Molekylära mekanismer för störningar av lipidmetabolism vid kronisk njursjukdom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi et al

1. ABSTRAKT

Kronisk njursjukdom (CKD) är ett progressivt tillstånd som kännetecknas av utdragen njurskada som över tid kan leda till njursjukdom i slutstadiet (ESRD). CKD kan kategoriseras i olika stadier baserat på omfattningen av njurskada och graden av njurdysfunktion med ESRD som kräver njurersättningsterapi anses vara det sista stadiet. Det är viktigt att notera att CKD i alla dess former är associerad med accelererad åderförkalkning, kardiovaskulär (CV) sjukdom och dåliga CV-resultat. Även om ett antal faktorer bidrar till den höga risken för CV-dödlighet i denna patientpopulation, anses dyslipidemi vara en nyckelaktör i patogenesen av CV-sjukdom vid CKD. Molekylära mekanismer som är ansvariga för CKD-associerade lipidrubbningar är unika och starkt påverkade av stadiet av njursjukdom, närvaro och grad av proteinuri, och hos patienter med ESRD, modalitet av njurersättningsterapi. Den här artikeln ger en detaljerad översikt över de molekylära mekanismer som orsakar dyslipidemi och arten av lipidrubbningar associerade med CKD och ESRD.

Cistanche deserticola förebygger njursjukdom, klicka här för att få provet

2. INTRODUKTION

Prevalensen av kronisk njursjukdom (CKD) fortsätter att öka över hela världen och det uppskattas att det finns cirka 25 miljoner patienter med måttlig till svår CKD (stadium III-V) i USA (USA) (1). Vidare indikerar nya prognostiserade uppskattningar att Kina kan ha en högre prevalens av patienter med CKD än USA inom en snar framtid (2, 3). Därför är CKD en global epidemi med betydande samhälleliga, hälsovårds- och ekonomiska konsekvenser vars fulla effekt återstår att förverkliga. Det är viktigt att notera att även om progressiv förlust av njurfunktion vid CKD är en viktig bidragande orsak till sjuklighet och mortalitet, dukar majoriteten av dessa patienter efter för CV-sjukdom och dess komplikationer snarare än njursvikt (4). Att förstå de mekanismer som är ansvariga för CKD-associerad CV-sjukdom och dödlighet har därför ett betydande förebyggande och terapeutiskt värde. I detta avseende är det välkänt att njursjukdom och -skada är associerade med väsentliga förändringar i lipidmetabolism och plasmalipoproteinprofil. Även om hjärt-kärlsjukdom som är förknippad med kronisk nyreinsufficiens är komplex med många faktorer som bidrar till dess patogenes, är det troligt att dyslipidemi är en av de faktorer som spelar en orsakande roll i CV-komplikationerna vid kronisk nycknesjukdom inklusive utveckling och progression av åderförkalkning (5) (6, 7). Det finns flera viktiga faktorer som kan förändra lipidmetabolismen och påverka arten av lipidavvikelser som observerats hos patienter med kronisk njursjukdom. Dessa inkluderar stadium och svårighetsgrad av njursjukdom, förekomst och grad av proteinuri och egenskaper som är unika för varje modalitet av njurersättningsterapi. Även om vi kort kommer att nämna några av de unika egenskaperna hos dyslipidemi förknippad med proteinuri och specifika modaliteter för njurersättningsterapi, ligger en detaljerad diskussion av dessa ämnen utanför ramen för denna recension. I det här manuskriptet ger vi en översikt över arten av lipidrubbningar och de molekylära mekanismer som är ansvariga för dessa avvikelser hos patienter med CKD. faktor

3.1. Dyslipidemi av CKD och ESRD

Dyslipidemi hos majoriteten av CKD-patienter utan signifikant proteinuri och hos ESRD-patienter som hålls i hemodialys kännetecknas av hypertriglyceridemi, förhöjda plasmanivåer av mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL), intermediate-density lipoprotein (IDL) och chylomikronrester, ackumulering av oxiderade lipider och lipoproteiner, den låga plasmakoncentrationen av apolipoprotein I (ApoAI) och högdensitetslipoprotein (HDL) kolesterolnivåer (Figur 1) (8–10). Till skillnad från patienter med tung proteinuri som har hyperkolesterolemi, är serumkolesterol och lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterolvärden ofta inom eller under de normala gränserna hos ESRD-patienter som upprätthålls på hemodialys och patienter med kronisk nycknesjukdom utan proteinuri i nefrotisk intervall. Dessutom är deras LDL mycket aterogent och består av små täta partiklar som innehåller betydande mängder kvarvarande triglycerider (10–12). Dessutom är plasmakoncentrationen av lipoprotein(a), (Lp(a)), särskilt den lågmolekylära Lp(a), förhöjd och bidrar till risken för kardiovaskulära händelser hos CKD/ESRD-patienter (13, 14). Dock uppvisar CKD-patienter med signifikant proteinuri ofta hyperkolesterolemi och förhöjda plasma-LDL-koncentrationer. Likaså kan förluster av protein i peritonealdialysvätska resultera i hyperkolesterolemi och förhöjda LDL-nivåer hos ESRD-patienter som hålls i peritonealdialys (15, 16). Slutligen är plasma HDL-nivån förhöjd hos en minoritet av ESRD-patienter som uppvisar en paradoxalt nog högre risk för total och kardiovaskulär dödlighet (17).

