Berättande genomgång av århundradet av andningspandemier från spansk fu till covid-19 och inverkan av nanoteknik på covid-19-diagnostik och immunförstärkning

Introduktion

Den snabba spridningen i det befintliga högtsmittsamt allvarligt-akut-respiratoriskt syndrom-2(SARS-2) eller så kallat Coronavirus 2019 (COVID-19)sjukdom, påminde oss om andra pandemier som händeunder förra seklet (H1N1 spanska fu) och fortsatteunder det nuvarande århundradet av (SARS, MERS och COVID-19) [1–3]. Efter en serie av respiratorisk viral pandemisjukdomar som startade 1918–1919 av en mystiskoch dödlig sjukdom som kallas H1N1 spanska sjukan och någraforskare kallade det Pandemiernas Moder [4], på grund avdenna pandemi har infekterat mer än en tredjedel avvärldens befolkning och gjorde anspråk på ungefär 50 miljonerliv, med otypiskt extrema kliniska symtomhos unga, tidigare sjukdomsfria vuxna, pandeminhar varit en viktig dödsorsak [5]. I detta avseendeSARS-CoV-2 och 1918 influensa A/H1N1-virus harnågra vanliga egenskaper, som att vara av liknandegrundläggande reproduktionsnummer (R0), varierande från 2 till 4,och liknande utsöndringsmönster från smittsamma patienter,och därmed sannolikt att ha liknande generationsklyftor. I tandem, COVID-19 kan ha en fördröjningsperiod som liknardet av influensa [6]. Sedan, under det nuvarande millenniet,världen har sett ihållande virala attacker frånen ny viral familj som heter Coronaviruses (CoVs) [7]. CoVs, som innehåller en Orthocoronavirus-underfamilj ochen underfamilj Torovirinae. Te Orthocoronavirinae subfamiljen består av fyra släkten: alfa-coronaviruset,beta-coronaviruset, gamma-coronaviruset ochdelta coronavirus [8]. Beta coronavirus genera encompass från allvarligt-akut-respiratoriskt syndrom (SARS),Mellanöstern-respiratoriskt syndrom (MERS), människaCoV-229E (HCoV-229E), HCoV-OC43 och CoronaVirus-2019 (COVID-19) [3].

Under 2002, 2012 och 2019 attackerades världen av trevirala luftvägssjukdomar SARS, MERS ochCOVID-19, följaktligen. Coronavirusen är inkapslade,icke-segmenterat, positiv-sens, monosträngat RNAvirus som visar ett karakteristiskt utseende under negativ-färgande elektronmikroskopi [9].

Cistanche standardiserat extrakt för att förbättra immunförsvaret

WHO rapporterade att i södra kinesiskaprovinsen Guangdong, november 2002, ingen uppdateringmottogs från Kinas regering fram tilli slutet av mars, en massiv 792 fall och 31 dödsfallrapporterades. Det rapporterade Kinas hälsoministeriumfler än 8,000 fall. Det uppskattas att det fanns1 tusen fall av sjukdom och cirka 774 dödsfall, geren dödlighet på cirka 7 procent. Reservoarvärden förinfektion tros vara den asiatiska civetkatten (Pagumalarvata). Det förväntades att värd-till-människa transuppdragsplatser skulle vara öppna marknader, vilket är fallet meddet nuvarande covid-19-utbrottet. [10]. Den globala SARSepidemin kontrollerades framgångsrikt i juli 2003, och ingenfall av SARS har rapporterats sedan 2004. [11]. Deuppkomsten av SARS följdes av MERS som den andraviktigaste coronaviruset som orsakar en världsomspännande allmänhetnödsituation. Dök först upp i Saudiarabien (KSA)år 2012 när en patient i 60-årsåldern med svår lunginflammation[10]. En epidemi av viruset blev uppenbar först i2014, med ett totalt antal identifierade fall på 662 och ett falldödlighetsindex på 32,97 procent. Från 2014 till 2016, 1364 fallobserverades i KSA [10]. Totalt har 27 länderdrabbats av MERS under epidemierna, i Asien,Europa, Mellanöstern och Nordamerika. [12]. Defall identifierade utanför Mellanöstern, inklusiveSydkorea (SK) epidemi där 186 personer harvisat sig vara infekterad som ett resultat av en superspridninging, har involverat transplantationsmottagare som redan har gjort detsmittats i Mellanöstern. Sedan 2012 har totalt2494 labbbekräftade fall av MERS har rapporterats,med 858 associerade dödsfall (fall-dödlighetstal på 34,4 procent)[10].

När det gäller covid-19 höjde WHO riskennivån på CoV-krisen till "mycket hög" den 28 februari 2020.Den 11 mars, som covid-19-incidenter utanför Kinaökade med en faktor 13 och antalet smittadeländer har tredubblats till över 118,000 registreradefall i 114 olika länder, med fler än4,000 dödsfall, WHO förklarade covid-19 som globalpandemisk. Regeringar runt om i världen arbetaratt vidta motåtgärder för att hålla det potentiellaskadliga effekter. Hälsoorganisationer samordnarinformationsflödet och utfärdande av direktiv på bästa sättminimera effekterna av pandemihotet. Under tiden,forskare från hela världen arbetar intensivtoch information om överföringsmekanismerna,det kliniska spektrumet av den nya diagnosen av sjukdomen, förebyggande och behandlingsmetoder utvecklassnabbt. Många okända faktorer som rör virusvärdendynamisk och epidemins framsteg kvarstår,inklusive tidpunkten för dess topp [13].

