Onkolytisk immunoviroterapi för höggradiga gliom: ett nytt och ett utvecklande terapeutiskt alternativ

Glioblastom är en av de mest utmanande tumörtyperna att hantera, med hög sjuklighet och mortalitet med tillgängliga terapier (kirurgi, strålbehandling och kemoterapi). Immunterapeutiska medel som onkolytiska virus (OVs), Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs), Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celler och Natural Killer (NK) cellterapier används nu i stor utsträckning som experimentella terapier vid behandling av glioblastom.

Glioblastom är en vanlig hjärntumör som ofta medför besvär för patienternas liv, särskilt när den slår till, vilket orsakar en rad neurologiska symtom. Därför, för behandling av glioblastom, måste vi överväga olika faktorer, varav en är immunitet.

Immunitet hänvisar till kroppens försvarsmekanism, som kan motstå invasionen av patologiska faktorer som virus, bakterier och tumörer. För glioblastompatienter, om kroppens immunitet är svag, kan det påverka behandlingseffekten och återhämtningshastigheten. Därför måste vi förbättra immuniteten hos patienter på olika sätt så att de bättre kan övervinna sjukdomen.

Först och främst är en rimlig kost och balanserad näring mycket viktiga för att förbättra immuniteten. Patienter bör välja livsmedel med högre proteininnehåll, såsom fisk, kött, mejeriprodukter etc., och äta mer frukt och grönsaker för att säkerställa tillräckligt intag av vitaminer och mineraler i kroppen.

För det andra kan tillräcklig vila och ordentlig fysisk aktivitet också bidra till att öka immuniteten. Patienter kan delta i lite lätt träning, såsom promenader, yoga, Tai Chi, etc., för att lindra fysisk trötthet och förbättra deras immunitet.

Slutligen spelar ett glatt humör också en viktig roll för att förbättra immuniteten. Patienter bör försöka minska ångest och spänningar, behålla ett glatt humör och slappna av naturligt, för att minska fysisk stress och förbättra immuniteten.

Kort sagt, glioblastom är en allestädes närvarande sjukdom, och patienter måste förbättra sin immunitet på olika sätt för att bekämpa sjukdomen mer effektivt. Vi ska vara positiva och ge hjälp och stöd till patienter från alla aspekter så att de kan lysa med livets ljus. Det kan ses att vi behöver förbättra vår immunitet. Cistanche kan avsevärt förbättra immuniteten, eftersom kött är rikt på en mängd olika antioxidantämnen, såsom vitamin C, karotenoider, etc. Dessa ingredienser kan rensa fria radikaler och minska oxidativ stress, Förbättra immunsystemets motståndskraft.

Klicka cistanche deserticola tillägg

Onkolytisk viroterapi är en framväxande form av anti-cancerterapi, som använder naturens medel för att rikta in sig på och förstöra gliomceller. Flera onkolytiska virus har visat förmågan att infektera och lysera gliomceller genom att inducera apoptos eller utlösa ett antitumörimmunsvar. I denna minirecension diskuterar vi rollen av OV-terapi (OVT) vid maligna gliom, med fokus på pågående och avslutade kliniska prövningar och de efterföljande utmaningarna och perspektiven därav i efterföljande avsnitt.

NYCKELORD:

Immunoviroterapi, onkolytiskt virus, höggradigt, gliom, antitumörimmunitet.

Introduktion

Glioblastom (GBM) är den vanligaste primära hjärntumören hos vuxna som kännetecknas av aggressivt beteende, allestädes närvarande progression och dödliga utfall hos de flesta patienter trots aggressiva behandlingsstrategier som innefattar kirurgi, strålbehandling och kemoterapi (1).

