Nefrotoxicitet hos immunkontrollpunktshämmare: en disproportionalitetsanalys från 2013 till 2020

Nefrotoxicitetuppstår ibland under behandling medimmunkontrollpunktshämmare(ICI). Få relaterade studier jämför skillnaderna mellan dessa läkemedel. Denna studie syftade till att karakteriseranefrotoxicitetefter ICI-initiering systematiskt. Data extraherades från US FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) databas. Disproportionalitetsanalys, inklusive informationskomponenter (IC) och rapportering av oddskvoter (ROR), utfördes för att fastställa den potentiella njurtoxiciteten hos ICI. Totalt 7 204 rapporter om njurbiverkningar (AE) identifierades i FAERS-databasen. rapporterades vanligast för nivolumab (46,84 %). Starka signaler upptäcktes hos manliga patienter i kombination med ICI. Vid den kliniska tillämpningen av ICI bör uppmärksamhet ägnas patienter, särskilt manliga patienter, medakut njurskada, nefrit, autoimmun nefritoch andra nefrotoxiska biverkningar. Användningen av ICI kommer sannolikt att förvärra deras tillstånd.

Nyckelord:biverkningar; System för rapportering av biverkningar; oproportionalitetsanalys;immunkontrollpunktshämmare; nefrotoxicitet

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT EKOLOGISKT CISTANCHE-EXTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURFUNKTION

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-butik

Introduktion

Immune checkpoint-hämmare (ICI) är en ny klass av läkemedel för behandling av cancer. De har snabbt fått popularitet för sin framgång med att förbättra kliniska resultat i väldigt många cancertyper (Wrangle et al. 2018). Immunkontrollpunkterna programmerade celldödsprotein 1-vägen (PD-1/PD-L1) och cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4 (CTLA-4) ​​fungerade som en "broms"-roll i immunfunktionen och föreslog att immun checkpoint-hämning kan återaktivera T-celler och eliminera cancerceller effektivt (Ljunggren et al. 2018).

Ackumulerande bevis tyder på att hämningen av PD-1 främjar ett effektivt immunsvar mot cancerceller (Messenheimer et al. 2017). Dessutom har utvecklingen av PD-L1 checkpoint-hämmare förändrat landskapet för behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC), med 2 godkännanden från US Food and Drug Administration (FDA) av PD-1-hämmare för andra linjens terapi (Sacher och Gandhi 2016). Om de kliniska manifestationerna av CTLA-4 resulterade förstahandsbehandling med nivolumab plus ipilimumab i en längre överlevnadstid än kemoterapi hos patienter med NSCLC, oberoende av PD-L1-uttrycksnivån (Hellmann et al. 2019) ).

Risken för biverkningar (AE) av ICI har dock uppmärksammats i klinisk praxis.Nefrotoxicitetär en allestädes närvarande AE. Det kan orsaka allvarliga och dödliga händelser om läkare inte känner igen och behandlar det omedelbart. Renala immunrelaterade biverkningar är sällsynta, med en uppskattad incidens på 2 % med anti-PD-1/PD-L1 och 5 % med kombinationsterapi i en översikt av publicerade fas 2 och 3-studier, men nyare studier har föreslagit att förekomsten avakut njurskadaär högre än vad som initialt rapporterades (Li et al. 2021).

I denna studie genomfördes en disproportionalitetsanalys för att karakterisera och utvärdera nefrotoxicitet associerad med ICI-kurer med hjälp av AE-data i FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)-databasen. Även om data i FAERS-databasen kan sakna detaljerad klinisk information, kan detta tillvägagångssätt hjälpa till att upptäcka potentiella läkemedelstoxicitetsassociationer.

Material och metoder

Studiedesign och datakällor

Denna retrospektiva, farmakovigilansstudie är en oproportionalitetsanalys baserad på FAERS-databasen, en samling rapporter om biverkningar från konsumenter, vårdgivare, läkemedelstillverkare och andra. Det möjliggör signaldetektering och kvantifiering av sambandet mellan läkemedel och rapporterna om biverkningar (Min et al. 2018). Indata för denna studie togs från den offentliga versionen av FAERS-databasen, som täcker perioden från första kvartalet 2013 till andra kvartalet 2020.

Procedur

Läkemedlen som studerades inkluderadeantikropparinriktad på PD-1 (nivolumab och pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab och durvalumab) och CTLA-4 (ipilimumab och tremelimumab). Generiska namn och varumärken användes för att identifiera de register som är associerade med ICI eftersom det inte finns något enhetligt kodningssystem för mediciner.