Nanomaterial (NM) har specifika egenskaper som ärunika, vilket karaktäriserar dem som enastående materialkan tillämpas i spektrumenheter, sensorer och teknikeranvänds vid virusdetektion, behandling och viruseliminering från miljön [14]. En stor del avapplikationerna för NM är att förutsäga och behandla virus ihälsovård och miljö. I den här recensionen är vipresenterar en kortfattad information om några av dessa användningsområden.

Ursprunget till pandemiska luftvägsvirussjukdomar

Fågelinfluensa särskiljs för sin förmåga attförorenar olika djurs mångfald, inklusive artersom fladdermöss, fåglar och däggdjur. Även om det är framgångsriktöverföring mellan arter är sällsynt, den spelar en avgörande rolli genereringen av nya vektorer av pandemin [14]. Ipandemin 1918–1919, mars 1918 var startenav vårvågen. Det spreds över Europa, USA ochAsien under de kommande sex månaderna. Även nivåer av sjukdomvar höga, dödligheten på de flesta ställen intebetydligt högre än vanligt. En andra eller höstvågspridda över världen från september till november1918 och var mycket dödlig. I många länder, en tredje våginträffade i början av 1919. Samtida observatörer drog slutsatsenfrån de kliniska likheterna som de sågsamma infektionssjukdom i på varandra följande vågor [4]. Temilda former av epidemier i alla tre vågorna var typiskaav influensa som sågs under pandemin 1889 ochaviär fu-epidemi och tidigare interpandemiår. Imed tanke på detta, till och med den snabba utvecklingen från okomplikategoriserad influensainfektion till dödlig lunginflammation, karakteristiskav höstens och vinterns vågor 1918–1919, varobserverades i de få allvarliga fallen i vårvågen [4, 15].

Fram till 2003, endast 2 CoVs, Human CoV 229E (HCoV-229E) och HCoV-OC43 har varit kända för att leda tillmänsklig sjukdom [16]. Det visar sig som milda symtom såsomsom en vanlig förkylning hos vuxna och allvarligare sjukdom hosspädbarn, gamla och immunförsvagade människor. Inovember 2002, många exceptionella fall av "atypiskalunginflammation" av oförklarliga skäl rapporterades istaden Foshan, Guangdong-provinsen, i Kina, därmånga vårdpersonal har blivit kontaminerade [17]. Det var detintroducerades till Hongkong den 21 februari 2003 av en läkaresom behandlade liknande fall av SARS i kinesernafastlandet, vilket resulterade i en omfattande allvarlig lunginflammationi Hong Kong och märkt av WHO som "svårakut respiratoriskt syndrom" den 15 mars 2003 [18, 19]. Månader gick, och ett antal incidenter med SARS har gjort detidentifierats innan SARS-CoV identifierades. En nyb-CoV (SARS-CoV) av härstamning B bekräftades somorsaken till fallen av SARS-lunginflammation den 22 mars 2003.SARS-CoV-pandemin har spridit sig till 29 länderoch regioner. Det var tydligt att världens hälsa, medical, och vetenskaplig utveckling gemenskaper var intetillräckligt förberedd för uppkomsten av SARS. [18]. Överföringskedjor från människa till människa har uppståtti Kanada, Toronto, Kinesiska Taipei, Hong Kong, Kina,Vietnam Singapore och Hanoi. SARS-epidemin hadeen kort historia och WHO meddelade avvecklingennedgången av SARS-epidemin i juli 2003 [18].

Tio år efter det sista tecknet på SARS-CoV, i juni2012 dog en man i KSA av allvarlig lunginflammation och njuresvaghet [20]. Ett nyupptäckt coronavirus,Mellanöstern-respiratoriska syndromet-Coronavirus(MERS-CoV), har identifierats från hans sputum [21]. En grupp av fall av allvarliga luftvägssjukdomar dök uppi april 2012 i Jordanien på ett sjukhus och fick diagnoseni efterhand som MERS12 och en grupp på tre MERS-infekteradefall i Storbritannien upptäcktes i september2012 MERS-CoV har fortsatt att växa och expandera utanförden "arabiska halvön". Som en konsekvens av resor förbiförorenade individer; ofta dessa nyligen transmitted MERS-fall har resulterat i sjukhusförvärvadeöverföring.[22]. I maj 2015 bröt MERS-utbrottet ut iSK triggades av en enda återvändare från mittenÖst och drabbade sexton kliniker och 186 fall. Från och med 26april 2016 har 1 728 MERS-fall bekräftats, avsom 624 dödade i 27 olika länder [22]. 

En lunginflammation grupp av fall kopplade till en nyligen upptäckt-coronavirus dök upp i Wuhan, Kina, iDecember 2019. Den 12 januari 2020, World HealthOrganisationen (WHO) utsåg detta coronavirus som 2019 års romancoronavirus (2019-nCoV) (WHO). Internationalkommittén föreslog att de nyidentifierade skulle namngescoronavirus som SARS-CoV-2, båda rapporterade den 11 februariruary 2020. Kinesiska forskare isolerade snabbt SARSCoV-2 från en patient den 7 januari 2020. De kom uttill genomsekvensering av SARS-CoV-2. Från och med 1 juli2021 har 91 833 fall av covid-19 bekräftats iKina inklusive 4636 dödsfall. Den grundläggande reproduktionennummer "R0" av SARS-CoV-2 har bedömtsgenom studier att vara runt 2,2 eller mer (intervall 1,4–6,5), ochfamilje lunginflammation utbrott grupperingar lägga till beviset fören ständigt växande covid-19-epidemi från människa till människatransmission (fig.1) [23]. Enligt WHO (https://covid19.who.int/); globalt, från och med 20:36 CEST, 14 april 2022, har detvarit 500 186 525 bekräftade fall av covid-19, inklusive6 190 349 dödsfall, rapporterade till WHO. Från och med den 18 april2022 har totalt 11 307 908 653 vaccindoser blivitadministreras.

