Nefrotoxicitet hos immunkontrollpunktshämmare: en disproportionalitetsanalys från 2013 till 2020 Ⅱ

Diskussion

Statistiska analyser är användbara verktyg

Tabell 6 visar information om totalt och specifikt ICI-antal i 2*2 beredskapstabeller och beräkningsresultat genom disproportionalitetsanalys. Teckensnittet kommer att vara fetstilt om ROR025 är högre än 1 eller IC025 är högre än 0. (a) Antalet poster mednjurbiverkningarrapporterats för ICI. (b) Antalet poster med eventuella andra AE som rapporterats för ICI. (c) Antalet poster med någonnjurbiverkningarför andra droger. (d) Antalet poster som rapporterats andra biverkningar för andra droger. ROR, rapportering av oddskvot; ROR025, den nedre delen av 95 % konfidensintervall för ROR; IC, informationskomponent; IC025, den nedre delen av 95 % konfidensintervall för IC.

Fig. 1. Alla signaler som visar rapporterande oddskvoter (ROR) för immunkontrollpunktshämmare (ICI) läkemedel i detaljerade nefrotoxiska biverkningar (AE). PT, föredragen term; ROR025, den nedre delen av 95 % konfidensintervall för ROR. ROR025 större än 1 ansågs vara en signal.

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT EKOLOGISKT CISTANCHEEXTRAKT MED 25% ECHINACOSID OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURFUNKTION

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

för att underlätta signaldetektering i spontana rapporteringssystem. I en tidigare studie valdes ROR som den felaktiga nationalitetsanalysalgoritmen för att karakterisera spektrum, frekvens och kliniska egenskaper hos ICI-relaterade biverkningar (Raschi et al. 2019). Ingen individuell metod för att upptäcka signaler är dock tillräcklig och samtidig användning av andra metoder är väsentlig (van Puijenbroek et al. 2002). Därför används två metoder, ROR och BCPNN, i denna studie. Valet av tidsintervall måste uppmärksammas. I en tidigare studie användes disproportionalitet och Bayesiansk analys vid datautvinning för att screena de misstänktanjurbiverkningarefter administration av olika ICI, baserat på FAERS från januari 2004 till september 2019 (Chen et al. 2020). ICI:s relativt större marknad, ipilimumab, noterades dock 2011. Redundanta data ökar analysresultaten i sannolikhetsfel. Vår studie är en farmakovigilansstudie på ICI-associerade neftoxiska effekter baserad på mer än 50 miljoner register under lämplig period. Detta gör vår slutsats mer stabil jämfört med andra studier.

Fig. 2. Alla signaler som visar informationskomponenter (ICs) för immunkontrollpunktshämmare (ICI) läkemedel i detaljerade nefrotoxiska biverkningar (AEs). PT, föredragen term; IC025, den nedre änden av 95 % konfidensintervall för IC. IC025 större än 0 ansågs vara en signal.

Nefrotoxicitet baserad på kön

I synnerhet, jämfört med manliga patienter, rapporterades nefrotoxiska biverkningar fler än de som rapporterades bland kvinnliga patienter (63,66 % mot 29,96 %). Resultatet återspeglar att män är en högriskpopulation för nefrotoxiska biverkningar efter behandling med ICI-läkemedel. Tidigare forskning har också bekräftat detta (Chen et al. 2020). Orsaken till skillnaden i förekomsten av nefrotoxicitet mellan män och kvinnor kan vara relaterad till nivån av könshormoner. Manliga hormoner utövar en skadlig effekt när det gäller att öka oxidativ stress, aktivera renin-angiotensinsystemet och förvärra fibros i den skadade njuren, men kvinnliga hormoner utövar en renoskyddande effekt (Valdivielso et al. 2019). Därför bör den kliniska tillämpningen av ICI-läkemedel fokusera på förekomsten av nefrotoxicitet hos manliga patienter.

Samband mellan total nefrotoxicitet i total ICI-användning Njuren är ett livsviktigt organ för urinproduktion, reglering av elektrolyter och vatten samt homeostas av näringsämnen och metaboliter i kroppen (Liu et al. 2019). Mediciner är en relativt vanlig orsak till njurskador (Markowitz och Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett och Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Läkemedelsinducerad nefrotoxicitet är vanligare hos inlagda patienter, särskilt patienter på intensivvårdsavdelningar (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett och Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), och påverkas av den inneboende nefrotoxiska potentialen hos läkemedlet, underliggande patientegenskaper som ökar risken för njurskada, och metabolismen och utsöndringen av det potentiellt kränkande medlet genom njuren (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz och Perazella 2005). Kontrollgruppen kan uttrycka en högre andel avnjurtoxicitet.Dessutom kan ICI-register uttrycka för många andra organsystemtoxiciteter, vilket kan resultera i att det inte finns något signifikant samband mellannjurbiverkningaroch ICI.

