, smärta och inflammation, upplevde substansen en återupplivning under de sista decennierna av 1900-talet genom utbredd användning som förebyggande mot hjärt-kärltillstånd (Tsoucalas et al., 2011). Nuförtiden är lågdosacetylsalicylsyra en av de mest populära antitrombocythämmande behandlingarna för behandling av patienter med akut kranskärlssyndrom (Amsterdam et al., 2014; Roffifi et al., 20152016) och för att förebygga aterotrombotiska komplikationer hos högriskpatienter (Parekh et al., 2013; Patrono, 2015). Aspirin visade sig hämma ROS-produktion genom nedreglering av NOX4 och det inducerbara kväveoxidsyntaset i mänskliga endotelceller exponerade för oxiderat LDL (Chen et al., 2012). Dessutom ökade låga doser av acetylsalicylsyra också uttrycket av SOD1 och SOD2 i råttastrocyter behandlade med den toxiska peptiden A (Jorda et al., 2020). En dubbelblind, randomiserad studie visade att den kombinerade appliceringen av lågdos acetylsalicylsyra med vitamin E orsakade en signifikant minskning av trombocytvidhäftningen jämfört med endast aspirin. Emellertid ökade förekomsten av hemorragiska stroke hos patienter som behandlades med båda läkemedlen och nådde ingen statistisk signifikans på grund av det låga antalet fall (Steiner et al., 1995). Dessa fynd belyser potentialen hos antioxidantförsvarsmekanismer för att förhindra trombocytaggregation men ifrågasätter återigen användningen av ROS-rensare.

4.2 Orala antidiabetiska läkemedel

4.2.1 Metformin

Metformin godkändes första gången i Storbritannien 1958 och fick förstahandsbehandlingen för T2DM (Scarpello och Howlett, 2008). Metformin visar mångsidiga antidiabetiska effekter i olika organ och vävnader (Foretz et al., 2019). För det första försämrar metformin glukosabsorptionen i tarmen genom att öka utsöndringen av glukossänkande hormon glukagonliknande peptid (GLP-1) ​​(Mannucci et al., 2004). För det andra främjar metformin glukosupptaget i perifera vävnader genom translokation av glukostransportör 4 (GLUT4) till plasmamembranet, vilket möjliggör ökat blodsockerclearance och därmed motverkar glykemi (Musi et al., 2002; Natali och Ferrannini, 2006; Boyle et al. , 2011; Grzybowska et al., 2011; Lee et al., 2012b; Mummidi et al., 2016). Följaktligen dämpar metformin fastande insulinnivåer i plasma och hjälper till att återställa insulinkänsligheten (Grzybowska et al., 2011). För det tredje hämmar metformin komplex I i andningskedjan, vilket orsakar ett energiunderskott som leder till aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) (El-Mir et al., 2000; Owen et al., 2000; Zhou et al., 2001). AMPK-signalering hämmar i sin tur glukosproduktion genom hämning av mitokondriellt glycerol-3 fosfatdehydrogenas (Madiraju et al., 2014) och glukagonstimulerad leverglukoneogenes (Miller et al., 2013). Utöver det reglerar pAMPK-signalering flera andra nedströmsvägar såsom (Jaul och Barron, 2017) näringsavkänning genom hämning av mTORC1 och aktivering av SIRT1, såväl som (Hayyan et al., 2016) initiering av mitokondriell biogenes genom PGejero, (T. et al., 2019), hämning av pro-inflammatorisk signalering via NFkB och (Sun et al., 2010) regleringen av autofagi (Semancik och Vanderwoude, 1976; Suwa et al., 2006; Salminen och Kaarniranta, 2012; Aatsinki et al. al., 2014; Barzilai et al., 2016; Zhou et al., 2016; Herzig och Shaw, 2018). Dessutom stabiliserar metformininducerad AMPK-signalering transkriptionsfaktorn NRF2 (Onken och Driscoll, 2010), en masterregulator av redoxregleringar, vilket initierar uttrycket av antioxidantgener som CAT, GSH, SOD (Ashabi et al., 2015) . Uppregleringen av antioxidantförsvarsenzymer leder så småningom till en minskning av ROS, en försämring av NOX och en ökning av SOD-uttryck (Diniz Vilela et al., 2016; Shin et al., 2017). Inhibering av NOX av metformin bidrar i hög grad till regleringen av redoxhomeostas eftersom NOX-härledd ROS representerar den primära källan till hög glukosinducerad oxidativ stress (Inoguchi et al., 2000; Kim et al., 2002; Inoguchi et al., 2003 ). Dessutom stör metformin RNS-produktionen och minskar därigenom nitrooxidativ stress. Till exempel visades det att biotillgängligheten av kväveoxid, en bidragande faktor till endotelfunktionen, förbättrades av metformin, medan nivåerna av cytotoxisk peroxinitrit minskade hos diabetiska råttor (Sambe et al., 2018).