Under de senaste åren har sofistikerade, personliga och riktade immunterapeutiska tillvägagångssätt dykt upp som nya terapier i armamentarium mot glioblastom. Detta har berott på den gradvisa urholkningen av det kanoniska antagandet om hjärnan som ett immunprivilegierat organ (2). Allmänt använda immunterapibehandlingar inkluderar monoklonala antikroppar, checkpointblockadshämmare, cancervacciner, adoptivcellöverföring, dendritiska cellvacciner och CAR-T-celler. Emellertid uppvisar gliom typiskt immunologiskt kalla signaturer med begränsade immunceller tillgängliga som behövs för en immunattack på tumören (3). Följaktligen har de initiala uppmuntrande uppgifterna inte översatts till överlevnadsfördelar i randomiserade studier (4) och avsevärt mildrat initial optimism. Dessa motgångar sporrar utvecklingen av nyare immunoterapeutiska metoder för att hitta den rätta balansen mellan effekt och toxicitet. Onkolytisk Viroterapi (OVT) är ett sådant spännande nytt tillvägagångssätt vid horisonten inom personlig gliomterapi.

Onkolytiska virus

Onkolytiska virus är laboratorieodlade försvagade virus som uppvisar förmågan att rikta in sig på och utrota tumörceller samtidigt som de efterliknar naturliga tillväxtprocesser. Ett artificiellt försvagat replikationskompetent virus gjordes möjligt genom att implementera sammanflödet av moderna strategier inklusive molekylär, cellulär och kloningsteknik med en större förståelse för den genetiska sammansättningen av virus (5).

Med kontinuerliga förbättringar av effektivitet och säkerhetsprofiler kan virus användas för att behandla cancer. Dessa speciellt framställda virus är designade för att vara icke-patogena och kan komma in i värdmiljön genom receptorer och specifikt rikta sig mot cancerceller. Efter inträdet aktiveras anticancerimmunsvar och tumörlys (Figur 1). Dessa virus kan skicka ut varningssignaler som får kroppens immunsystem att starta antitumörsvar. Ex-vivo-naturen hos immunmodulering, tillsammans med tillgången på lämpliga vektorer med neurotropism, gör gliom till ett attraktivt alternativ för OVT. Dessutom har OVT ytterligare fördelar jämfört med nuvarande gliomterapier inklusive kapaciteten för direkt neural cellinvasion, apoptosoberoende cellys, aktivering och rekrytering av immunceller till hjärnan. De efterföljande avsnitten kommer kortfattat att diskutera flera aspekter av OVT och nuvarande och framtida perspektiv i detta avseende.

Onkolytiska virus för riktad antigliomterapi

Replikationskompetenta virus används för närvarande i antigliomterapi. Replikationskompetenta virus utövar sin terapeutiska effekt genom direkt verkan genom lysering av tumörceller eller genom indirekt verkan via modulering av gliomrelaterade apoptotiska vägar (6). Dessutom är replikationskompetenta virus genetiskt modifierade för att villkorligt replikera och amplifiera endast i tumörcellen utan produktiv infektion av normala celler (Figur 1A). Dessutom har de replikeringskompetenta OV:erna hög transduktionseffektivitet (7).

Framträdande egenskaper hos onkolytiska virus gör dem till en attraktiv kandidat för anti-gliom immunterapi

Onkolytiska virus (OV) har vissa inneboende egenskaper som gör dem attraktiva alternativ som de-novo immunterapi i GBM. Dessa egenskaper inkluderar:

1. Icke-patogen natur med gynnsam säkerhetsprofil som genetisk modifieringsvektor.

2. Omfattande tumörcellsinfektion.

3. God patienttolerans med hög förmåga till intratumoral replikation.

4. Bred tillämpbarhet över flera tumörtyper.

5. Synergistiska och kumulativa effekter med konventionella och andra immunoterapeutiska tillvägagångssätt.

5. Enkel modifiering för terapeutisk förbättring.

6. Gynnsam modifiering av tumörmikromiljö (TME).

7. Samtidig inriktning av flera tumörhärdar som både lokal och systemisk terapi.

Syntes och förstärkning av OV

Naturligt förekommande virus har DNA eller RNA som genetiskt material med enkel- eller dubbelsträngar. Storleken på det genomiska materialet sträcker sig från 2 till 300 kbps med positiva eller negativa senssträngar. Detta gör det möjligt för den att hålla eller integrera transgenerna från andra arter som mikroorganismer, människor eller murina, etc. Transgenen varierar till stor del i storlek från 100 baspar till flera kilobaspar för att ge ytterligare tilltalande egenskaper för att förbättra deras tillämpbarhet inom onkologiområdet.