Nefrotoxicitet och atezolizumab

Denjurarär sammansatta avglomeruli och tubuli. Ingen tendens till toxicitet för varje del är uppenbar i atezolizumabgruppen (tabell 7), vilket kan tillskrivas mekanismen för detta läkemedel. Atezolizumab är en konstruerad humaniserad monoklonal IgG1-antikropp som binder selektivt till PD-L1 och förhindrar dess interaktion med PD-1 och B7.1 samtidigt som man skonar interaktionen mellan PD-L2 och PD-1. I viss mån kan atezolizumab ha en högre aptit för PD-L1-receptorerna som är utspridda över njuren, vilket bör bekräftas av mer empiriska studier.

Bevisad nefrotoxicitet och ICI

Resultaten visar detakut njurskada,IgAnefropati och nefrit visar en signifikant skillnad med partiella ICI, och några av dessa signaler var starkare än andra (Fig. 2). Detta kan vara relaterat till ICI:s mekanism. CTLA-4 är en del av B7:CD28-immunoglobulinfamiljen som finns på ytan av T-celler och överför en hämmande signal till T-cellen. PD-1 uttrycks på T-celler och binder till dess ligander PD-L1 och PD-L2 som uttrycks i cancerceller och andra immunceller. Antikroppar mot PD-1, såsom nivolumab, pembrolizumab och palivizumab, eller PD-L1, såsom MEDI4736 och MPDL3280A ökar antitumör-T-cellssvaret genom att blockera interaktionen mellan PD1 och PD-L1 för att förhindra T. -cellsinaktivering (Curran et al. 2010). Akut njurskada, IgA-nefropati och nefrit är komplexa sjukdomar med många undertyper, och det finns många orsaker till sjukdomen (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Tidigare forskning har inte kunnat utveckla den patologiska mekanismen. Men vad som är säkert är att förändringar i immunsystemet kommer att påverka andra vävnader, vilket är i linje med den mänskliga kroppens egenskaper

Autoimmun nefrit och ICI

Resultaten visar att autoimmun nefrit och en mängd olika läkemedel är relaterade, inklusive atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) och pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Det har inte nämnts i tidigare studier. Autoimmun nefritsjukdom är en sjukdom som orsakas av ett nedsatt autoimmunsystem. Den tidigare nämnda medicinska mekanismen för ICI är mycket relevant för autoimmun nefrit. Därför måste medicinsk personal vara uppmärksam på det fysiska tillståndet hos sådana patienter vid klinisk användning.

Slutsats

Denna studie utvärderade omfattande sambandet mellan ICI och potentiella nefrotoxiciteter från verklig praxis. Totalt sett upptäcktes inget signifikant samband mellan ICI och biverkningar i njurarna, medan det fanns en signifikant skillnad mellan biverkningar relaterade till nefrotoxicitet och atezolizumab totalt. Och klassspecifika nefrotoxiciteter upptäcktes i flera ICI-immunterapistrategier. Partiella resultat överensstämde med tidigare litteratur. Resultaten visar att akut njurskada, IgA-nefropati och nefrit visar en signifikant skillnad med partiella ICI. Samtidigt har det också dykt upp upptäckter. Autoimmun nefrit och en mängd olika läkemedel är relaterade, inklusive atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab och pembrolizumab. Vid den kliniska tillämpningen av ICI bör uppmärksamhet ägnas patienter, särskilt manliga patienter och äldre patienter, med akut njurskada, nefrit, autoimmun nefrit och andranefrotoxiskAEs. Relaterade AE ​​avnefrotoxicitetär berättigade att påminnas av läkare.

Erkännanden

Denna studie finansierades av National Natural Science Foundation of China (81303315) och Natural Science Foundation i Liaoning-provinsen (20180550342).

Referenser

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)Biverkningar på njurarnaefter användningen av olika immunkontrollpunktershämmare: en verklig farmakoepidemiologisk studie av övervakningsdata efter marknadsföring. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016)

Klinikopatologiska egenskaper hos akut njurskada associerad med immunkontrollpunktshämmare. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 och CTLA-4 kombinationsblockad expanderar infiltrerande T-celler och minskar regulatoriska T- och myeloidceller i B16-melanomtumörer . Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos. K., et al. (2019) Nivolumab plus ipilimumab vid avancerad icke-småcellig lungcancer. N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015)

Epidemiologi av akut njurskada hos kritiskt sjuka patienter: den multinationella AKI-EPI-studien. Intensivvård Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Öron- och labyrinttoxicitet inducerad av immunkontrollpunktshämmare: en disproportionalitetsanalys från 2014 till 2019. Immunterapi, 12, 531-540.