I enlighet med metforminberoende aktivering av AMPK-signalering och den efterföljande induktionen av redoxreglerande processer, visade flera in vitro-studier antioxidanteffekterna av metformin (Marycz et al., 2016; Ahangarpour et al., 2017; Smieszek et al., 2017 ; Algire et al., 2012; Abd-Elsameea et al., 2014). En randomiserad klinisk studie som undersökte effekten av metformin på ROS-homeostas hos T2DM-patienter fann en förbättring av antioxidantstatus och en hjärtskyddande effekt vid metforminbehandling (Chakraborty et al., 2011). Förutom störningen av redoxreglerande processer uppvisar metformin i sig direkt antioxidantverkan genom att avgifta hydroxylradikaler, vilket ses i murina in vitro- och in vivo-modeller av oxidativ leverskada och hjärtfibros och humana monocyter/makrofager (Mummidi et al., 2016) ; Dai et al., 2014; Buldak et al., 2014). Metformintillskott kopplades ytterligare till antiinflammatoriska och anti-apoptotiska processer i flera studier som undersökte neurodegeneration och multipel skleros (Nath et al., 2009; Ullah et al., 2012; Alzoubi et al., 2014). Metformin stör produktionen av IL1, ett pro-inflammatoriskt cytokin som är ansvarigt för pankreatisk cellapoptos (Kelly et al., 2015). Denna mekanism motverkar ROS-beroende ökningar av IL1-uttryck på ett AMPK-oberoende sätt (Bauernfeind et al., 2011). Samma studie visade att metformin höjer nivåerna av det antiinflammatoriska cytokinet IL -10 (Bauernfeind et al., 2011). Kliniska studier observerade metformins roll för att bevara kognitiv funktion (Ng et al., 2014), vilket resulterade i minskat depressivt beteende (Guo et al., 2014) och minskad dödlighet hos diabetespatienter (Barzilai et al., 2016). Viktigt är att de metforminberoende hälsofördelarna går utöver glykemisk kontroll och inkluderar positiva effekter mot olika typer av cancer (Heckman-Stoddard et al., 2017), CVD (Rena och Lang, 2018), neurodegenerativa störningar (Rotermund et al., 2018) och autoimmuna sjukdomar (Ursini et al., 2018). Flera prekliniska och kliniska studier har starka bevis för den neuroprotektiva potentialen hos metformin (Barzilai et al., 2016; Grossmann och Lutz, 2019; Piskovatska et al., 2019; Soukas et al., 2019). Dessutom visar epidemiologiska studier och associationsstudier att metformin är kopplat till minskad incidens och dödlighet av alla orsaker i flera åldersrelaterade sjukdomar, såsom åldersrelaterade cancerformer och AD (Barzilai et al., 2016; Campbell et al., 2017; Valencia et al., 2017). Baserat på dessa lovande resultat undersöker studien "inriktning på åldrande med metformin" (TAME, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02118727) för närvarande metformins potential vid åldrande och dess terapeutiska potential vid åldersrelaterade sjukdomar (Campisi et al., 2019; Wang et al. ., 2020).

4.2.2 DPP4-hämmare och GLP-1-agonister

Hämmare av dipeptidylpeptidas 4 (DPP4), så kallade gliptiner, och glukagonliknande protein 1 (GLP-1)-receptoragonister (GLP- 1RA), även kända som inkretinmimetika, representerar två läkemedelsklasser som tar sig an samma väg genom att agera på motsatta sätt. Medan gliptiner ökar stabiliteten hos GLP-1 genom att förhindra dess nedbrytning, härmar GLP-1RAs GLP-1 och främjar därmed glukagonundertryckning och insulinutsöndring (Deacon et al., 2012). DPP4 är ett serinproteas som ansvarar för nedbrytningen av proteiner, inklusive inkretinerna GLP-1 och gastric inhibitory peptide (GIP), två metabola hormoner som är involverade i dämpningen av blodsockernivåerna. Förhöjd DPP4-aktivitet är en riskfaktor för att utveckla metabolt syndrom och T2DM (Zheng et al., 2014) och är associerat med insulinresistens (Sell et al., 2013). Som ett resultat av detta visar sig DPP4-brist hos möss i förbättrad glukostolerans (Marguet et al., 2000) och minskad fetma och insulinresistens (Conarello et al., 2003). Förutom att sänka plasmainsulinnivåerna förbättrade behandling med DPP4-hämmarna vildagliptin och sitagliptin framgångsrikt parametrar för oxidativ stress hos överviktiga insulinresistenta råttor (Apaijai et al., 2013). En annan studie rapporterade att vildagliptin och sitagliptin positivt påverkade mitokondriell oxidativ stress och mitokondriell funktion, vilket resulterade i förbättrad kognition och hippocampus hjärnfunktion hos insulinresistenta Wistar-råttor med hög fetthalt inducerad av diet (Pintana et al., 2013). Advanced glycation endproducts (AGEs) representerar ett mått på oxidativ stress i T2DM. Det visades att överhörning mellan AGEs, receptorn för AGEs (RAGE) och DPP4-inkretinsystemet bidrar till diabetiska vaskulära komplikationer (Yamagishi et al., 2015). Därigenom korrelerar DPP4 positivt med ROS-produktion och RAGE-genuttryck (Ishibashi et al., 2013). Denna process kan vändas genom DPP4-hämning via linagliptintillskott i endotelceller (Ishibashi et al., 2013). Liknande resultat erhölls vid teneligliptinbehandling, vilket resulterade i minskade negativa effekter av AGEs i peritoneala musmakrofager och THP-1-celler (Terasaki et al., 2020). I allmänhet försvagades oxidativ stressmarkörer och inflammatoriska cytokiner hos T2DM-patienter som fick DPP4-hämmarebehandling i 4–16 veckor (Rizzo et al., 2012; Tremblay et al., 2014). Förutom att motverka oxidativ stress, förbättrar DPP4-hämmare mitokondriell funktion hos råttor på en diet med hög fetthalt (Apaijai et al., 2013; Pintana et al., 2013; Pipatpiboon et al., 2013) och ökar mitokondriell biogenes och träningskapacitet hos en mus modell för ischemisk hjärtsvikt (Takada et al., 2016). I likhet med detta stimulerade GLP-1-agonister mitokondriell biogenes och antioxidantförsvarssystem genom modulering av PPAR-signalering i PC12-celler och möss behandlade med GLP-1RA (An et al., 2015). Detta manifesterar sig i ökad mitokondriell massa och funktion associerad med förbättrad pankreatisk cellfunktion i INS-1 råttinsulinomceller (Kang et al., 2015). Ur en mekanistisk synvinkel resulterade behandling med GLP--1-agonisten utsträckande-4 i uppreglering av superoxiddismutas och skyddade mot ROS-inducerad apoptos i fetthärledda mesenkymala stamceller (Zhou et al., 2014). Dessutom GLP-1-agonister, liraglutid, D-ser2-oxyntomodulin, en GLP-1/GIP dubbelreceptoragonist, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1- GluPal och exendin-4 förbättrade uttrycket av det autofagiassocierade markörproteinet atg7 och pyruvatdehydrogenas och förbättrade mitokondriell funktion i neuronala SH-SY5Y-celler (Jalewa et al., 2016).