3.1.1. Förändringar i metabolismen av triglycerider och triglyceridrika lipoproteiner

För att förstå patogenesen av onormal triglyceridmetabolism i CKD ger vi en kort översikt över de fysiologiska processer som är nyckeln till triglyceridhomeostas under normala förhållanden. De huvudsakliga vehiklerna för transport och leverans av triglycerider i plasma är mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL) och chylomikroner. Dessa triglyceridrika lipoproteiner utgör en viktig källa till fettsyror för celler/vävnader i kroppen som är beroende av dem för att generera och lagra energi. Fettsyror som absorberas i tarmen av enterocyter sätts ihop till triglycerider och inkorporeras i apolipoprotein B-40 (ApoB-40) i tarmcellerna och bildar nytillkomna chylomikroner som sedan frisätts i lymfatiska och så småningom systemiska cirkulationen. Samtidigt förpackas levertriglycerider tillsammans med kolesterolestrar och fosfolipider i apolipoprotein B-100 (ApoB-100) för att bilda begynnande VLDL och släpps ut i cirkulationen. Det är i serumet som VLDL och chylomikroner förvärvar apolipoprotein E (ApoE) och C (Apoc) från kolesterolesterrikt högdensitetslipoprotein-2 (HDL-2). Förvärvet av dessa apolipoproteiner är ett kritiskt steg i den normala metabolismen av triglyceridrika lipoproteiner med tanke på att deras bindning till endotelytan i kapillärerna är beroende av ApoE. När det väl är bundet till kapillärernas endotel i perifera vävnader aktiveras enzymet lipoproteinlipas (LPL), som är ansvarigt för hydrolysen av triglyceridinnehållet och frisättningen av fettsyror från dessa lipoproteiner, via apolipoprotein CII (ApoCII). Frisättningen av fettsyror via verkan av LPL leder till omvandlingen av VLDL till intermediate-density lipoprotein (IDL) och chylomikroner till chylomikronrester. De flesta av fettsyrorna som frigörs i denna process tas upp av de närliggande cellerna och antingen lagras eller används som energikälla. Samtidigt kommer IDL- och chylomikronrester in i cirkulationen igen där chylomikronresterna så småningom rensas av det hepatiska lågdensitetslipoproteinet (LDL) receptorrelaterat protein (LRP). När det gäller IDL, genomgår det ytterligare förändringar när dess triglycerid- och fosfolipidinnehåll byts ut mot kolesterolester från HDL-2 genom verkan av kolesterolesteröverföringsprotein (CETP). Dessutom avlägsnas triglycerid- och fosfolipidinnehållet i IDL ytterligare av enzymet hepatiskt lipas för upptag i levern. De senare stegen resulterar i utarmning av triglyceridkomponenten och anrikning av IDL med kolesterolestrar vilket leder till dess omvandling till LDL, ett lipoprotein som normalt inte innehåller betydande mängder triglycerider. Det är viktigt att notera att en del av cirkulerande VLDL-innehåll också kan rensas av VLDL-receptorn, en medlem av LDL-receptorfamiljen som binder och internaliserar VLDL. Denna receptor är starkt uttryckt i vävnader som myocyter och adipocyter som är beroende av triglycerider för produktion och lagring av energi (18, 19).