Reservoar och överföringssätt

Det är känt att influensavirus uppstår hos olika arteri vilda sjöfåglar. (Fikon.2) [24]. Medan människa-grisöverföringsundertyper har redan visats ochunderbyggd, direkt överföring mellan fåglar ochmänniskor har varit mindre vanliga (som i fallet med H9N2och H5N1 subtyper) men har i vissa fall resulterat idödsfall. [25].

Reservoaren av familjen coronaviridae sombestår av beta-coronavirus omfattar tre pandemics nyligen (SARS, MERS, COVID-19). Fladdermöss är en enormnaturlig reservoar brett utbud av CoVs, inklusive SARS-CoV-liknandeoch MERS-CoV-liknande virus (Fig.2). Följandevirusets genomsekvens, COVID-19 studerades,genomet för Bat CoV RaTG13 visade 96,2 procentövergripande identitet för genomserien, vilket indikerar CoVbat Även mänsklig SARS-CoV-2 kan ha samma förälderålder. Däremot är fladdermöss inte tillgängliga för köp i dettamarknadsplats för skaldjur. Förresten, synkroniseringenav proteinsekvenser och den vidare fylogenetiska studienavslöjade liknande rester mottagare hittades i fleraarter, vilket erbjöd fler möjligheter till alternativamellanvärdar; Till att börja med, sköldpaddor, pangolin ochsnacks [23].

Alla pandemier luftvägsvirus är zoonotiska luftburnaRNA-virus som sällan överförs mellaninhemska former av människor men kan mutera för att göra människoröverföring effektivare. Frekvent och godkänttransmission routes droppings (>5 mm diameter, flygandeÖverföring'<1  m) make contact with the nose with livsdugliga virus, mun, ögon eller övre luftvägar och ' luftburnatransmission' där droppar (5 mm diameter) finnskärnor [27]. 2002 och 2003 var exempel på H1N1influensapandemi i SARS och 2009.

Funktionen för "direkt kommunikation av beröring" (utanrisken för förorenade ytor) och 'indirektaberöringsförökning' (inklusive infekterade ytor) avdistribution av sådana pandemiska potentiella virus harvarit kontroversiell. Ändå olika rapporter ochundersökningar har rapporterat att indirekt kommunikationöverföring är utbredd. Överföringsvägen förandra luftvägsvirus, såväl som influensa, under vissabetingelser [26].

Replikering av SARS-CoV-2-virus

Replikation av influensavirus sker på cellnivåfrämst i epitelcellerna i tarmkanalen ifåglar och i epitelcellerna i luftvägarna imänniskor och andra däggdjur [27]. Hos människor, ribonukleoproteiner(vRNP) överförs därefter tillkärnan i de sjuka cellerna, i vilka viralt RNA transkripterasoch replikerar genom den enzymatiska aktiviteten avdet virala polymeraskomplexet fäst till vRNPs [28]. Tereplikering av viralt RNA sker via en positiv intermediåt, det komplementära ribonukleoproteinkomplexet [29]. Transkription av viralt-RNA producerar positiv-strängadmRNA som är cap-linked och polyadenylerad och sedanexporteras till cytoplasman för att översättas till virala proteiner. [30]. Virus nysyntetiserade polymeraser (PA,PB1 och PB2) och viralt NP importeras till kärnanför att öka hastigheten för viral-RNA-syntes, medan den viralamembranproteinerna HA, NA och M2 transporteras ochinkorporerad i plasmamembranet [31].

MERS-CoV och SARS-CoV har en specifik kodningmekanism där ungefär två tredjedelar av den "viralaRNA" översätts till två gigantiska polyproteiner, medandet återstående virala genomet transkriberas i ett kapslatserie av subgenomiska mRNA [22]. I både pp1a ochpp1ab, polyproteiner kodar för sexton icke-strukturella proteiner. (nsp1–nsp16) som tar upp den virala replikentranskriptaskomplex [32]. Polyproteinerna klyvsav papainliknande proteas (PLpro; motsvarande nsp3)två proteaser och Te-proteas, 3C-liknande proteas(3CLpro; motsvarande nsp5). nsps ordna om membraner härledda från det grova endoplasmatiska retikulum(RER) till dubbelmembranvesiklar, därvirustranskription och replikering äger rum. Te exoribonukleas-funktionen (ExoN) för nsp14 är en unik funktionav coronavirus, som tillhandahåller korrigeringenkapacitet som krävs för att upprätthålla ett storskaligt RNA-genomutan att ackumulera skadliga mutationer. MERS-CoVoch SARS-CoV transkriberar 9 och 12 subgenomiska RNArespektive. Tese kodar för de fyra strukturella proteinerna,nämligen spikproteinet (S), höljet (E), nukleokapsiden(N), membran (M), och flera tillbehörsproteiner somdeltar inte i viral replikation utan störvärdens medfödda immunsvar eller vars funktion ärokänd eller missförstådd.