4.2.3 Glitazoner

Glitazoner, även kända som tiazolidindioner (TZD), är godkända antidiabetiska läkemedel och inkluderar föreningar som rosiglitazon och pioglitazon (Hauner, 2002). De representerar specifika agonister för den peroxisomproliferatoraktiverade receptorn (PPAR) och modulerar därigenom dess nedströms metaboliska regleringar (Day, 1999). Deras hypoglykemiska och antidiabetiska effekter är resultatet av ökad glukosabsorption och insulinkänslighet i perifera vävnader (Hauner, 2002). I likhet med metformin beskrevs TZD: er hämma komplex I av andningskedjans aktivitetsanalyser in vitro (Brunmair et al., 2004) och främja cellöverlevnad genom att upprätthålla Ψmito via PPAR-signalering i lymfocyter (Wang et al., 2002). Pioglitazon har visat sig motverka oxidativ stress och inflammation, öka mitokondriell biogenes vid icke-alkoholisk fettleversjukdom (Bogacka et al., 2005) och dämpa mitokondrieinducerad oxidativ skada i humana subkutan fettvävnad humana neuronliknande celler (Bogacka et al. ., 2005; Ghosh et al., 2007). I enlighet med dessa fynd ökar pioglitazon SOD1-aktiviteten och hämmar NOX-uttryck i mesangiala celler från råtta (Wang et al., 2013). Bolten et al. (Bolten et al., 2007) drog slutsatsen att observerade hypoglykemiska effekter mer sannolikt är en konsekvens av förbättrad mitokondriell funktion snarare än PPAR-signalering. Däremot orsakade behandling av humana hepatomceller med troglitazon allvarliga biverkningar och mitokondriella strukturskador, som var mindre potenta vid behandling med rosiglitazon eller pioglitazon i liknande koncentrationer (Hu et al., 2015). Som en konsekvens drogs troglitazon tillbaka som ett antidiabetiskt läkemedel på grund av levertoxicitet och biverkningar av mitokondriell toxicitet bara 3 år efter godkännandet 2000 (Hu et al., 2015).

4.2.4 SGLT2-hämmare

Glukos återabsorberas via aktiva eller passiva transportprocesser under blodfiltrering i njurarnas proximala njurtubuli (Vallon och Thomson, 2017). En avgörande aktör under denna process är natrium-glukos cotransporter 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), som kan hämmas farmakologiskt av SGLT2-hämmare. Sådana föreningar förhindrar återupptaget av glukos och gynnar glukosutsöndring oberoende av insulin (Chao, 2014), vilket representerar antidiabetiska läkemedel för att motverka glykemi. Vidare försämrar SGLT2-hämmare glukoneogenesen och ökar insulinkänsligheten och insulinutsöndringen av -celler (Han et al., 2008; Ferrannini et al., 2014; Wilding et al., 2014; Kern et al., 2016). Ännu viktigare är att SGLT2-hämmare innehåller antioxidantegenskaper genom att minska produktionen av fria radikaler och stärka antioxidantsystemet (Osorio et al., 2012; Ishibashi et al., 2016). Experiment på möss avslöjade ett förbättrat redoxtillstånd, minskad oxidativ skada (Sugizaki et al., 2017) och förbättrad mitokondriell funktion, vilket så småningom ledde till en balanserad ROS-homeostas i hjärnan (Sa Nguanmoo et al., 2017). Mekanistiskt påverkar SGLT2-hämmare aktiviteten och uttrycket av prooxidantenzymer som NOX, eNOS och XO (Oelze et al., 2014; Kawanami et al., 2017). Till exempel ledde empagliflozinbehandling i diabetiska råttmodeller till nedreglering av NOX1 och NOX2 (Oelze et al., 2014). Dessutom visades NOX4-uttryck vara försämrat av dapagliflozin (Steven et al., 2017). I båda fallen motverkas friradikalbildning och oxidativ skada (Habibi et al., 2017; Steven et al., 2017). Förutom utarmningen av prooxidantprocesser, stärker SGLT2-hämmare också antioxidantförsvarssystemet. Flera studier visar att uttrycket av CAT, SOD och GPX ökar i diabetiska djurmodeller i närvaro av florizin (Osorio et al., 2012), dapagliflozin (Shin et al., 2016) och TA-1887 ( Sugizaki et al., 2017), en annan SGLT2-hämmare.

4.2.5 Alfa-glukosidas

Hämmare Alfa-glukosidashämmare, såsom akarbos och miglitol, fördröjer nedbrytningen av kolhydrater genom att hämma alfa-glukosidas enzymer i tunntarmen och därigenom förhindra postprandial hyperglykemi. Alfa-glukosidashämmaren akarbos minskar inflammatorisk cytokinproduktion, vilket ses i minskade nivåer av interferon-gamma-inducerat protein 10 kD, monocyt kemoattraktant protein-1, makrofaghärledda kemokiner, TNF såväl som NF-kB-aktivitet i THP{ {8}} celler (Lin et al., 2019). Dessutom observerades att akarbossambehandling med insulin minskade inflammation och oxidativ stress hos diabetiker (Li et al., 2016). Minskade nivåer av superoxid kan vara konsekvensen av akarbosberoende hämning av NOX i aorta, hjärta och njure hos feta diabetiska råttor (Rösen och Osmers, 2006). Dessutom sågs hämning av NOX4-oxidasberoende superoxidproduktion i endotelceller från råtta aorta och är kopplad till antiinflammatoriska regler (Li et al., 2019).

4.2.6 Sulfonylurea och Glinid

Sulfonylurea hämmar ATP-känsliga K plus-kanaler i plasmamembranet av -celler och initierar insulinfrisättning och hypoglykemi (Groop, 1992). Sulfonylurea, inklusive gliclazid, glibenklamid och glimepirid, påverkar också ATP-känsliga K plus-kanaler i det inre mitokondriella membranet och modifierar därigenom mitokondriell funktion (Inoue et al., 1991; Suzuki et al., 1997; Szewczyk et al., 19997. Argaud et al., 2009). Dessutom minskar gliclazidbehandling i råttmodeller oxidativ stress och inflammation via flera mekanismer, inklusive uppreglering av antioxidantenzymer som SOD, CAT och GPX1 (Del Guerra et al., 2007; Alp et al., 2012; Araújo et al., 2019).