fördel med cistanche: behandla njursjukdom

Det är välkänt att CKD är associerat med nedsatt clearance av kylomikroner, VLDL och deras rester, vilket leder till en signifikant ökning av serumtriglyceriderna (20). Det finns flera molekylära mekanismer som förklarar dessa avvikelser. För det första finns det en signifikant minskning av VLDL-receptorer som kan leda till minskad VLDL-clearance (21–23). Detta visades i studier med djur med experimentell CKD i vilka hjärt- och skelettmuskel-mRNA-uttryck och proteinöverflöd av VLDL-receptor reducerades signifikant jämfört med kontroller (21). Dessa fynd stöds ytterligare av nya bevis som avslöjade att förhöjda VLDL- och chylomikronnivåer hos diabetespatienter med CKD är associerade med minskad leverproduktion av VLDL ApoB-100, vilket identifierar minskat apolipoproteinavlägsnande snarare än ökad syntes, som en viktig orsak av hypertriglyceridemi i denna patientpopulation (24). En annan kritisk mekanism som är ansvarig för hypertriglyceridemi vid CKD har signifikant minskat LPL-enzymnivå och aktivitet (25, 26). Som det hastighetsbegränsande steget i hydrolysen av fettsyror i chylomikroner och VLDL spelar LPL en avgörande roll i triglycerid- och energimetabolism. I likhet med VLDL-receptorn är LPL starkt uttryckt i celler som är involverade i energimetabolism. Enzymet syntetiseras i cellerna och frisätts i det extracellulära utrymmet där det binder till kapillärernas endotel via interaktion av dess positivt laddade heparinbindande domäner med negativt laddade heparansulfatproteoglykaner (27). Detta uppnås huvudsakligen via det endotelhärledda glykosylfosfatidylinositol-förankrade bindningsproteinet 1 (GPIHBP1) som förankrar LPL på endotelet förutom att fungera som ligand för bindning av chylomikroner (28, 29). Detta gör att LPL kan komma i kontakt med och förmedla hydrolys av triglycerider i chylomikroner och VLDL. LPL-funktionen bedöms vanligtvis genom att mäta dess enzymatiska aktivitet i heparinbehandlad vävnad eller plasma, givet att heparin kan lossna och frigöra LPL från endotelet. Som tidigare nämnts spelar ApoCII-innehållet i triglyceridrika lipoproteiner en nyckelroll i denna process genom att aktivera LPL. Detta i motsats till apolipoprotein CIII (ApoCIII) som har visat sig hämma LPL-funktionen. De molekylära mekanismerna bakom minskat LPL-uttryck och aktivitet vid CKD är flera gånger. För det första är förhållandet mellan ApoCIII och ApoCII signifikant ökat hos patienter med CKD, vilket leder till en övergripande hämmande effekt på LPL-aktivitet (9, 30). Vidare har sekundär hyperparatyreoidism, som vanligen förekommer vid kronisk nyck-sjukdom och progressivt blir allvarligare med fortskridande njursjukdom, visat sig nedreglera LPL-mRNA-uttryck och dess proteinöverflöd hos djur med experimentell kronisk nyck-sjukdom (31–35). Den skadliga effekten av hyperparatyreoidism på LPL-nivån bekräftades ytterligare i studier som visade att post-heparin plasma lipolytisk aktivitet är signifikant förbättrad hos CKD-djur som genomgick paratyreoidektomi (36). En annan viktig mekanism som är ansvarig för LPL-dysfunktion vid CKD är GPIHBP1-brist. Som tidigare nämnts spelar GPIHBP1 en nyckelroll i LPL-funktion och metabolism genom att förankra LPL till endotelet och förbättra dess interaktion med triglyceridrika lipoproteiner såsom chylomikroner. Det har visats att djur med experimentell CKD har en signifikant minskning av mRNA-uttryck och proteinöverflöd av GPIHBP1 i skelettmuskulatur, myokard och fettvävnad jämfört med normala kontroller (37). Studier på patienter med ESRD på underhållshemodialys har också bekräftat den markanta minskningen av plasma post-heparin lipolytisk aktivitet (38–40). Man tror att heparinantikoagulation som används för att förhindra koagulering i hemodialyskretsen orsakar frisättning och nedbrytning av den endotelbundna LPL som i slutändan leder till LPL-brist (41). Dessutom leder heparinisering av patienter i hemodialys till frisättning av angiopoietinliknande proteiner (ANGPTL) 3 och 4 som i sin tur orsakar hypertriglyceridemi. ANGPTL4 är ett glykoprotein som uttrycks i levern, tunntarmen, skelettmuskulaturen, myokardiet och fettvävnaden (42, 43). Bindningen av ANGPTL4 till LPL leder till omvandling av LPL från aktiv dimer till inaktiv monomer vilket leder till LPL-inhibering. Följaktligen orsakar uppreglering av ANGPTL4 försämring av VLDL och chylomikronmetabolism och främjar hypertriglyceridemi genom inaktivering av LPL. Det har visat sig att plasmanivåer av ANGPTL4 hos patienter med ESRD vid underhållshemodialys är flera gånger högre än kontrollpersoner och korrelerar positivt med de serumfria fettsyranivåerna (44). Det är också viktigt att notera att ANGPTL4 hämmar leverlipas, vilket begränsar avlägsnandet av HDL- och IDL-triglycerider i levern, vilket ytterligare kan öka plasmakoncentrationen av triglycerider (45). De skadliga effekterna av ANGPTL4 och ANGPTL3 på LPL mildras av GPIHBP1, som stabiliserar detta enzym och förhindrar dess hämning (46). Därför samverkar ökade serumkoncentrationer av ANGPTL4 och 3 tillsammans med minskad proteinöverflöd av GPIHBP1 för att orsaka signifikant LPL-dysfunktion vid CKD och ESRD (47). Det bör också noteras att andra faktorer som minskar LPL-uttryck och aktivitet såsom insulinresistens, minskad fysisk aktivitet och minskad omvandling av tyroxin (T4) till trijodtyronin (T3) vanligen förekommer vid avancerad kronisk lungsjukdom och kan därför bidra till LPL-brist (48 –51). En annan viktig mekanism som är ansvarig för onormal triglyceridmetabolism vid CKD är LDL-receptorrelaterad proteinbrist (LRP). Hepatisk LRP-genexpression och proteinöverflöd reduceras signifikant hos djur med experimentell CKD jämfört med kontroller (52).