Generellt är onkolytiska virus genetiskt modifierade, modifierade och omprogrammerade för att förbättra den tumörspecifika tropismen och förbättra immunförsvaret och anti-tumöreffektiviteten med ett siktemål på de infekterade och oinfekterade tumörcellerna utan att orsaka någon skada på den normala åskådarcellpopulationen (8 ).

Anti-cancermekanism för OV

Anticancermekanismen för OV inkluderar både direkt onkolys och indirekt onkolys (figur 1B, C). Genom direkt onkolys replikerar onkolytiska virus selektivt i cancerceller och orsakar inflammation och till och med död hos cancerceller, vilket ytterligare leder till värdimmunsvar på grund av cancerassocierad antigenexponering (9) (10). Den indirekta antineoplastiska mekanismen kan induceras av åskådareffekter som leder till förstörelse av blodkärl eller genom immunmodulering i tumören (Figur 2) (11).

Direkt verkan av gliomcellslys

En lämplig miljö eller speciella betingelser krävs för virusreplikationen i neoplastiska celler. När virusen väl har integrerats i gliomcellen svälter de tumörcellen från sina tillväxtnäringsämnen genom att fånga tumörcellproteinfabriken. Därefter förstörs tumörcellens normala fysiologiska processer. Infekterade neoplastiska celler kännetecknas av dysfunktionella typ I IFN-signalelement och låga nivåer av proteinkinaser R (PKR). Under dessa omständigheter replikerar viruset mest effektivt i tumörceller. Under tumörcellslys frigörs olika molekyler inklusive lösliga tumörantigener och faroassocierade molekylära faktorer. Dessa faktorer förstärker ytterligare tumörspecifik immunitet genom att primera immunceller (12).

Indirekt åtgärd: Modulerande OV-medierade värdimmunsvar

Onkolytiska virus har potential att omforma immunologiskt tysta eller kalla tumörer till heta tumörer, vilket ökar känsligheten hos behandlingsstrategier (13). Detta kan uppnås genom att funktionellt aktivera den lytiska cykeln av det onkolytiska viruset som involverar sönderdelning av den extracellulära matrisen, störning av tumörens mikromiljö och frisättning av tumörassocierade antigener (TAA), följt av aktivering av medfödda immunförsvar och adaptiva immunsvar (Figur 2). Aktiveringen av patogenassocierade molekylära mönstersensorer och avgiftsliknande receptorer framkallar medfödda immunceller inklusive naturliga mördarceller (NK), granulocyter, neutrofiler och antigenpresenterande celler (APC), som ett primärt svar. Det adaptiva immunförsvaret utlöses också av dendritiska celler förberedda med TAA. Dessutom underlättas infiltration av T-celler i tumören genom frisättningen av de tumörspecifika antigenerna (14, 15). Den nekros som induceras av OVs kan också orsaka frisättning av skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs), som stimulerar dendritiska celler och förvärvade immunsvar (16).

Onkolytiska virus manipulerar den immunsuppressiva tumörmikromiljön, orsakar förstörelse av tumörceller, hjälper till med tumörassocierad antigenpresentation till dendritiska celler och trafficking och överlevnad av effektor-T-celler på tumörstället, och utlöser därigenom de-novo antitumörsvaret av T-celler och återstimulerar det medfödda och adaptiva immunsystemet (17). OV använder olika strategier för att förstöra den immunsuppressiva miljön genom att beväpna med immunmodulerande gener inklusive gener som kodar för inhibitorer av immunkontrollpunkter, tumörantigener och mål för chimära antigenreceptor-T-celler, för att ytterligare förbättra det övergripande immunsvaret, särskilt för immunologiskt " kalla" tumörer. OVs kan konstrueras för att uttrycka modulerande molekyler som riktar sig mot strukturen av tumörens mikromiljö för att förstöra tumörceller och försämra stödet för tillväxten av tumören.