4.3 Antidegenerativa läkemedel

4.3.1L-dopa (eller levodopa) och dopaminagonister

Fram till nu har L-dopa betraktats som "guldstandard" för PD-terapi (Nagatsu och Sawada, 2009). I slutet av 1960-talet visades högdosbehandling med L-dopa resultera i anmärkningsvärd klinisk effekt hos PD-patienter genom att återställa dopaminnivåerna i hjärnan (Barbeau et al., 1961) och godkändes först 1970 (Abbott, 2010). Trots dess effektivitet resulterar långtidsbehandling med L-dopa ofta i motoriska komplikationer, inklusive onormala ofrivilliga rörelser (Pahwa et al., 2006; Fabbrini et al., 2007). I likhet med detta är behandling med dopaminagonister förknippad med en rad biverkningar, från milda till allvarliga implikationer (Faulkner, 2014). Det visades att nedbrytningen av dopamin efter L-dopa-tillskott resulterar i en dosberoende ökning av ROS och celldöd av serotonerga neuroner (Stansley och Yamamoto, 2013). Dessa observationer understryker att både L-dopa och dopaminagonister tros endast agera symptomatiskt (Bonuccelli, 2003; Segawa et al., 2003; Nagatsu och Sawada, 2009; Blandini och Armentero, 2014), vilket betonar det akuta behovet av mer potenta läkemedel. som riktar in sig på tidiga dysregleringar av sjukdomen, såsom oxidativ stress.

4.3.2 MAO-B-hämmare

MAO-B-hämmare mot PD inkluderar den irreversibla hämmaren selegilin (L-deprenyl), som först godkändes av FDA 1996, följt av rasagilin 2006 (Knudsen Gerber, 2011), samt safinamid, den första reversibla FDA- godkänd MAO-B-hämmare mot PD tillgänglig för klinisk användning sedan 2015 (Deeks, 2015). I prekliniska modeller visades selegilin öka nivåerna av antioxidantenzymer som glutation och SOD, förbättra biomarkörer för oxidativ stress och minska neuronal förlust hos råttor (Kumar et al., 2018; Ahmari et al., 2020). Liknande effekter erhölls med rasagilin som dämpade oxidativ stress hos råttor, mätt med nivåer av 7-ketokolesterol och GSSG/GSH-förhållande (Aluf et al., 2013). Kliniska prövningar med safinamid enbart eller i kombination med levodopa eller dopaminagonister (pergolid, ropinirol, pramipexol, kabergolin) bekräftade förbättrade PD-symtom (Martínez-Martín et al., 1994; Stocchi et al., 2006; Wasan et al.), 2021. . Den kliniska potentialen hos MAO-B-hämmare för att dämpa oxidativ stress genom att hämma MAO-inducerad väteperoxidproduktion återstår att visa eftersom kliniska bevis för förbättrad oxidantstatus hos PD-patienter saknas. Följaktligen är det tveksamt om observerade positiva effekter med MAO-B-hämmare beror på neuroprotektion eller istället begränsade till symtomatiska fördelar som att bibehålla dopaminnivåer (Schulzer et al., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi et al., 2006).

4.3.3 Återanvändning av antidiabetika som antidemens

Läkemedel I synnerhet visar AD och PD förändringar i oxidativ stressnivåer, hyperglykemi, mitokondriell dysfunktion, glukosmetabolism, insulinsignalering, insulinresistens och inflammatoriska processer (Baker et al., 2011; Moran et al., 2013; Willette et al., 2015; Morsi et al., 2018; Sergi et al., 2019; Cheng et al., 2020). Hjärnor hos AD-individer visar en brist på uttryck av GLUT1 och GLUT3 (Simpson et al., 1994) som ett resultat av minskad aktivitet hos enzymer involverade i glykolys och TCA-cykel (Manczak et al., 2004; Bubber et al., 2005; Manczak och Reddy, 2012). Dessutom uppvisar AD-hjärnor ofta nedsatt insulinreceptoraktivitet (Frölich et al., 1998; Talbot et al., 2012), försvagade nivåer av insulin och insulintillväxtfaktor 1 samt minskade nivåer av nedströmsproteiner såsom insulinreceptorsubstrat 1 ( Rivera et al., 2005; Moloney et al., 2010; Talbot et al., 2012). Dessa egenskaper korrelerar positivt med kognitiva funktionsnedsättningar (Talbot et al., 2012) och progressionen av AD (Rivera et al., 2005). Sammanfattningsvis delar T2DM och AD gemensamma störningar i glukosmetabolismen, vilket ledde till termen "typ III-diabetes" och klassificeringen av AD som en metabolisk sjukdom som alternativt kan behandlas med antidiabetika som en ny terapeutisk strategi (de la Monte och Wands , 2005). I likhet med AD har PD överlappande dysregleringar med diabetes. Till exempel har 50–80 procent av PD-patienterna minskad glukostolerans (Sandyk, 1993) och försämrad glukosmetabolism, vilket anses vara en tidig händelse i patologin för PD (Borghammer et al., 2012; Dunn et al., 2014) . En integrerad nätverksanalys jämförde genuttryck i PD och T2DM och klargjorde dysregleringen av 7 gener involverade i insulin- och IR-signalering som en vanlig verkningsmekanism (Santiago och Potashkin, 2013). Ett annat vanligt drag för PD- och T2DM-patogenes är mitokondriell dysfunktion och försämring av mitokondriella komplex I (Esteves et al., 2008). Följaktligen har inriktning på metabola dysregleringar i neurodegenerativa sjukdomar fått stort terapeutiskt intresse på grund av starka likheter med T2DM.