Höljet "E" spike glykoprotein "S" klamrar sig fast vid dess cellulärareceptor, angiotensin-omvandlande enzym 2 (ACE2)för SARS-CoV och dipeptidylpeptidas 4 (DPP4) förMERS-CoV. Det "virala RNA-genomet" levereras tillcytoplasman efter membranfusion, utsläpp tillvärdcellmembran eller till endosommembranet.Te RNA packas upp för att möjliggöra translation av de tvåpolyproteiner, transkription av subgenomiska RNA, ochreplikering av det virala genomet. Det resulterande kuvertetglykoproteiner införs i RER- eller Golgi-membranen; genomiskt RNA och nukleokapsidproteiner kommertillsammans för att bilda nukleokapsiderna. Viruspartiklar knoppari ER-Golgi mellanfacket (ERGIC). Devirusinnehållande vesiklar smälter sedan samman med plasmamembranetatt leverera viruset [22]. 

Angående covid-19 (Fig.3Genomiskt RNA användssom en ställning för att direkt översätta polyprotein 1a/1ab(pp1a/pp1ab), som kodar för icke-strukturella proteiner(nsps) för att göra replikations-transkriptionskomplexet(RTC) i dubbelmembranvesiklar (DMV). Så småningom,en kapslad uppsättning av subgenomiska RNA (sgRNA) syntetiserasav RTC i ett diskontinuerligt transkriptionssätt. Dessa subgenomiska budbärar-RNA (sgRNA)har gemensamma 5′-ledare och 3′-terminala sekvenser. ochEfterföljande förvärv och uppsägning av transkriptionav ett ledar-RNA förekommer vid transkriptionsregleringsekvenser placerade mellan öppna läsramar (ORF).Dessa minussträngade gRNA fungerar som en mall för subgenomiskmRNA-produktion.

Ett typiskt CoV-genom och subgenom inkluderar atminst sex ORF:er. De första "ORF:erna (ORF1a/b), somstår för ungefär två tredjedelar av den totala genomlängden,kod för 16 tupplurar (nsp1-16), med undantag för Gammacoronavirus, som inte har något nsp1. Det finns en−1 ramskift mellan ORF1a och ORF1b, vilket resulterar i produktionenav två polypeptider: ppla och pp1ab. Tese polypeptider behandlas till 16 tupplurar av den viruskodadekymotrypsinliknande proteas (3CLpro) eller masterproteas(Mpro) och en eller två papainliknande proteaser. ÖvrigORF på en tredjedel av genomet nära 3′-spets kodaminst fyra huvudsakliga strukturella" proteiner: (S), (M), (E) och(N) [33]. Olika CoVs kodar specifika strukturella ochtillbehörsproteiner, som HE-proteinet, 3a/b-proteinet,och 4a/b-proteinet, förutom dessa fyra grundläggandestrukturella proteiner. CoV sgRNA används för att översätta allastrukturella och accessoriska proteiner [34].

Viral anpassning behövs för värdbyteoch bestämningsfaktorer för patogenicitet

Influensa A-virus kommer att göra värdar och skapa en nyutveckladhärstamning [35]. Denna infektion, känd som zoonotiskerbjuder en chans att anpassa viruset till nästa värd, ochde resulterande pandemierna. När influensa A-viruset kommer inkroppen, grippe HA (hemagglutinin) molekylenaccepterar sialinsyra (N-acetylneuramin) runt toppenav värdcellen [36]. HA är en transmembrantyp av glykoprotein som en homotrimer införd i virusarket.Varje monomer består av två subenheter, HA2 ochHA1. I endosomområdet med lågt pH klyvdes HA med enfusogen HA2-stjälkdomänfusion förmedlar endosomalenmembran med det virala membranet, vilket görviralt inträngande starkt ribonukleoprotein (vRNP) till värdcellen[37]. 

"vRNP-komplexet består av 8 enkelsträngade,negativ-sens nukleoprotein (NP) vRNA och RNA förinfluensa-A-polymeras" (PA-, PB1- och PB2-förening)[28]. Med efterföljande fusion kan vRNP-komplexetfrigöras i cellens cytoplasma, varefter den kommer inkärnan genom framgångsrik förmedling [37]. Kärnanär där RNA-syntesen av alla influensavirus tarplats. Börja transkriptionsprocessen; RNA-polymerasvirus binder till mycket kvarhållna och nästan komplementära13 i slutet av 5' kärnkraft och 12 i slutet av3'-nukleotiden" åtta segment. Icke desto mindre polymerasetinfluensavirus har ingen inneboende täckningsaktivitet. Detsammanfattar RNA använder 5 'host cap pre-mRNA viral massager En speciell "cap snatching"-mekanism förmedlingPB1 och PB2 härledda från cellulärt transkriptionsprotein[28]. Icke-strukturellt NS1-protein påverkar viralt morfogenesis senare i den virala replikationscykeln partiklar. Dock,de är inte virala strukturella partiklar [38].

Receptoridentifiering representerar det inledande skedet avvirusinfektion av värdceller och är en av de viktigastefaktorer i virusinfektion och patogenes [39]. Medan många andra värd- och virusrelaterade faktorer kanpåverkar också effektiviteten av infektion och replikeringav viruset i en specifik värd, endast dessa faktorerkommer till spel när viruset är kopplat till ett cellmembranmottagare [40]. Coronavirus (CoV) har enhölje, enkelsträngat-RNA-genom som kodar förfyra membranproteiner, nämligen spik, membran,hölje och nukleokapsidproteiner som visas i fig.3 [2, 41]. S-proteiner är viktiga för en virusinträdeangående patogenicitet [42]. På SARS-CoV envelope "E", ett trimeriskt S förmedlar penetrationen avvirus in i värdceller. Den länkar först till sin värdmottagare,det angiotensin 2-omvandlande enzymet (ACE2), ochsmälter ihop värd- och virusmembranen efteråt [43]. En given receptorbindande domän (RBD) på "S"SARS-CoV är tillräckligt för att binda med hög affinitet tillACE2 [44]. Ett viktigt inslag i patogenesenav SARS-CoV och infektioner över arter har varitidentifieras som RBD/ACE2-bindningsaffiniteten [45]. Deexperimentell korsreaktivitet av anti-SARS-CoV-antikropparmed 2019-nCoV spikproteiner, som kan habetydande konsekvenser för den snabba tillverkningenav antikroppar och vacciner för att bekämpa 2019-nCoV,är därför brådskande [46].