Det intracellulära enzymet, 11beta-hydroxisteroiddehydrogenas (11beta-HSD), katalyserar omvandlingen av inert kortison till aktivt kortisol och kortikosteron. 11beta-HSD typ 1 som är en dominerande version av 11beta-HSD i de flesta celler katalyserar regenereringen av aktiva glukokortikoider och förstärker därigenom de cellulära verkningarna av glukokortikoider. 11beta-HSD1 är allmänt uttryckt i levern, fettvävnad, muskler, pankreasöar, vuxen hjärna, inflammatoriska celler och gonader (53). Nyligen genomförda in vitro-experiment och in vivo-studier av djurmodeller av CKD visade att CKD resulterar i höjning av levern 11beta-HSD1, som genom att förstärka den intracellulära glukokortikoidsignaleringen bidrar till uppreglering av lipogena gener, ackumulering av intracellulära lipider och höjning av serumglukos, fettsyror och triglycerider (54, 55).

Sammantaget orsakas hypertriglyceridemi av CKD av ett antal mekanismer inklusive LPL- och LRP-brist och dysfunktion, VLDL-receptorbrist och uppreglering av hepatisk 11beta-HSD typ 1 (se figur 2).

3.1.2. Förändringar i kolesterol och lågdensitetslipoproteinmetabolism

De två källorna till kolesterol är kostens absorption och endogen produktion. Endogen produktion av kolesterol kompenseras vanligtvis av dess katabolism via omvandling till gallsyror. Det hastighetsbegränsande enzymet i kolesterolbiosyntesen är HMG-CoA-reduktas och det hastighetsbegränsande enzymet vid kolesterolkatabolism är kolesterol 7alfa-hydroxylas. Kolesterolestrar som produceras av levern eller andra perifera vävnader transporteras i serumet via kolesterolesterrika lipoproteiner, främst LDL. Under normala förhållanden omvandlas den stora majoriteten av IDL-partiklarna till LDL genom verkan av enzymer som LPL, CETP och leverlipas. Denna process leder till kolesterolberikning och extraktion av kvarvarande triglyceridinnehåll av IDL och omvandlar det till LDL. LDL-partiklar avlägsnas från cirkulationen via LDL-receptor som uttrycks i levern och perifera vävnader inklusive makrofager och mesangiala celler. I levern förestras nysyntetiserat eller importerat kolesterol av acyl-CoA kolesterol acyltransferas (ACAT) som möjliggör dess intracellulära lagring i cytoplasmatiska vesiklar eller packning och utsöndring i VLDL. Genom att främja förestring och intracellulär retention av kolesterol i de perifera vävnaderna kan ökad ACAT-aktivitet främja lipidtoxicitet och skumcellbildning. Dessutom, genom att minska det intracellulära fria kolesterolet, spelar ACAT en viktig roll i transkriptionell och posttranslationell reglering av cellulärt kolesterolproduktionsmaskineri. Kronisk njursjukdom i frånvaro av kraftig proteinuri förändrar inte uttrycket eller aktiviteterna av vare sig HMG CoA-reduktas eller kolesterol 7alfa-hydroxylas signifikant (56). Detta i motsats till CKD med nefrotisk proteinuri som leder till signifikant uppreglering av HMG-CoA-reduktasgenuttryck, proteinöverflöd och enzymatisk aktivitet (57). Vidare uppvisar patienter med ESRD som hålls på kronisk peritonealdialys också en liknande serumlipidprofil med tanke på att betydande proteinförlust i peritonealdialysatutflödet kan efterlikna tung proteinuri (15). Det har visat sig att uttrycket av LDL-receptorn i levern är oförändrat i experimentella modeller av kronisk nyck-sjukdom utan signifikant proteinuri (56). I närvaro av signifikant glomeruloskleros och kraftig proteinuri utvecklas emellertid lever-LDL-receptorbrist, vilket leder till hyperkolesterolemi (16). Samtidigt har det visat sig att CKD är associerat med betydande uppreglering av ACAT-genuttryck, proteinöverflöd och enzymatisk aktivitet i lever, njure och vaskulära vävnader (58–60). Ökad ACAT-aktivitet leder till ackumulering av intracellulära lipider som kan orsaka lipotoxicitet och ateroskleros. Medan de sistnämnda abnormiteterna kan spela en roll i den avvikande kolesterolmetabolismen vid CKD, är en mer nyanserad och ändå kritisk komponent av CKD-associerad dyslipidemi den defekta omvandlingen av IDL till LDL. Som tidigare nämnts leder leverlipas- och skelettmuskel- och fettvävnads-LPL-brister vid CKD till försämrad omvandling av triglyceridrikt IDL till triglyceridutarmat kolesterolrikt LDL (22, 61). Därför förändras LDL-sammansättningen hos patienter med framskriden CKD så att den mestadels består av små och täta partiklar (liten tät LDL) som innehåller onormalt höga nivåer av kvarvarande triglycerider (26, 62). Dessa LDL-partiklar är avsevärt mer benägna att oxidera och svårare att avlägsna av LDL-receptorer. I detta avseende finns det också betydande bevis som indikerar att framskriden CKD är associerad med ökade serumnivåer av Lp(a). Lp(a) är ett aterogent och protrombotiskt lipoprotein som strukturellt består av en modifierad LDL-partikel som har en högglykosylerad ApoA kopplad till ApoB-100 via en disulfidbrygga. Lp(a) utövar sina aterogena effekter genom att främja LDL-oxidation, hämma fibrinolys via konkurrens med plasminogenbindningsställen och underlätta monocytadhesion (63–65). Förhöjda serumnivåer av små isoformer av Lp(a) anses vara en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom och förhöjda Lp(a)-koncentrationer är resistenta mot lipidsänkande läkemedel såsom HMG-CoA-reduktashämmare (statiner). Serum Lp(a)-nivåer visade sig vara förhöjda hos patienter med ESRD under hemodialys och det har visat sig att plasmauppehållstiden för dessa partiklar är fördubblad jämfört med patienter utan CKD(66). Synteshastigheten för Lp(a) hos dessa patienter visade sig likna den hos kontrollerna och därför är det mindre sannolikt att ökad syntes är en faktor i förhöjda serumnivåer av Lp(a) (67, 68). Å andra sidan är det troligt att ökade Lp(a)-nivåer i serum vid CKD orsakas av brist på renal katabolism av detta lipoprotein. Detta antagande stöds av observationen att återställande av njurfunktionen genom transplantation är associerad med minskade Lp(a)-nivåer (13). Eftersom de rutinmetoder som används för att mäta kolesterol inte skiljer mellan LDL och Lp(a)-härlett kolesterol, speglar serum-LDL-kolesterolmätning kolesterolhalten i båda lipoproteinerna. Därför, även om serum-LDL-kolesterolnivån kan vara inom det normala intervallet hos patienter med avancerad CKD, kan deras förhöjda Lp(a)-halt i serum signifikant bidra till de totala uppmätta eller beräknade LDL-kolesterolnivåerna. Därför är det inte förvånande att patienter med avancerad CKD och ESRD lider av en signifikant ökad risk för CV-sjukdom och dödlighet trots att en majoritet av dem saknar hyperkolesterolemi och förhöjda LDL-kolesterolnivåer som traditionellt sett har associerats med sämre CV-utfall (69 ). Det är också tänkbart att ackumulering av proaterogent Lp(a) och oxiderad liten tät LDL som kan bidra till oxidativ stress och inflammation av CKD har en betydande inverkan på den aterogena diatesen i denna patientpopulation oavsett totala serum- och LDL-kolesterolnivåer.