Genom att stärka antioxidantsystemet visade sig metformin utdöda ROS från hjärnvävnad (Garg et al., 2017; Tang et al., 2017; Ruegsegger et al., 2019; Docrat et al., 2020) och fick därmed uppmärksamhet som en möjlig off-label behandling för AD. Prekliniska djurstudier tyder faktiskt på en roll av metformin för att förebygga neuropatologi i AD- och T2DM-modeller (Kickstein et al., 2010; Li et al., 2012; Cardoso och Moreira, 2020) samt minskar risken för AD-utveckling (Chin) -Hsiao, 2019). Intressant nog stör metforminbehandling med amyloidplackavlagring och främjar hippocampus neurogenes (Ou et al., 2018). Dessutom aktiverar det insulinsignalering, hämmar strukturella förändringar under hyperinsulinemiska förhållanden (Gupta et al., 2011) och återställer mitokondriell funktion på ett AMPK-beroende sätt (Chiang et al., 2016). En klinisk pilotstudie observerade att förbättrad kognitiv funktion, inlärningsprestanda och minne var positivt korrelerade med metforminbehandling (Koenig et al., 2017). Dessa observationer är dock kontroversiella eftersom andra studier rapporterade förhöjda A-nivåer (Chen et al., 2009) och en ökad risk för AD (Imfeld et al., 2012). Således återstår effekterna av metformin på patologin av AD att undersökas mer i detalj för att dra slutsatser om dess terapeutiska potential. Metformin verkar neuroprotektivt vid utveckling och progression av PD (Paudel et al., 2020). Dessa effekter visar sig i minskad neuroinflammation och dopaminerg celldöd (Lu et al., 2016), minskad -synukleinaggregation (Pérez-Revuelta et al., 2014; Saewanee et al., 2021) och förbättrad kognitiv och rörelsefunktion hos djur ( Patil et al., 2014; Lu et al., 2016). Kliniska studier som validerar dessa metforminspecifika effekter vid PD är dock fortfarande osäkra eller saknas, eftersom metformin var mest effektivt när det kombinerades med andra antidiabetika, såsom sulfonylurea (Wahlqvist et al., 2012).

4.4 Läkemedel mot cancer

ROS-produktion spelar en viktig roll i anticancerterapier. Beroende på den faktiska nivån fungerar ROS antingen som tumördämpande eller som entumörfrämjande medel(Sahoo et al., 2021). Till exempel triggar en måttlig ökning av intracellulära ROS-nivåer cellproliferation och angiogenes och inaktiverar tumörsuppressorgener, vilket främjar tumörprogression (Kumari et al., 2018; Perillo et al., 2020). Däremot framkallar överväldigande ROS-nivåer som övervinner cancercellernas antioxidantförsvarssystem cancercellsdöd (Galadari et al., 2017). Nyligen genomförda studier visar att ROS-nivåer som överstiger redoxkapaciteten kan användas som anticancerterapier. Därigenom stör en accelererad ackumulering av ROS genom en selektiv triggning av en ROS-skur eller genom hämning av antioxidantprocesser redoxhomeostas och leder till omfattande cellskador och celldöd (Wang och Yi, 2008; Trachootham et al., 2009). Förbättrad ROS-generering uppnås antingen genom exogena metoder eller genom endogen ROS-frisättning (Van Loenhout et al., 2020). Flera studier visade att exogena och endogena ROS-utbrott aktivt bidrar till verkningsmekanismen för anticancerterapier som strålbehandling och kemoterapi och därför förbättrar deras effektivitet (Ozben, 2007; Zhang et al., 2009; Kim et al., 2019). Fysiska ingrepp som strålbehandling eller fotodynamisk terapi är exogena ROS-källor (Van Loenhout et al., 2020). Dessutom inducerar olika medel oxidativ stress via endogen ROS-generering och ackumulering. Föreningar som genererar höga nivåer av ROS inkluderar antracykliner inklusive doxorubicin, platinakoordinationskomplex såsom cisplatin, alkyleringsmedel som cyklofosfamid, kamptoteciner, arsenikmedel och topoisomerasinhibitorer (Weiner, 1979). Därigenom inducerar dessa medel antingen direkt ROS-generering eller hämmar antioxidantförsvarsmekanismer (Kim et al., 2019). Till exempel verkar motexafin gadolinium, doxorubicin, cisplatin och 2- metoxiöstradiol genom direkt ROS-generering. Därigenom accepterar motexafin gadolinium elektroner för att bilda superoxid (Magda och Miller, 2006), doxorubicin inducerar kelering av järn för att generera hydroxylradikaler (Kotamraju et al., 2002), cisplatin inducerar ROS-generering genom att skada mtDNA och elektrontransportkedjan (Marullo et al. al., 2013), och 2- metoxiöstradiol hämmar ETC-komplexet 1 (Hagen et al., 2004). Även om läkemedel mot cancer med direkt ROS-ackumulerande aktivitet har varit till hjälp för att bekämpa olika cancerformer, är deras effekter på normala celler fortfarande kontroversiella eftersom de skadar både cancerceller och normala celler (Francis et al., 2009; Cardinale et al., 2015). Däremot hämmas antioxidantprocessen till exempel av butioninsulfoximin och imexon. Båda stör GSH-aktivitet och stör Ψmito, vilket genererar oxidativ stress i cancerceller (Griffith och Meister, 1979; Moulder et al., 2010; Sheveleva et al., 2012). Hämningen av antioxidativa enzymer har dock även biverkningar på normala celler och vävnader (Dvorakova et al., 2002; Abdelhamid och El-Kadi, 2015). Följaktligen kan det vara användbart att specifikt rikta dessa medel mot cancerceller in vivo, till exempel genom att använda karakteristiska molekylära signaler från cancerceller. Noterbart är att terapeutiska strategier som påverkar ROS-homeostas huvudsakligen används för att attackera cancerceller i sent skede eftersom cancerceller i tidigt stadium ofta kan aktivt motverka ROS-störningar genom att justera deras redoxstatus genom uppreglering av antioxidantenzymer. Sena cancerceller uppvisar redan högre basala ROS-nivåer, och ytterligare ROS-skurar är mer effektiva mot allvarliga cytotoxiska effekter (Kim et al., 2019), vilket inducerar apoptos, autofagisk celldöd eller nekroptos (Kim et al., 2019; Perillo. et al., 2020).