Virulensfaktorer för pandemiska virus

Virulensfaktorer anses vara en av de vitala elementensom spelar en framträdande roll i virusanpassningen tillvärdcell [47]. Angående pandemisk influensa, Haemagglutinin(HA) är en del av ytans glykoproteinvirus. med två huvudroller i den allra tidigaste fasen avvirusreplikation: membranfusion och receptorlänkning[48]. HAs av hög aviär influensaviruspatogen sätter enviktigt bidrag till virulens. Det har de oftasten specifik sekvens (dvs en sekvens av basiska aminosyrorvid klyvningsstället som bidrar till förekomsten av patogenicitet). [49]. Detta mönster, även om det inte reflekterasi HA-sekvensen 1918. Ändå hade det varit detvisat att ett återhämtande virus med den genetiska historien1918 HA upprepas vid en signifikant förhöjd titer ilungor, och med ett stort inflöde av lungor från neutrofileroch alveolmakrofager orsakade allvarlig lungskada. Det verkliga 1918-viruset med betydande sjuklighet ochefterföljande död visade liknande resultat. Dessa resultatindikerar en viktig roll i sjukdomen av 1918-virusetför HA-genen [50]. Det/de högvirulensområdena i HAhar ännu inte upptäckts. Den andra centrala faktorn iutbrottet 1918 är virulens. En ovanlig egenskapav pandemin 1918 var att många människor hargick bort från viral lunginflammation; virala influensavirus ilungsystemet hos infekterade personer replikerar vanligtvisdåligt och leder ofta till livshotande viral lunginflammation [51]. I lungsystemet av infekterade filamentoch icke-mänskliga primater, registrerar vi en effektreplikering av 1918-viruset, vilket bidrog till viruslunginflammation.

I jämförelse gjorde inte lungorna hos infekterade djur dethar ett modernt humant H1N1-virus, även om detreproduceras i näshålorna. Därför avslutar viatt 1918 års virus kapacitet att expandera i lungorna ärrelaterat till dess höga mänskliga virulens [51]. Det noteras ocksåatt höga virustitrar var baserade på NP-gener ochpolymeras i lungorna hos infekterade illrar 1918 [52]. Polymerasgener är också signifikanta i patogenicitetenoch överföring av musen i illrar [53]. Dessaresultat involverar starkt viralt RNA-polymeraskomplex iframgångsrik överföring av viruset till låga luftvägarnatarmkanalen och indikerar att, i kombination med en vissHA, det kan vara tillräckligt för att framkalla dödlig lunginflammationunder pandemin 1918–1919 [54]. Patogenicitetkan också korreleras med andra virala faktorer somfall av pandemi NA, NS1, PB1-F2 och andra 1918.Det pro-apoptotiska virala proteinet PB1-F2 behöver baraskift i en aminosyra vid den 66:e positionen för att förbättravirusets virulens 1918 [51]. 1918 års PB1-F2uttryck uppmuntrar lungpatologi i primärvirala och sekundära bakterieinfektioner [51].

Respektera beta-coronavirus (SARS, MERS ochCOVID-19), innehåller de E-protein som består av fleraaktiva motiv mellan 76 och 109 CoV-beroende aminosyror med tanke på dess begränsade storlek [55]. Modifiering eller undertryckandeav E-protein i olika CoVs resulterade i virusmed olika fenotyper och ovanliga inbördes sambandmellan viruset och värden inklusive stressinduktionoch proteinreaktioner eller förändringar i koncentrationer medcellulär jon på grund av E-proteinjonkanalaktivitet [55, 56]. Alla dessa metoder har en viktig effekt påpatogenes av CoV. Dessutom är "S" i COVID-19huvuddefinitionen av celltropism och därför interspecis-överföring av CoVs, eftersom det binder viruset till en cellulärreceptorn och katalyserar sedan membranfusionsinträdeav viruset [57]. Elektron-mikroskopi 3D-strukturenav 2019-nCoV viral S visade sin likhet medS av de andra COVs [57]. De ytterligare egenskaperna hosandra CoVs kan alltså dras av. Viral S är ett transmembrantyp I transmembranprotein med en n-terminalklyvbar signalpeptid, en stor och höggradigt n-glykosylerade, ett transmembran och en cytoplasmatisk svans inbäddad iett S-kollaterat restkluster [57]. Ektodomänen hardelats upp i den mycket varierande S1-domänen mellansläktena och S2-domänen som är mer konserverad ochkatalyserar membranfusion. Den mottagarbindande operantion orsakar patogenicitet [58].