fördel med cistanche: antiinflammatorisk

3.1.3. Förändringar i högdensitetslipoproteinmetabolism

Det finns ett flertal studier som visar att i den allmänna befolkningen är ökande serumkoncentrationer av HDL-kolesterol associerade med minskad risk för CV-sjukdom och dödlighet och förbättrade resultat (70, 71). I själva verket är HDL ett mångfacetterat lipoprotein som inte bara spelar en nyckelroll i bortskaffandet av överskott av kolesterol från den perifera vävnaden (omvänd kolesteroltransport) utan också besitter viktiga antioxidanter, antiinflammatoriska och antitrombotiska egenskaper som spelar en avgörande roll i dess totala skyddande effekt. Därför är dess funktionella egenskaper viktigare än HDL-kolesterolkoncentrationer i serum. Betydelsen av denna punkt blir mer uppenbar med tanke på framväxande bevis för att under vissa tillstånd, såsom kroniska inflammationer hos patienter med avancerad CKD, kan HDL omvandlas till en proinflammatorisk partikel som kan spela en orsakande roll vid CV-sjukdom (72). För att förstå de molekylära processer genom vilka HDL kan bli dysfunktionell ger vi först en kort översikt över processerna som är involverade i HDL-metabolism och dess associerade funktioner under normala förhållanden.

Det första steget i genereringen av HDL är en syntes av dess proteinryggrad som till största delen består av ApoAI och i mindre utsträckning apolipoprotein AII (ApoAII). Efter att ha genererats i levern och tarmarna frisätts dessa apolipoproteiner i cirkulationen där de binder till lever- och tarm-ATP-bindande kassetttransportör A1 (ABCA-1) och förvärvar fosfolipider och kolesterol, vilket bildar den begynnande (lipidfattiga) HDL-partikel (73–75). Vidare leder bindning av begynnande HDL till ABCA-1 och ATP-bindande kassetttransportör G1 (ABCG-1) på perifer vävnad (såsom makrofager) till aktivering av kolesterolesterhydrolas (CEH) och mobilisering av överskott intracellulärt kolesterol i form av fritt kolesterol och dess utflöde till ytan av den lipidfattiga HDL-partikeln (73–77). Dessutom förvärvar HDL avsevärda mängder lipider och fosfolipider från de cirkulerande ApoB-innehållande lipoproteinerna (såsom chylomikroner och VLDL och IDL). Fritt kolesterol omförestras sedan av lecitin-kolesterol acyltransferas (LCAT) och denna omvandling genererar hydrofoba kolesterolestrar som blir inbäddade i kärnan av den lipidfattiga diskoida HDL-partikeln, en åtgärd som kan beskrivas som "laddning" av HDL partikel. Denna process resulterar i omvandlingen av diskoid lipidfattig HDL3 till kolesterolesterrik sfärisk HDL2, även känd som mogen HDL (78). Mognad av HDL är viktigt med tanke på att lipidfattigt HDL kan avlägsnas från cirkulationen och brytas ned av leverbetakedjans ATP-syntas. HDL får också triglycerider från IDL och LDL i utbyte mot kolesterolestrar genom verkan av CETP. Därefter transporteras överskottet av lipider och annan last tillbaka till levern. HDL vid denna tidpunkt kan binda till sina leverreceptorer inklusive scavengerreceptor-B1 (SR-B1). Bindningen av HDL till SR-B1 resulterar inte i dess internalisering; snarare dockar och lossar den sitt lipidinnehåll via verkan av lipoprotein och leverlipas. Dockning av HDL gör att det sedan kan släppas tillbaka till cirkulationen i sin lipid- och triglyceridutarmade form för att upprepa denna cykel (73–76). Denna process som innebär att överflödiga lipider och triglycerider avlägsnas från den perifera vävnaden (såsom lipidladdade makrofager) för att metaboliseras i levern kallas omvänd kolesteroltransport och är en kritisk aspekt av HDL-funktionen. För att vända kolesteroltransporten har HDL dessutom ett antal viktiga antiinflammatoriska, antioxidanter och antitrombotiska egenskaper (79). HDL-komplexet innehåller ett stort antal proteiner inklusive antioxidantenzymer som paraoxonas-1 och glutationperoxidas som kan hämma/reversera oxidativ skada orsakad av reaktiva syrearter (ROS) (78). HDL har också antitrombotisk aktivitet via dess association med den trombocytaktiverande faktorn (PAF) acetylhydrolas (80). Dessutom finns det en växande mängd bevis som tyder på att HDL genom olika mekanismer har en viktig antiinflammatorisk aktivitet (81). Till exempel kan HDL i sig förhindra LDL eller cytokininducerad produktion av pro-inflammatoriska cytokiner såsom monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1) (82, 83). Dessutom kan HDL och ApoAI förhindra adhesion av monocyter till endotelceller genom att minska LDL-inducerat uttryck av adhesionsmolekyler såsom vaskulär celladhesionsmolekyl-1 och intercellulär adhesionsmolekyl-1 på endotelceller och CD 11b på monocyter (84, 85). Faktum är att de betydande antiinflammatoriska egenskaperna hos ApoAI har lett till potentiell användning av ApoAI-mimetiska peptider som ett terapeutiskt verktyg vid behandling av en mängd olika inflammatoriska tillstånd (86, 87). Hälsofördelarna med HDL antiinflammatorisk funktion går utöver dess kardioskyddande roll eftersom det finns bevis för att HDL också kan spela en roll i förebyggande/reversering av kronisk systemisk inflammation genom att ta bort oxiderade fosfolipider och fettsyror från andra lipoproteiner och genom att eliminera pro-inflammatoriska molekyler som endotoxiner och serumamyloid-A (SAA) (88–90). Följaktligen har HDL ett antal funktionella egenskaper som går utöver dess roll i omvänd kolesteroltransport och ger betydande bidrag till dess övergripande skyddande effekter.

fördel med cistanche: behandla njursjukdom och förbättra njurfunktionen

Det finns tre komponenter i onormal CKD-associerad HDL-metabolism och funktion. För det första är CKD associerad med betydande ApoAI- och HDL-brist och detta kan leda till minskad omvänd kolesteroltransport och minskad HDL-funktion. För det andra är CKD associerad med defekt HDL-mognad och försämrad omvänd kolesteroltransport som huvudsakligen drivs av nedsatt ApoAI-medierat kolesterolutflöde, LCAT-brist och ACAT-överuttryck. Slutligen är CKD associerad med en signifikant minskning av HDL antitrombotisk, antioxidant och antiinflammatorisk aktivitet som kan vara en orsak och konsekvens av oxidativ modifiering av HDL som visas hos patienter med ESRD (91). Följaktligen kan HDL-brist, försämrad mognad och HDL-dysfunktion leda till intensifiering av oxidativ stress, inflammation och ackumulering av oxiderat LDL och fosfolipider som skapar en proaterogen och inflammatorisk miljö som leder till negativa resultat (92).

CKD och dess progression till ESRD resulterar i betydande abnormiteter i HDL-storlek, innehåll och metabolism (79). Avancerad CKD är associerad med minskade HDL-kolesterolnivåer i serum och försämrad mognad av HDL från diskoid kolesterolesterfattigt HDL till sfäriskt kolesterolesterrikt HDL (8, 17, 93, 94). En av de underliggande mekanismerna för HDL-brist vid CKD är reducerade ApoAI-nivåer i plasma, vilket som visas i en serie in vivo- och in vitro-studier orsakas av instabilitet hos ApoAI RNA och nedreglering av dess leverbiosyntes (95, 96). Dessutom har patienter med CKD och ESRD på underhållshemodialys visat sig ha ökad katabolism av ApoAI vilket förstärker dess minskade produktion (97, 98). Vidare har patienter med ESRD visat sig ha en hög förekomst av anti-ApoAI-autoantikroppar som kan orsaka funktionell ApoAI-brist och dysfunktion (99). En annan viktig faktor som bidrar till HDL-dysfunktion vid CKD är oxidativa och myeloperoxidas-inducerade modifieringar av ApoAI som genom att begränsa förmågan hos HDL att binda till ABCA-1 försämrar omvänd kolesteroltransport i CKD (100) (101). En viktig mekanism som är ansvarig för försämrad mognad av HDL vid CKD är signifikant nedreglering av hepatisk LCAT-mRNA-uttryck och minskad plasma LCAT-nivå och aktivitet som genom att begränsa omvandlingen av fritt kolesterol till kolesterolestrar begränsar upptaget av kolesterol av HDL (102–106) (107) ). Dessutom finns en ökad HDL-triglyceridhalt hos patienter med ESRD, vilket med största sannolikhet beror på minskad LPL och leverlipasaktivitet, vilket gav att serum CETP-nivåer och aktivitet är normala hos dessa patienter (35, 108, 109). Dessutom leder CKD till markant uppreglering av njur- och arteriell ACAT1, vilket gynnar lagring av intracellulära lipider i form av kolesterolestrar och därmed minskar tillgängligheten av fritt kolesterol för upptag av HDL (58–60).

Det finns ackumulerande bevis för att CKD är associerad med signifikant försämring av HDL-antioxidant och antiinflammatoriska egenskaper (79, 110). Försämringen av HDL-antioxidantaktiviteten hos ESRD-patienter är associerad med en signifikant minskning av de HDL-associerade antioxidantenzymerna, paraoxonas1 och glutationperoxidas (107, 111). Dessutom har reducerade HDL-antioxidanter och antiinflammatoriska egenskaper påvisats hos CKD-patienter oavsett ålder, kön, stadium av CKD, komorbiditeter eller njurersättningsmodaliteter (112–114) (115). Det finns också framväxande bevis för att avancerad CKD och ESRD inte bara är förknippade med signifikant reducerad HDL-antiinflammatorisk aktivitet utan hos en undergrupp av patienter blir HDL paradoxalt nog pro-inflammatorisk till sin natur (116, 117). Detta visades i en serie studier som visade att HDL från hemodialyspatienter hade minskad antikemotaktisk aktivitet och paradoxalt nog stimulerat produktionen av inflammatoriskt cytokin hos immunceller (113, 118). De proinflammatoriska egenskaperna hos ESRD-patienters HDL visade sig vara associerade med förekomsten av aterogent proteininnehåll inklusive lipoprotein berikat med serumamyloid A vars proinflammatoriska verkan påvisades genom in vitro-experiment (119). Den pro-inflammatoriska naturen hos HDL kan intensifiera den genomgripande oxidativa stressen och inflammationen hos ESRD-patienter. Faktum är att det finns bevis för att ökade oxiderade ApoAI-nivåer är associerade med en hög risk för kardiovaskulär mortalitet hos hemodialyspatienter (120). Den kliniska betydelsen av ovannämnda abnormiteter framhävs i nyare studier som har visat att sambandet mellan förhöjda serum HDL-kolesterolnivåer med förbättrad CV-mortalitet är signifikant minskad hos patienter med minskad uppskattad GFR (121). Dessutom har vi visat att hos patienter med ESRD på underhållshemodialys var reducerad serumtriglycerid till HDL-kvot och förhöjda serum HDL-kolesterolnivåer paradoxalt nog associerade med ökad CV och dödlighet av alla orsaker (122). En nyligen genomförd studie i en stor kohort av amerikanska veteraner fann att de lägsta och högsta decilerna av serum HDL-kolesterolnivåer var associerade med signifikant ökade risker för incidens och progression av CKD (123). Förhöjda HDL-kolesterolkoncentrationer i serum är därför inte nödvändigtvis förknippade med förbättrade resultat hos patienter med kronisk njursjukdom (121). Detta i kombination med det faktum att HDL från patienter med CKD/ESRD på underhållshemodialys har visat sig ha försämrad förmåga till omvänd kolesteroltransport som kan leda till HDL-dysfunktion och förklara paradoxala samband mellan serum HDL-nivåer med resultat som noterats i epidemiologiska studier (124 125).