4.5 Analgetika

Paracetamol, även känd som N-acetyl-p-aminofenol eller paracetamol, är en av de mest använda medicinerna mot smärta över hela världen. Godkänd i 2002 av FDA, används som ett smärtstillande och febernedsättande medel och rekommenderas som förstahandsbehandling för geriatriska patienter (Abdulla et al., 20 13), gravida kvinnor (Aitkin et al., 1996) och barn (Cranswick och Coghlan, 2000; Purssell, 2002). Acetaminophen utövar sina effekter genom att blockera syntesen av prostaglandiner från arakidonsyra och via verkan av dess metabolit AM404 (Flower och Vane, 1972; Ghanem et al., 2016). Hämning av prostaglandinsyntes uppnås genom att hämma aktiviteten av COX-1 och COX-2 (Esh et al., 2021). COX-1 uttrycks i de flesta vävnader och reglerar basala nivåer av prostaglandiner som kontrollerar trombocytaktivering och skyddar slemhinnan i mag-tarmkanalen (Crofford, 1997). COX-2 är inducerbar och ansvarig för att frisätta prostaglandiner efter infektion, i händelse av skada eller under cancerutveckling. Prostaglandiner medierar ett antal biologiska effekter, inklusive induktion av ett inflammatoriskt immunsvar (Ornelas et al., 2017). Vid låga nivåer av arakidonsyra och peroxid hämmar terapeutiska koncentrationer av paracetamol COX-aktiviteten tillräckligt. Paracetamol har dock liten effekt när arachidonsyra- eller peroxidnivåerna är höga, vilket ses vid svåra inflammatoriska tillstånd som reumatoid artrit (Boutaud et al., 2002). Följaktligen är den antiinflammatoriska effekten av acetaminophen blygsam (Graham et al., 2013). Förutom att blockera prostaglandinsyntesen uppvisar metaboliten av paracetamol, AM404, analgetiska effekter. AMA404 bildas av 4-aminofenol genom verkan av fettsyraamidhydrolas och har upptäckts i cerebrospinalvätska hos människor som behandlats med acetaminofen (Ghanem et al., 2016; Sharma et al., 2017). AMA404 fungerar som en svag agonist av cannabinoidreceptorerna CB1 och CB2, som en hämmare av endocannabinoidtransportören och en potent aktivator av TRPVI-receptorn (Anderson, 2008; Ghanem et al., 2016). Noterbart hämmar paracetamol också prostaglandinsyntes indirekt genom att avlägsna peroxinitrit, en aktivator av COX (Schildknecht et al., 2008). När det används i rekommenderade doser har paracetamol få biverkningar, och iatrogena komplikationer är sällsynta och mindre (Cranswick och Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Men vid överdosering är paracetamol hepatotoxiskt eftersom det inducerar oxidativ stress som sedan orsakar mitokondriell försämring och levernekroptos (Cranswick och Coghlan, 2000; Warwick, 2008). När paracetamol metaboliseras bildas den mycket giftiga paracetamolmetaboliten N-acetyl-p-bensokinon-imin och konjugeras till leverförrådet av reducerat GSH. Vid överdosering av paracetamol reagerar N-acetyl-p-bensokinon-imin ytterligare med cellulära proteiner vilket orsakar oxidativ stress, lipidperoxidation och överdriven produktion av fria radikaler. Följaktligen har många studier på celler och djur visat att oxidativ stress spelar en viktig roll i de toxiska effekterna som induceras av paracetamol (Wang et al., 2017). Till exempel minskade 0,1 mM paracetamol nivåerna av cellulärt GSH och förhöjda nivåer av malondialdehyd, en mycket reaktiv produkt från lipidperoxidation, i råtthepatocyter, medan antioxidantföreningen saponarin förbättrade acetaminofeninducerad levertoxicitet genom att återställa GSH- och malondialnivån etsimhyd ( ., 2013). Dessutom minskade 6 mM paracetamol GSH-nivåerna avsevärt och ökade telomerasaktiviteten i råttembryonala leverceller (Bader et al., 2011). Ännu lägre koncentrationer av paracetamol, från 0,05 till 0,3 mM, visade sig öka ROS-genereringen i mitokondrier och inducerade genuttrycket av NRF2, avgörande för att upprätthålla cellulär redoxhomeostas, i mushepatomceller (Perez et al., 2011). Kliniska prövningar visade att behandling med paracetamol i mer än 1 vecka minskar den antioxidativa kapaciteten hos äldre (Pujos-Guillot et al., 2012) och febrila barn (Kozer et al., 2003). Dessutom fann man en gradvis minskning av serumantioxidantkapaciteten, så småningom genom en minskning av GSH, hos män och kvinnor efter intag av maximala terapeutiska doser av paracetamol i 14 dagar (Nuttall et al., 2003). Kombinerad administrering av paracetamol och N-acetyl-cysteinamid förhindrade minskningen av nivåerna av reducerad GSH i levermitokondrier och minskade histopatologiska leverskador hos C57BL/6-möss. Noterbart var effekten av N-acetylcysteinamid överlägsen NAC, möjligen på grund av derivatets förbättrade lipofilicitet, membranpermeabilitet och antioxidantegenskaper (Khayyat et al., 2016). Dessutom avslöjade nya studier också leverskyddande effekter av den mitokondrieriktade antioxidanten Mito-TEMPO hos möss vid överdosering av paracetamol i sent skede (Abdullah-Al-Shoeb et al., 2020), vilket tyder på att rensning av mtROS kan vara ett lovande tillvägagångssätt för att motverka acetaminofen-inducerad levertoxicitet.