Denna studie inkluderade alla njursjukdomar (exklusive nefropatier) (MedDRA-kod 10038430) och alla nefropatier (MedDRA-kod 10029149) enligt MedDRA version 23.0. I FAERS-databasen kodas varje rapport med de föredragna termerna (PTs) från MedDRA, den internationella medicinska terminologin som utvecklats av International Council for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

Statistisk analys

Disproportionalitet uppträder när ett läkemedel är associerat med en specifik biverkning i farmakovigilansstudier. Två och två beredskapstabeller användes för att räkna biverkningsrapporterna för de misstänkta drogerna och andra droger (tabell 1). Två datautvinningsmetoder, rapportering av oddskvoter (ROR) och Bayesianska konfidensutbredningsneurala nätverk (BCPNN) av informationskomponenter (ICs), användes för att beräkna oproportionalitet.

ROR kan uttryckas som (Stricker och Tijssen 1992)

Standardfelet för ln (ROR) och 95 % konfidensintervall kan beräknas med

BCPNN och dess varians kan beräknas som (Weinstein et al. 2009)

och ij {{0}}, i=1,=2, j=1 och=2; C är det totala antalet rapporter i databasen, Cij är antalet kombinationer mellan ICI-läkemedlen (i) och nefrotoxicitetsreaktionen (j), Ci är det totala antalet rapporter om ICI-läkemedlen (i) i databasen och Cj är det totala antalet rapporter om nefrotoxicitetsreaktionen (j) i databasen. Signalen ansågs signifikant om den nedre gränsen för 95 % konfidensintervall (ROR025) var högre än 1, eller om den nedre änden av 95 % konfidensintervallet för informationskomponenten (IC025) var större än 0. Alla analyser utfördes med SAS version 9.4 och R version 3.6.3. Etiskt godkännande och samtycke att delta är inte tillämpliga.

Resultat

Beskrivande analys

Totalt 52 583 692 poster från FAERS-databasen var inblandade i denna studie och 7 204 rapporter var biverkningar av nefrotoxicitet efter behandling med ICI. De kliniska egenskaperna hos patienter mednjurtoxicitet using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) var större än den för icke-äldre (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Tabell 2 visar de kliniska egenskaperna hos patienter med njurtoxicitet som använder ICI och andra läkemedel. Antalet och procenten visas. *Värde saknas i FAERS-databasen. biverkningar, biverkningar; IC025, den nedre delen av 95 % konfidensintervall för IC; ROR025, den nedre gränsen för 95 % konfidensintervall för ROR; Tomma celler; det finns inte tillräckligt med data för att beräkna.

Skillnader i olika specifika nefrotoxiska biverkningar observerades dock i alla ICI-kurer. Bland alla rapporter om biverkningar av nefrotoxicitet, akut njurskada (2 404, 33,37 %), njursvikt (1 128, 15,66 %), nedsatt njurfunktion (778, 10,8 %), tubulointerstitiell nefrit (617, 505 %) (617, 505 %) (8,6 %) 4,86%) och njursjukdom (299, 4,15%) var de vanligast rapporterade (tabell 5). Dessa rapporter står för 77,47 % av alla rapporter. Övriga rapporter om biverkningar av nefrotoxicitet anses vara sällsynta.

Spektrum av nefrotoxicitets-AE skiljer sig i immunterapiregimer

I allmänhet var ICI knappast associerade med njurbiverkningar. När ytterligare analys gjordes fanns det en signifikant skillnad mellan biverkningar relaterade till nefrotoxicitet och atezolizumab totalt (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), men inte andra ICI (tabell 6). Elva föredragna termer (PT) var signifikant associerade med atezolizumabbehandling, allt från pyelonefrit (ROR025=1.20, IC025=0.07) till kronisk glomerulonefrit (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab hade det bredaste spektrumet av njurbiverkningar med 26 PTs detekterade som signaler, allt från anuri (ROR025=1.02, IC025=−0.03) till autoimmun nefrit (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Tjugoen PTs var signifikant associerade med pembrolizumabbehandling, allt från renal tubulär nekros (ROR025=1.06, IC025=0.04) till immunmedierad njurstörning (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Nio PT:er var signifikant associerade med ipilimumabbehandling, allt från nefrotiskt syndrom (ROR025=1.08, IC025=-0.04) till autoimmun nefrit (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). För durvalumab upptäcktes 7 disproportionalitetssignaler, allt från biotisk mikroangiopati (ROR025= 1.97, IC025=0.77) till autoimmun nefrit (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Ett litet antal av de andra signalerna rapporterades. Men några mycket starka signaler hittades. Avelumab var mycket starkare associerat med pyelonefrit (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab var mycket starkare förknippat med autoimmun nefrit (ROR025=375.35, IC025=0.83) och avstötning av njurtransplantat (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab var mycket starkare associerat med nefrit (ROR025=27.90, IC025=2.83), etc (fig. 1 och 2).