Förstärkning genom transgenexpression

1. Expression av immunmodulerande transgener såsom IL-2, förbättrar antitumöreffektiviteten och överlevnaden (18). Dessutom har IL-12 också anti-canceraktivitet och hämmar tumörangiogenes. Onkolytiska viruskodande cytokiner är konstruerade för sin lokala produktion, men dessa virusuttryckande cytokiner är inte effektiva som monoterapi. Dessutom, i musmodeller, en dubbel kombination av OHSV G47D som uttrycker murint IL-12 (G47D-mIL12) tillsammans med antikropparna mot immunkontrollpunkter (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), visade överlevnadsfördelar hos möss. Trippelkombinationen av G47D-mIL12 anti-CTLA-4 och anti-PD-1 botade dock de flesta mössen i två gliommodeller. Därför krävs ett kombinatoriskt tillvägagångssätt med användning av OVs som kodar för cytokiner och immunterapi inklusive immunkontrollpunktshämmare för att förbättra antitumöreffektiviteten (19–21).

2. Expression av cytolytiska och immunmodulerande transgener IL-15-introduktion utförs för att mediera tumörcellslys, ytterligare minska tumörstorleken och inducera medfödda och adaptiva effektorimmunsvar (22).

3. Expression av immunstimulerande medel OX40 och granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor (GM-CSF) används för att accentuera immunsvaret mot tumören (23–25).

Indirekt åtgärd: Inriktning på tumörens kärlsystem i glioblastom

OVs kan också förstöra tumörblodkärl, minska eller till och med störa tumörens blodtillförsel, vilket leder till tumörhypoxi och brist på näringsämnen (26, 27). Direkt interaktion av OV med tumörblodkärl, huvudsakligen neovaskulatur, resulterar i massiv celldöd. Det resulterande dödandet i tumören kännetecknas av irreparabel tumörkärlskada orsakad av initiering av fibrinackumulering och mikrotrombi i blodkärl utlösta av neutrofiler. Den omfattande celldöd som orsakas av koagelbildning är begränsad till tumörbäddarna. En studie visade rollen av intravaskulär koagelbildning för att initiera robust antitumöreffektivitet genom apoptos av tumörceller och med en minskad cellproliferationshastighet (28).

OVs inciterar kemokiner som induceras av interferon som i sin tur aktiverar endotelceller och tillåter immunceller att komma in i blod-hjärnbarriären (29). Synergismen av flera anti-tumörvägar tyder på att OV effektivt kan engagera sig i anti-gliomaktivitet och utgöra en del av intensiva kombinatoriska anti-gliomstrategier.

Onkolytiska virus medierade kliniska prövningar för behandling av höggradiga gliom

Onkolytiska virus har använts för att behandla solida tumörer, främst glioblastom med initiala uppmuntrande resultat. Huvudklasser av virus som används för GBM-behandling inkluderar adenovirus, herpes simplex-virus (HSV) och poliovirus. Ett flertal avslutade och pågående onkolytiska virusterapiförsök nämns för adenovirus, HSV och Poliovirus (tabell 1). OV implementeras både som monoterapi och används också som ett kombinatoriskt tillvägagångssätt med andra terapier, för att ytterligare förbättra effektiviteten och antitumöraktiviteten. Här diskuterar vi kortfattat några av de intressanta egenskaperna, klinisk status och resultat av vissa OV för glioblastom (tabell 2).

Inledande uppmuntrande resultat av onkolytisk viroterapi

DNX-2401

US Food and Drug Administration har påskyndat utvecklingen av ett adenovirus känt som DNX-2401 (D-24-RGD, eller tasadenoturev) för patienter med malignt gliom på grund av bristen på genomförbara behandlingsalternativ vid återfall eller progressivt sjukdom. Viruset har en deletion av 24 baspar i en viktig gen E1A och en insättning av Arg-Gly-Asp (RGD)-motiv i ett viralt kapsidprotein, vilket förbättrar specificiteten för tumörcellsmålinriktning och med förbättrad affinitet för aV-integrin. DNX-2401 visade en virusmedierad mekanism för tumörcellsnekros (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95 procents minskning av tumörstorlek med långtidsöverlevnad efter behandling med DNX2401 (49). Uppmuntrande tidiga resultat har även erhållits i kombination med ICI (50). Uppmuntrande resultat har också erhållits i kombination med strålbehandling (RT) vid pediatriskt diffust Intrinsic Pontine Gliom (DIPG) med en medianöverlevnad på 17,8 månader om än med en anmärkningsvärd toxicitetsbörda som kommer att kräva minskning.

De vanligaste biverkningarna som observerades inkluderade neurologisk försämring, huvudvärk och kräkningar hos 9 patienter vardera, trötthet hos 8 patienter och feber hos 6 patienter. Majoriteten av de observerade händelserna var av grad -1 svårighetsgrad (14/19 händelser), 4/19 händelser var av grad -2 allvarlighetsgrad medan biverkningar av grad -3 observerades hos endast 1 patient . Inga betyg-4 och 5 biverkningar observerades i studien (51). Flera pågående kliniska prövningar undersöker dess effektivitet i kombinationsterapier, och forskare delar mycket optimism i detta avseende.

PVSRIPO

Forskare vid Duke University undersökte det terapeutiska värdet av PVSRIPO, ett levande chimärt försvagat poliovirus typ 1 (Sabin) vaccin. PVSRIPO levererades till 61 patienter med återkommande supratentoriellt malignt gliom grad IV och en säker dos på 5.0 x 107 TCID50 bestämdes från fas II-studien. Grad -4 intrakraniell blödning har observerats som en dosbegränsande biverkning vid en dosnivå (1010 TCID50). För att uppnå den optimala dosen i fas II deeskalerades dosen för att minska den lokoregionala inflammationen i tumören. En PVSRIPO-relaterad biverkning av grad 3 eller högre upplevdes av 19 procent av patienterna under dosexpansionsperioden. Vid en uppföljning på 24 månader uppnådde patienter som fick PVSRIPO en total överlevnad (OS) på 21 procent (95 procent CI-11-33), som kvarstod i upp till 36 månader. När PVSRIPO infunderades intratumoralt hade det inte förekommit några rapporter om virusutsöndring eller neuropatogena förändringar (52).

G207

G207, ett genetiskt modifierat Herpes Simplex Virus (HSV) typ 1 i kombination med låga doser av RT visade uppmuntrande svar, ökad immuncellsinfiltration och gynnsam toxicitet vid återkommande eller progressivt pediatriskt höggradigt gliom (PHGG). En fas I-studie av G207 rekryterade tolv patienter i åldersgruppen pediatrisk och ungdom (7 till 18 år) med en biopsibevisad återkommande och progressiv supratentoriell hjärntumör. Denna fas-I-studie hade fyra doskohorter. G207 (107 eller 108 plackbildande enheter) administrerades intrakraniellt genom kontrollerad infusion under 6 timmars varaktighet. Inom 24 timmar efter administrering av G207 fick kohorter 3 och 4 strålbehandling (5 Gy) till bruttotumörvolymen. Resultaten av studien visade frånvaron av några dosbegränsande toxiciteter eller signifikanta biverkningar relaterade till G207. Tjugo ogynnsamma-1 incidenter som tillskrivits G207 dokumenterades. Inga tecken på virusutsöndring observerades. Elva patienter visade radiografiska, neuropatologiska och kliniska svar. Median OS var 12,2 månader (95 procent CI-8-16,4 månader) och 4 av 11 patienter levde i mer än 18 månader efter G207-behandling (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), en trippelmutant och ett tredje generationens onkolytiskt virus, med deletioner av a47-genen och överlappande US11-promotor från parental G207, en andra generationens onkolytiskt HSV-1 med deletioner i båda kopiorna av g34.5-genen och inaktivering av ICP6-genen (54). Det blev det första onkolytiska viruset i världen som godkändes för patienter med kvarvarande eller återkommande glioblastom. Prekliniska bevis visade att G47D är effektivt via två olika mekanismer: en direkt onkolytisk påverkan, en omedelbar effekt orsakad av virusförökning och en fördröjd effekt som visar antitumörimmunitet. Uppmuntrande prekliniska resultat ledde till att utredarna gjorde en första-in-human-studie av G47D multipla intratumorala infusioner (två gånger inom två veckor), hos patienter som diagnostiserats med återkommande glioblastom. Säkerhetsprofilen analyserades och G47D OV ansågs vara säker. Därefter, i en separat fas-2-studie, administrerades denna onkolytiska HSV-1 till 19 vuxna patienter med kvarstående eller återkommande supratentoriellt glioblastom. Delytact administrerades intratumoralt i upp till sex cykler, efter bestrålning och temozolomidbehandling. Resultaten av fas-2-studien visade utmärkt svar med 1-års total överlevnad hos 84 procent av patienterna och en medianöverlevnad på 20,2 månader efter OVT-start (16,8–23,6) (55). Behandlingen var också förknippad med en gynnsam säkerhetsprofil (56).

Andra lovande agenter

ParvOryx

ParvOryx kan spridas i tumören genom att passera blod-hjärnbarriären. Dessutom aktiverar det antikroppsbildningen på ett dosberoende sätt vilket resulterar i T-cellssvar. Onkolytiskt H-1 parvovirus (ParvOryx) studerades hos 18 patienter med återkommande GBM i en dos-eskalerande fas I/IIa-studie. I arm 1 inklusive grupp 1 och 3 injicerades ParvOryx intratumoralt som den första dosen för behandlingen. I arm 2 med grupp 2 fick patienterna fem intravenösa doser av viruset från 1 till 5 dagars infusion. Patienter från alla grupper genomgick tumörresektion på dag 10 följt av virusinfusion runt resektionskaviteten. Farmakokinetikanalys visade närvaron av virala genom (Vg) och infektiösa partiklar i blod i mätbara koncentrationer. Kontinuerlig ökning av nivåerna av blod Vg observerades under varje post-intravenös infusion. Efter 22 timmar efter infusion minskade Vg-nivåerna med två storleksordningar. ParvOryx-transkript detekterades i de resekerade tumörerna hos 4 av 6 patienter som fick intravenös ParvOryx, vilket tyder på virusets förmåga att passera blod-hjärna/tumörbarriären. En median OS på 15,5 månader observerades oavsett leveransväg. Dessutom infiltrerade CD8 plus och CD4 plus T-celler framgångsrikt tumörer som studerats i biopsiprover från 6 patienter (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, ett murint leukemivirus uttrycker en jästgen som kodar för cytosindeaminas som omvandlar ett antifungalt läkemedel, 5-fluorocytosin (5-FC) till 5-fluorouracil, ett antimetabolitläkemedel. Patienter med HGG som återkom efter att ha fått standardterapi fick kirurgisk resektion i denna fas I-studie med stigande dos av Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 injicerades i resektionskavitetens vägg och Toca FC-cykler togs sedan oralt. Varaktiga svar sågs hos 21 procent av patienterna och patienter med varaktigt svar visade robust överlevnad på 33,9 till 52,2 månader efter Toca 511-infusion (58). För multicentriska fas II/III-studier som genomfördes på 58 centra, inkluderades 403 patienter för att studera effekten, och 400 patienter inkluderades för säkerhetsstudier. Toca 511 injicerades i patienternas resektionshålrum intraoperativt, följt av oral dos Toca FC i sex veckor efter operationen. Det primära effektmåttet med förbättrat OS i studien kunde inte uppnås. OS var 11,1 månader. Säkerhetsstudierna visade dock dess säkerhetsprofil. Det gav inte ytterligare överlevnadsfördelar jämfört med standardvård eller behandling (59).

Mässlingvirus humant karcinoembryonalt antigen

Edmonston-stam av Measles är konstruerad för att uttrycka reportertransgen som kodar för det humana karcinoembryonala antigenet. I en fas, I-studie på 23 patienter, visade MV CEA administrerat via intratumoral väg a priori före en blockerad tumörresektion eller i resektionskaviteten en median OS på 11,4 respektive 11,8 månader (60).

Hinder i den kliniska implementeringen av onkolytisk virusterapi i höggradiga gliom

Onkolytisk virusterapi för gliom utvecklas, både prekliniska och kliniska fas II-studier visar betydande effekt och gynnsamma säkerhetsprofiler. Trots flera kliniska prövningar som undersöker användningen av OV i gliom, finns det fortfarande specifika grundläggande utmaningar när det gäller att översätta de lovande resultaten i tidiga kliniska prövningar. Dessa utmaningar inkluderar;

1. Modulerande OVs-medierat värdimmunsvar och långvarigt antitumörsvar.

2. Frånvaro av urskiljande egenskaper hos radiografiskt svar på OV-terapiinducerad pseudoprogression från faktisk sjukdomsprogression.

3. Att hitta lämpliga markörer för terapeutisk effekt.

4. Att övervinna befintliga hinder i OVs leverans med minimalt invasiv administration.

5. Fysiska barriärer i och runt tumörmikromiljön hindrar ineffektiv replikering av viruset i tumören, vilket resulterar i ineffektiv tumörcelldöd. transportproteiner och immunstimulerande faktorer kan generera immunsvar (69).

Väl utformade kliniska prövningar, inklusive en synergistisk kombination av OVT och immunterapi, kommer att bana väg för effektiva och specifika OV-gliombehandlingar.

Slutsats

Virus har visat sig förvärva mångfacetterade tumördödande mekanismer. De framträder nu som lovande medel för att modulera immunsvaret i tumören genom att implementera strategierna för att använda virus med förmågan att passera blod-hjärnbarriären och/eller genom direkt tumörinjektion för att förbättra säkerheten, tumörspecifik replikation och stärka immunförsvaret genom att använda olika genredigeringsstrategier. Modifieringar krävs också inte bara för att minska de negativa effekterna och behandlingsassocierad toxicitet utan också för att förbättra remissionsfrekvensen hos gliompatienter.

Olika prekliniska och kliniska studier har utformats med användning av onkolytiska virusterapier som monoterapi eller som en kombination, inklusive immunkontrollpunktshämmare eller adoptiv cellterapi, eller cytokiner. Dessa kombinatoriska strategier undersöks i olika kliniska studier för att förbättra överlevnadsresultaten vid höggradiga gliom. Den potentiella tillämpningen av OV:er antingen som monoterapi eller kombinatorisk terapi bör undersökas noggrant i kliniska prövningar för deras kliniska effektivitet och säkerhetsprofil i höggradiga gliom för att översätta denna nya behandlingsplattform till rutinmässig klinisk praxis.

Författarbidrag

SA och AC - konceptualiserade, skrev artikeln och recenserade artikeln. JG – gjorde betydande bidrag till konceptualiseringen, skrivandet och redigerat artikeln. SY och GC lämnade bidrag till tabeller och figurer. RP övervakade, konceptualiserade och redigerade artikeln. Alla författare bidrog till artikeln och godkände den inskickade versionen.

Intressekonflikt

Författarna förklarar att forskningen utfördes i frånvaro av några kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Förlagets anteckning

Alla påståenden som uttrycks i den här artikeln är enbart författarnas och representerar inte nödvändigtvis de från deras anslutna organisationer, eller de från utgivaren, redaktörerna och recensenterna. Alla produkter som kan utvärderas i den här artikeln, eller påståenden som kan göras av dess tillverkare, garanteras eller godkänns inte av utgivaren.

For more information:1950477648nn@gmail.com