Acetylsalicylsyra, även känd som acetylsalicylsyra och redan införd i kapitlet "Antiplatelets", används främst för att minska smärta, feber och inflammation. Dessutom används acetylsalicylsyra specifikt för att behandla perikardit, reumatisk feber och Kawasakis sjukdom (Agarwal och Agrawal, 2017; Cortellini et al., 2017; Imazio et al., 2017). Förutom att modulera det inflammatoriska svaret, påverkar acetylsalicylsyra trombocyternas fysiologiska funktion och motverkar koagulering. Som diskuterats i kapitlet "Antitrombocyter" är lågdos acetylsalicylsyra en av de mest populära antitrombocytterapierna för behandling av patienter med det akuta koronarsyndromet (Amsterdam et al., 2014), (Roffifi et al., 20152016) och för sekundär prevention av aterotrombotiska komplikationer hos högriskpatienter (Parekh et al., 2013), (Patrono, 2015). Dessutom gav flera studier övertygande bevis för att regelbunden lågdosanvändning av acetylsalicylsyra avsevärt sänker risken för cancer (Rothwell et al., 2010; Algra och Rothwell, 2012; Chan et al., 2012; Ishikawa et al., 2013; Patrignani. et al., 2017; Bosetti et al., 2020). Acetylsalicylsyra innehåller högre antiinflammatoriska egenskaper än paracetamol (Mburu et al., 1990), förmodligen för att salicylsyra och dess derivat också modulerar signalering genom NF-kB, som spelar en avgörande roll vid inflammation (McCarty och Block, 2006; Lawrence, 2009. ; Chen et al., 2018). Det har också föreslagits att aspirin omvandlar COX-2 till lipoxygenasliknande enzymer, vilket dessutom resulterar i bildandet av mediatorer som bidrar till de antiinflammatoriska effekterna av aspirin (Serhan och Chiang, 2013; Romano et al., 2015 ; Weylandt, 2016). Aspirin är det enda icke-steroida antiinflammatoriska läkemedlet (NSAID) som inte är associerat med ökade kardiovaskulära händelser (Ghosh et al., 2015). I likhet med acetaminophen och som majoriteten av NSAID, utövar acetylsalicylsyra sina antiinflammatoriska effekter genom hämning av COX-enzymer som reglerar produktionen av prostaglandiner (Crofford, 1997). Hur acetylsalicylsyra påverkar ROS-homeostas verkar delvis oklart. Vissa studier visar att aspirin minskar nivåerna av ROS (Kim et al., 2017; Liu et al., 2019a; Liu et al., 2019b). Till exempel visade humana hepatomceller behandlade med 2- och 4-mM aspirin att acetylsalicylsyra minskade ROS-nivåerna anmärkningsvärt (Liu et al., 2019a). Nucleus pulposus-celler behandlade med 5 eller 25 ug/ml aspirin försvagade signifikant produktionen av NO och ROS (Liu et al., 2019b). Möjligen kan en applicering av ganska låga nivåer av acetylsalicylsyra eller en applicering under korta tidsperioder så småningom utlösa mitohormetiska svar (vilket diskuteras vidare i kapitlet "Antiplatelets") och därigenom minska ROS-nivåerna. Andra studier föreslår en ökning av ROS-produktion i råttadipocyter, 1 µM acetylsalicylsyra orsakade aktiveringen av NOX4-isoformen av NADPH-oxidas, vilket ökade genereringen av väteperoxid (Vázquez-Meza et al., 2013). Dessutom visade sig 1 mM acetylsalicylsyra öka lipidperoxidationen i magsäckens tunntarmsceller hos råttor (Nagano et al., 2012).

FIGUR 1|Intracellulär ROS-homeostas som påverkar hälsa och sjukdom.

4.6 Antibiotika

Det har visats att stora klasser av bakteriedödande antibiotika, oavsett deras molekylära mål, utlöser celldöd hos bakterier genom att fungera som stressfaktorer som leder till ROS-överproduktion (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Wang et al., 2010b; Grant et al., 2012; Liu et al., 2012; Van Acker och Coenye, 2017). Mekanismerna som orsakar ROS-överproduktion involverar störningar av TCA-cykeln och ETC (Kohanski et al., 2007; Kohanski et al., 2008), såväl som metabolismrelaterad NADH-utarmning, skador på järn-svavelkluster i proteiner och stimulering av Fenton-reaktionen (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Van Acker och Coenye, 2017), mekanismer som är väsentliga för att upprätthålla ROS-homeostas. Dessutom antydde studier att låga nivåer av ROS producerade av subletala nivåer av antibiotika kan hjälpa bakterier att utveckla antibiotikaresistens (Van Acker och Coenye, 2017; Rowe et al., 2020). Därigenom kan ROS till exempel utlösa stressresistensmekanismer (Poole, 2012; Wu et al., 2012) eller orsaka mutagenes (Neelley och Essigmann, 2006; Kohanski et al., 2010; Jee et al., 2016; Van Acker och Coenye, 2017), som hjälper bakterier att undkomma den bakteriocida effekten av antibiotika. Enligt det bakteriella ursprunget för däggdjurscellers mitokondrier som föreslås av den endosymbiotiska teorin (Gray et al., 1999), kan det antas att antibiotika riktar sig mot både patogener och mitokondrier hos friska celler. Faktum är att bakteriedödande och bakteriostatiska antibiotika har visat sig vara inriktade på mitokondriella komponenter och funktion (Gootz et al., 1990; Hutchin och Cortopassi, 1994; McKee et al., 2006; Hobbie et al., 2008; Pochini et al., 2008; Lowes et al., 2009; Kalghatgi et al., 2013). Till exempel binder kloramfenikol reversibelt till 50S-subenheten av 70S-ribosomen i både prokaryota organismer och mitokondrier (Balbi, 2004), vilket hämmar peptidyltransferas, som katalyserar de viktigaste kemiska reaktionerna av proteinsyntes. I linje med detta fynd har tetracykliner som doxycyklin och minocyklin visats försämra mitokondriell biogenes (Kroon och Van den Bogert, 1983), mitokondriell andningskedjas aktivitet (Chatzispyrou et al., 2015) och mitokondriell proteinsyntes (Fuentes-Retamal et al. ., 2020). Dessutom har makrolidantibiotikumet azitromycin visats orsaka störningar av Ψmito (Xiao et al., 2019), ROS-produktion (Jiang et al., 2019) och cytokrom c-frisättning (Salimi et al., 2016).