fördel med cistanche: behandla njursjukdom

4. SAMMANFATTNING OCH PERSPEKTIV

CKD resulterar i djupgående förändringar i lipidmetabolism och plasmalipidprofil som kännetecknas av hypertriglyceridemi, förhöjda triglyceridrika lipoproteiner, ökad lågtät LDL, förhöjd Lp(a) och minskad plasmanivå, förändrad

sammansättning och nedsatt funktion av HDL och ackumulering av aterogena och proinflammatoriska oxiderade lipoproteiner. Abnormaliteterna i lipidmetabolismen bidrar till den rådande systemiska inflammationen, oxidativ stress och den höga förekomsten av kardiovaskulär och total sjuklighet och dödlighet i denna population. Dessutom spelar försämrad tillförsel av lipidbränsle till skelettmuskulaturen och fettvävnader, vilket resulterar i hypertriglyceridemi, en stor roll i patogenesen av slöserisyndrom, svaghet och minskad fysisk kapacitet som vanligtvis observeras hos patienter med avancerad kronisk kronisk nyresjukdom. De för närvarande tillgängliga terapeutiska medlen som används för att behandla dyslipidemi i den allmänna befolkningen är inte effektiva för att lindra CKD-associerade lipidstörningar. Med tanke på den skadliga roll som förändrad lipidmetabolism kan spela i patogenesen av negativa utfall i CKD-populationen, behövs nya och effektiva diagnostiska och terapeutiska strategier akut för att förbättra resultaten i denna sårbara och expanderande befolkning. I detta avseende är det viktigt att notera att utvärdering av sammansättningen och funktionella aspekter av lipider/lipoproteiner vid CKD inte bara kan ge värdefull information om risken för CVD och dödlighet utan också kan användas för att identifiera potentiella terapeutiska mål. Till exempel har nyare kliniska studier på icke-CKD-patienter visat en stark korrelation mellan in vitro HDL-kolesterolutflödeskapacitet och incidensen/prevalensen av CVD126. Även om HDL-kolesterolutflödeskapacitet inte har visat sig ha samma prognostiska värde hos patienter med CKD, kan ytterligare detaljerade utvärderingar av dessa aspekter av lipoproteinfunktionen (såsom HDL-antioxidanter och antiinflammatoriska egenskaper) avslöja viktig information som kan vara av värde i vården av patienter med CKD127–129. Framtida studier behövs för att ytterligare avgränsa rollen för dessa utvecklande områden av lipid- och lipoproteinforskning i patogenesen, progressionen och dödligheten av CVD associerad med CKD.

5. TACK

HM stöds av ett karriärutvecklingspris från Office of Research and Development vid Department of Veterans Affairs (1 IK CX 001043- 01A2). Dr. Vaziri och Dr. Moradi bidrog lika mycket till denna artikel.

6. REFERENSER

1. USRDS. USRDS, Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease i USA. National Institutes of Health NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy och K. Kalantar-Zadeh: Gå in i draken: en kinesisk epidemi av kronisk njursjukdom? Lansett. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li och H. Wang: Prevalens av kronisk njursjukdom i Kina: en tvärsnittsundersökning. Lansett. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita och CP Wen: Kronisk njursjukdom och kardiovaskulär risk: epidemiologi, mekanismer och förebyggande. Lansett. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura och AM Gotto, Jr.: Lipid- och lipoproteinavvikelser vid njursjukdom. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman och P. Alaupovic: Patogenes av hyperlipidemi vid nefrotiskt syndrom. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman och RJ Havel: Serumlipid- och lipoproteinförändringar vid nefros. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Dyslipidemi av kronisk njursvikt: natur, mekanismer och potentiella konsekvenser. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Mekanismer för dyslipidemi av kronisk njursvikt. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Nya insikter om lipidmetabolism vid kronisk njursjukdom. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy och J. Best: Lågdensitets lipoproteinpartikelstorleksfördelning i slutstadiet av njursjukdom behandlad med hemodialys eller peritonealdialys. Am J Kidney Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall och DC Wheeler: Lågdensitetslipoproteinsubfraktionsprofiler vid kronisk njursvikt. Nephrol Dial Transplantation. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger och A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a) serumkoncentrationer och apolipoprotein(a) fenotyper vid mild och måttlig njursvikt. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)