Symtom och kliniska manifestationer

Det pandemiska H1N1-influensaviruset 1918–1919 witvariationer i tecken och symtom enligt mångafaktorer som fallens svårighetsgrad, individens ålder,och säsong [59]. Den milda, oklara sjukdomen som domineradepå vårens heraldvågor inkluderade symtom påövre luftvägarna, såsom halsont, nasofaryngit, och hosta, såväl som systemiska manifestationerfeber, myalgi och utmattning (Fig.4) [60]. Epistaxishar utförts i både milda och svåra fall [61]. Läkaren rapporterar Tree tusen fall på lägretFremont noterade att näsblod var en vanlig egenskapav hela pandemin [60]. Detta övervägdesett kännetecken för sjukdomen eftersom blod alltid hälldesfrån patientens näsa och mun. Varaktighetenav måttlig sjukdom var i allmänhet begränsad till 72 timmar. Vanligtvis, hostan var inte produktiv. Feber var utbreddupp till 104 grader F. Ibland plötslig och extrem utmattning[62]. En definition av patienten som "snabbt eller nästanoväntat gripen av en känsla av utmattning som varhelt oförmögen att göra vad han kunde. Det varbetydande andnöd hos patienter med svår sjukdom [62]. Deras symtom inkluderade anmärkningsvärt intensivacyanos, hunger i luften, minskad medvetenhet och diffusbubblande raser av mycket progressivt lungödem(Fikon.4). Cyanos av heliotrop cyanos som finns ivissa patienter före döden efter heliotropendjupblå eller lila färg. Läkare noterade det också förstläpparna och öronen är intensivt blå innan de fokuserar påresten av ansiktet [31]. I ett brev till en kollegas läkare, några beskrev färgen som lila-svart och enSkotsk läkare som arbetar på lägret Deven noterade det"männen färg till vitt är inte lätta att urskilja." Idet onormala pigmentet, fastställde en läkare att cyanosberor på att omfattande utsöndringar i alveolerna förhindrarkorrekt syresättning vid upprepad spektrografisk kontrollav patientens blod hittades inte [60]. Två psykiatriskatillstånd relaterade till akut andningsstörning.Rapid mortality syndrome (ARDS) och dödsfall varidentifierats av bronkopneumoni. En sekundär bakterieinfektion som leder till bronkopneumoni orsakadede flesta dödsfall med lunginflammation, förutom de dödade1918 efter epidemin av H1N1 [60]. Initial leukopenia följdes av bronkopneumoni leukocytos [63]. Brundage och Shanks [64], registrerade en medianperiod på 7–10 nätter från insjuknandet och flera deaths>15 dagar efter debut, i samband medsekundär bakteriell lunginflammation, för de mest drabbadebefolkning.

I fallet med SARS, feber, frossa, stelhet, myalgi, torrtoxiner, andnöd, sjukdomskänsla och huvudvärk är de främsta skillnadernakliniska egenskaper hos SRAS [65]. Mer populärär halsont, diarré, rinorré, illamående, kräkningar,och svullnad [65]. Hos 40–70 procent av SARS-patienterna, vattnigadiarré var närvarande. Det tenderade att hända ungefär 7 dagarefter sjukdomens början [18]. Två patienter complikated med epileptisk status upptäcktes i serum ochcerebrospinalvätska. Äldre SARS-CoV-infekterade patienterkan utveckla en låg aptit, minskat allmänt välbefinnandefallfraktur och osäkerhet, men kanske inte kanatt få feberreaktioner hos vissa äldre människor [66]. Som jämförelse var SARS-CoV-infektion vanligtvis mildhos barn under 12 år. Däremot infektion hos vuxnabarn var nära det hos vuxna [67]. SARS-CoV-acQuired infektion var kopplad till en dödlighet på 25 procent.under graviditeten, en hög förekomst av spontanaborter, för tidig förlossning och försenad utveckling avintrauterint barn utan perinatal SARS-CoV-infektion[18].

Vuxna som blir infekterade med MERS-CoV kanutveckla en rad sjukdomar och sjukdomens svårighetsgrad, frånasymtomatisk till lätt, måttlig eller svår (fig.4) [68]. Inkubationstiden är från 2 till 14 dagar. Låg gradfeber, rinnande näsa, ont i halsen, torr hosta och myalgikan förekomma hos patienter med milda infektioner. Patienter medallvarliga infektioner har akut lunginflammation Syndrom avandningssmärta, ett multilateralt system organsvikt, ochsjukdom. Dessutom mäter kamrater pneumonia progression genom att poängsätta antalet lungröntgenzoner hos patienter med allvarlig infektion, som visar abruptprogression efter cirka sju dagar och svårighetsgradlunginflammation. Symtomen toppade efter cafjorton dagar. MERS-CoV är större i de nedre luftvägarnatarmprover än i de övre luftvägarnaprover. Extrapulmonella egenskaper är också vanligainklusive myalgi. Tillbaka till hälften av alla MERS-CoVpatienter, en tredjedel av kritiskt sjuka, inklusive bukensmärtor, illamående, kräkningar och diarré, uppleverakut njurskada. En tredje är gastrointestinala, ochMERS-CoV i avföring kan hittas [68].

När det gäller covid-19 är trötthet och hosta myalgieller trötthet [69], de vanligast rapporterade symtomen.Upphostning, huvudvärk, hemoptys och diarré varmindre frekventa symtom [70, 71], och i över hälften avpatienter utvecklade dyspné (Fig.4). Resultaten avblodprover visade att vita blodkroppar och lymfopenivar normala eller reducerade [72]. Den typiska intensivvårdsavdelningenCT-bilder av bröstkorgen var bilaterala, multipla lobulära ochkonsolideringsområden för undersegment [73]. Icke-ICU-patienteruppvisade bilateral slipad glasopacitet och subsegmentalkonsolideringsområden med representativ bröst-CTSlutsatser [74]. Laboratoriestudier visade att de flestavanliga symtom är hosta (67,7 procent) och feber (87,9 procent)medan diarré är ovanligt.. 82,1 procent av intensivvårdsinlagdapatienter rapporterade lymfopeni [75].

Epidemiologi

Den exakta graden av pandemi sjuklighet och död från1918 är inte känt eftersom influensa inte skiljer sig frånandra luftvägssjukdomar utan laboratoriebekräftelse [76]. Obduktionsprover som analyseras är mestadels lungornavävnad av de dödade som dog under hösten av1918 [77]. Det saknas också epidemiologiska detaljer.Te fu var inte en rapporterbar sjukdom eller sjukdom som övervakadesföre pandemin i någon provinsiell eller federal allmänhethälsoorganisation. Efter pandemin blev dödenuppenbar hösten 1918, Dessutom samfälligheterbörjade ha fysiska krafter att registrera fall avinfluensa [78]. Ändå undvek många fall tillförlitlig rapporteringoch/eller rapportering i tid. I den amerikanska allmänhetenHealth Journal från januari 1919, skrev redaktören iflera fall där uppgifterna var ofullständiga och vilseledandedärför att "efterfrågan på ingripande var så stark, attmycket få var villiga att fokusera på forskning i framtiden[60]. Rapporterad sedan mitten av 1700-talet,betydande pandemier har inträffat mellan 10 och40 år. Av dessa var pandemin "spansk fu" 1918var den värsta i världen och dödade 20–40 miljoner eller mermänniskor (fig.5) [79].

År 2002 ett SARS-utbrott med ursprung i Guangdong iKina utlöste den största infektionssjukdomenav det tjugoförsta århundradet, med 916 dödsfall bland över8098 patienter i 29 länder. Tio år senare, 2254 laboratorierapporteradefall av MERS-CoV förklarades avWHO, med 800 dödsfall i 27 länder, från 2012 till 16september 2018 [80] (Fig.5). Betecknande nog, över åttioprocent av de senaste studierna inom virologi och genetik av dettainfektion har visat att både MERS-CoV ochSARS-fladdermöss kan vara potentiella naturliga reservoarer. av bekräftatfall av SARS var 22 procent vårdpersonal iKina och mer än 40 procent var hälsoarbetare iKanada [81]. Likaså MERS nosokomial överföringvar i Mellanöstern och i Korea. Fallen anmäldai Mellanöstern och Nordafrika har alla bidragittill utbrotten i andra länder och deras överföringpå grund av internationella resor. Både SARS och MERSbidragit till massiv folkhälsa och ekonomisk

utbrott [80].

Värdfaktorer relaterade till pandemisk sjuklighetoch dödlighetsvariationer

Immunsvar och immunopatologi

Dendritiska celler (DC) bidrar väsentligt till medföddaimmunitet och kan initiera stora mängder kemokineroch cytokiner [82]. Dessa celler kan flytta till lymfoidenvävnad från perifer vävnad för att aktivera popenulering av T-celler [83]. På andra sidan nyckeln tillimmunitet mot virusinfektioner är de adaptiva T-cellerna[84]; CD4plusT-celler underlättar den virusspecifika antikroppenproduktion genom T-beroende aktivering av B-celler [85]. "CD8plusT-celler" är ändå cytotoxiska och dödar virus[86]. 

Medfödda immunsvar vid tidpunkten för influensa kandefinieras som interaktiva mellan slemhinnesekretoch virioner, epitelcellsinfektioner och aktiveringenav andra typer av invånare i epitelet eller sub-epideliala skikten [87]. Som involverar lymfoida "medfödda" celler,bosatta makrofager och dendritiska celler (inklusivealveolära makrofager) [87]. Efter att blodet rekryteratstill infektionsställena, andra celltypologier som poly-morfonukleära leukocyter och monocyter vidtar åtgärder [88]. Varje celltyp visar en annan uppsättning erbjudanden, de kansensibilisera virusnärvaron och möjliggöra speciella skyddfunktioner.

Dessutom är receptorerna strategiskt placerade iflera subcellulära komponenter som cellmembran,endosomer, cytosol och mitokondrier [89]. Det här tillåtervärden att montera försvar skräddarsydda för invasionenpatogen och ta sin tropism, intracellulära livsstil,och reproduktionsstrategi beaktas [90]. För fuoch andra infektioner, därför kan medfödda svarbekvämt delas upp i moduler, som var och eninvolverar specifika celltyper, receptorer, molekyler avavhopparna och intracellulära avdelningar. Dekomponenter i influensamodulen omsluter (1) solvable extracellulära proteiner innehållande kroppsvätskor; (2)interferonsystemet; (3) olika typer av cytokineroch kemokiner som kan orkestrera en medfödd respons;(4) fagocytos av makrofager och neutrofiler; (5) dendritiskcellantigenpresentation [91].

Vid SARS-infektion, Som den medfödda ochförvärvade immunsvar hjälper till att kontrollera virusoch lindriga sjukdomar, cytokin dysregulation, viral cytopatiska symtom, ACE 2 lungnedreglering, oregelbundenimmunsvar och autoimmuna processerleda till en allvarligare sjukdom och eventuell dödprogression av SARS kan vara kopplad till cellmedieradimmunitet från T-hjälpare (T1) och inflammatoriskhyper-medfödd respons [92]. 

Betydande förbättring av T1 och inflammatoriskcytokiner (interferon-g [IFN-g], interleukin-1 [IL-1],IL-6 och IL-12), tillsammans med en betydande ökning avkemokiner som T1 kemokin, IFN-g, IL-10 inducerbara,(IP-10) neutrofil kemokin och monocytprotein-1kemokinattraktioner observerades under två veckorefter uppkomsten av sjukdomen i en forskningsstudie genomfördhos 20 vuxna infekterade med SARS-CoV [18].

Immunsvarsmekanismerna orsakade av MERSCoV-infektion och immunundandragningsstrategier harinte helt utforskat ännu. Av särskilt intresse,MERS-CoV utvecklade medfödda immunitetskontrollstrategieroch förhindrade eller blockerade vägarna för IFN-produktion [93]. Denna färdighet kan vara materiellt ansvarig förde höga dödlighetsnivåerna för MERS-CoV-patienter, särskiltde med nedsatt immunförsvar. En gång virusethar erkänts som Toll-like Receptors (TLR), enav de två olika adaptormolekylerna rekryteras antingenMyD88 (Myeloid Difference Primary Response 88) ellerToll/Interleukin-1 Receptor-(TIR-)-domäninnehållandeAdapterinducerande interferon- (TRIF). Molekylernaäven aktivera MAPK- och NF-ŚB-vägarna som främjarutveckling av pro-inflammatoriska retardanteroch IFNs"[93].

Under covid-19-infektion både medfödd och adaptivimmunceller är synergistiskt involverade i det antiviralasvar. Hastigheten av lymfocyter och undergrupper av Tceller som spelar en viktig roll för att reglera immunförsvaretsvar skiljer sig med potentiella virala patologiska mekanismerberoende på typen av virus. En rejäl uppgångi neutrofiler, leukocyter och neutrofil-lymfocyterratio (NLR) sågs i allvarliga fall av covid-19jämfört med milda fall [96]. Framträdande lymfopeni,vilket tyder på nedsatt immunförsvar,förekommer hos de flesta patienter med covid-19, särskilt hossvåra [97]. Därför verkar det som om leukocyteroch neutrofiler kan stärka cytokinstormen (CS)andra än covid-19-lymfocyterna.Tidigare arbete har minskat det totala antalet lymfocyteroch T-celler hos patienter med SARS-CoV-infektion [94]. Infektionen av SARS-CoV-2 kan resultera iimmunstörningar dysreglering genom att påverka T-cellendelmängder [95–97]. Signifikant T-celllindring observerasi covid-19 och är mer uttalad i svåra fall.Hos covid-19-patienter är nivåcellerna (CD3plus, CD8plus), cytotoxiska suppressor- och hjälpar-T-celler (CD4plus, CD3plus), och regulatoriska T-celler är lägre än normala nivåer. IDäremot är T-hjälparceller och regulatoriska T-celler anmärkningsvärtlägre hos svåra patienter än hos icke-svåra patientersom visas i fig.6 [98]. Regulatoriska T-celler är kända för att varaansvarig för att upprätthålla immunhomeostas genom att undertryckaaktiveringen, spridningen och pro-besvärjandetfunktion hos de flesta lymfocyter, inklusive NK-celler, Tceller CDplus4, T-celler CDplus8 och B-celler (fig.6) [99]. Också,procentandelen naiva hjälpar-T-celler förstärks.

Däremot andelen minneshjälpar-T-celleroch CD28pluscytotoxiska suppressor T-celler minskar iallvarliga covid-19 celler [100]. Balansen mellannaiva T-celler och minnes-T-cellerna är grundläggande fördet effektiva immunsvaret. Förutom T-celler, en minskningav NK-celler och B-celler observeras i covid-19 [101]. Sammantaget indikerar dessa resultat att SARS-CoV-2 indianger att SARS-CoV-2 är ansvarig för immunförsvarreglering med induktion av avvikande cytokin ochkemokinsvar [102], och förändring av lymfancyter undergrupp, som alla kan leda till cytokinstormaroch ytterligare vävnadsskada [103]. Överdriven inflammatorisksvar med en egenskap av cytokin stormar orsakaallvarlig sjukdom och försämrar covid-19-prognosen[104].

Ålder

Åldern på en drabbad individ spelar en huvudroll i identifieringenderas risk att avlida under 1918 års influensapandemisk. I allmänhet när säsongsinfluensa dödsfallpriserna plottas som en funktion av befolkningens ålder,en "U"-formad kurva erhålls, med den högsta nivån avdödlighet observerad bland unga och äldre [6]. Omvänt är det pandemiepidemier (i varierande grad).kännetecknas av en förändring av dödligheten mot yngre åldergrupper. Detta var särskilt markant under 1918pandemi när unga vuxna (15–30 år) i allmänhet hadeen hög dödlighet som en "W"-mortalitetskurva genererades [6]. För SARS var individer i alla åldrar infekterade, ochmedianåldern var mindre än fyrtiofem år. Sjukvårdarbetare representerade 22 procent av alla fall i Hongkong och22,8 procent i Guangdong. I Kanada och Singapore är andelenav vårdpersonal som drabbades var högre, 43 procentrespektive 41 procent. Ålders- och könsfördelningen påSARS i Hong Kong är som följer: 61,7 procent av patienterna är detunder 45 år är 21,2 procent mellan 45 och 64 årålder, och resten är över 64 år. Elva(8,14 procent) av de 135 tidiga gemenskapsfallen utan hansKontakten med SARS-patienter var av zoonotisk typ.Dödligheten i Hongkong stiger med åldern som i andravärldsregioner: 14,7 procent bland personer under 44, 21,4 procentmellan 45 och 64, och 63,9 procent över 64. Erfarenhet frånHongkong och andra områden tyder på att dödsfall ärkopplat till samexisterande sjukdomar i den äldsta åldersgruppen(>64 år) [105].

Fråga för mer:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plus 86 15292862950