Oavsett deras specifika molekylära mål har tre huvudklasser av bakteriedödande antibiotika - kinoloner, aminoglykosider och -laktamer - associerats med orsaka mitokondriell dysfunktion, vilket leder till DNA-, protein- och lipidskador, vilket orsakar ROS-inducerad skada hos däggdjur. celler (Kalghatgi et al., 2013). Följaktligen kan oxidativ cellulär skada inducerad av bakteriedödande antibiotika orsaka negativa biverkningar hos människor efter långvarig användning, inklusive ototoxicitet, nefrotoxicitet och tendinopati (Brummett och Fox, 1989; Mingeot-Leclercq och Tulkens, 1999; Khaliq och Zhanel; Khaliq och Zhanel; Kalghatgi et al., 2013). Patienter med försvagade antioxidantförsvarssystem eller personer som är genetiskt benägna att utveckla en mitokondriell dysfunktionssjukdom (Schaefer et al., 2008) kan löpa högre risk från bakteriedödande antibiotikabehandlingar. Noterbart minskade samtidig administrering av bakteriedödande antibiotika och NAC biverkningar utan att minska effektiviteten av bakteriedödande antibiotika (Kalghatgi et al., 2013). Dessutom bidrog bakteriostatiska antibiotika, såsom tetracyklin, inte till den överväldigande produktionen av ROS i däggdjursceller (Kohanski et al., 2007) och visade färre biverkningar (Kalghatgi et al., 2013). Särskilt har det föreslagits att användningen av specifika antibiotika såsom tetracykliner kan vara till och med fördelaktigt på grund av genereringen av mild mitokondriell stress som leder till aktivering av det mitokondriella oveckade proteinsvaret och ökad stressresistens (Suárez-Rivero et al., 2021) ). Dessutom visade sig doxycyklin främja kondition och överlevnad i en musmodell av Leigh syndrom och rädda celldöd och inflammatoriska signaturer i celler som bär mitokondriella mutationer genom att inducera ett mitohormetiskt svar (Perry et al., 2021). Sammanfattningsvis verkar det vara avgörande i vilken utsträckning antibiotika orsakar ROS-produktion och om behandlade individer uppvisar ett funktionellt antioxidantförsvarssystem.

5. SAMMANFATTNING

Den aktuella recensionen ger en översikt överimplikationen av ROSipatologiska störningarochåldersrelaterade sjukdomaroch denmekanismer för hur godkända läkemedel modulerar ROS-homeostas(Figur 1). Läkemedelsklasser av antibiotika ochmedel mot cancerinduceraöverväldigande ROS-produktionoch kan därigenom hjälpa tillutlösa patogener eller cancercellers död. Därmed kan dock även skada friska celler. I kontrast,läkemedel mot diabetes, neurodegeneration, och CVD, samtantiinflammatoriska föreningar, förknippas ofta medöka antioxidantförsvaretmekanismer och därmedförhindra ROS-medierad skadaav DNA, RNA, lipider och proteiner. Dessutom belyser recensionen potentialen av att återanvända läkemedel mot metabola sjukdomar för behandling av neurodegenerativa sjukdomar. För de flesta beskrivna läkemedel återstår det att ifrågasätta om ROS-manipulation är en önskvärd biverkning eller lämplig som ett läkemedels primära verkningssätt. Dessutom kan återanvändning av läkemedel som används hjälpa till att spara tid i kliniska prövningar eftersom säkerheten redan är bekräftad, men specifik inriktning på ROS-källor eller avgiftningsställen kan vara nödvändig för att förstärka effekten eller undvika flera mål och därmed biverkningar. Den individuella ROS-homeostasen och antioxidantpotentialen genomgår avgörande förändringar under åldrandet (Beal, 2002; Suh et al., 2003; Choksi et al., 2008). Följaktligen kan det vara väsentligt att bestämma den korrekta interventionstiden och justera doseringen av läkemedel beroende på det individuella oxidativa tillståndet. Dessutom måste det fortfarande klargöras vilken intensitet och varaktighet av ROS-signaler som är lämpliga för att inducera långvariga effekter i signalering. Dessutom måste grundläggande frågor lösas, inklusive att bestämma intensiteten och varaktigheten av ROS-modulering för att orsaka en långvarig effekt. Därmed är levande cellavbildningsmetoder som möjliggör realtidsspårning av olika ROS-arter i olika cellulära organeller väsentliga, och pålitliga blodmarkörer för ROS-generering och avgiftning kan behöva karakteriseras för att övervaka patienter. Att manipulera ROS kan vara en lovande strategi för att inducera toxiska effekter mot patogener eller cancerceller. Dessutom kan specifik modulering av ROS-nivåer under åldrande användas för att förbättra försvarsmekanismer och därigenom förhindra utveckling och progression av kardiovaskulära och neurodegenerativa sjukdomar.

FÖRFATTARBIDRAG Skrev och bidrog till skrivandet av manuskriptet: CT, LW, EM, MR och CM-S. Designade och planerade manuskriptet: CM-S, MR.

FINANSIERING Madreiter-laboratoriet finansieras av FWF (J4205-B27) och MEFOgraz. Ristow-laboratoriet finansieras av Swiss National Science Foundation (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 och 310030_204511)

REFERENSER

Aatsinki, S.-M., Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P. och Hakkola, J. (2014). Metformin inducerar PGC-1-uttryck och påverkar selektivt lever-PGC-1-funktioner. Br. J. Pharmacol. 171 (9), 2351–2363. doi:10.1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC, och Harrison, R. (1993).

Rening av xantinoxidas från mänskligt hjärta. Biochem. Soc. Trans. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). Levodopa: berättelsen hittills. Nature 466 (7310), S6–S7. doi:10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Moustafa, AA och Mohamed, AM (2014).

Modulering av den oxidativa stressen av metformin i hjärnan hos råttor exponerade för global cerebral ischemi och ischemi/reperfusion. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 18 (16), 2387–2392. Abdelhamid, G. och El-Kadi, AOS (2015).

Buthionine Sulfoximine, en hämmare av glutationbiosyntes, inducerar uttryck av lösligt epoxidhydrolas och markörer för cellulär hypertrofi i en kardiomyoblastcellinje från råtta: NF-Κb- och MAPK-signalvägarnas roller. Fri radikal. Biol. Med. 82, 1–12. doi:10.1016/j.freeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Saad, M., Taufifiq-Yap, YH och Hezmee, MNM (2018).

De avgörande rollerna för inflammatoriska mediatorer i inflammation: En översyn. Veterinär. Värld 11 (5), 627–635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Abdulla, A., Adams, N., Bone, M., Elliott, AM, Gaffifin, J., Jones, D., et al. (2013). Vägledning om hantering av smärta hos äldre. Ålder Åldrande 42 (Suppl. 1), i1–57. doi:10.1093/ageing/afs200

Supporttjänst:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plus 86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop