Neuroskyddande och immunmodulerande verkan av det endocannabinoida systemet under neuroinflammation del 3

Utvecklingen av LTP eller LTD beror på om frekvensen av stimuleringen är högre än tröskelfrekvensen [99], med den postsynaptiska ökningen av Ca2+ som en huvuddeterminant för utvecklingen av LTD eller LTP.

Utveckling och minne är två närbesläktade aspekter, och relationen mellan dem är mycket viktig. En persons kropp och hjärna behöver utvecklas kontinuerligt under tillväxtprocessen, och minnet förbättras och utvecklas också i denna process.

I processen för en persons tillväxt föregår fysisk utveckling hjärnans utveckling. Barn behöver bli av med sitt beroende av vuxna och lära sig att gå, stå och till och med spela boll på egen hand. Dessa aktiviteter främjar heltäckande tillväxt och utveckling av alla aspekter av kroppen, och dessutom påverkar de också utvecklingen av hjärnan. När vi tränar frigör kroppen många tillväxthormoner, som inte bara är fördelaktiga för kroppens tillväxt utan också främjar utvecklingen och anslutningen av hjärnneuroner. Dessutom kan fysisk träning förbättra människors immunitet och uthållighet, vilket hjälper till att bättre klara olika påfrestningar och utmaningar.

Förutom fysisk utveckling är minnet också en mycket viktig aspekt av barns tillväxt. Barns hjärnor lär sig ständigt ny kunskap när de växer, från grundläggande färger, former och siffror till språk, sociala färdigheter och ämneskunskaper, som alla måste komma ihåg och användas hela tiden. Studier har visat att när barn lär sig ny kunskap kommer deras hjärnor att generera nya neuroner och kopplingar, som kommer att fortsätta att stärka och konsolidera, och därigenom förbättra minnet och inlärningseffektiviteten.

För att förbättra barns minne är fysisk träning en oumbärlig faktor. Lämplig fysisk träning kan stärka kopplingen mellan kroppen och hjärnan, förbättra blodcirkulationen och syretillförseln och främja hjärnans neuronaktivitet. Dessutom kan koncentration, aktivt lärande och tillämpning av ny kunskap, goda levnadsvanor och tillräcklig sömn förbättra minnet, vilket alla är faktorer att uppmärksamma.

I processen för barns tillväxt är utveckling och minne båda nyckelpunkter. Det ömsesidiga främjandet mellan de två och positiva levnadsvanor kan bidra till att bättre förverkliga barnens potential. Därför måste vi uppmärksamma och fästa vikt vid den omfattande utvecklingen av barns kroppar och hjärnor, ge dem mer uppmärksamhet och stöd och låta dem trivas i en bättre miljö. Man kan se att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom det också kan reglera balansen mellan signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer, som är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräcklig näring och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet sätt att förbättra ditt minne

LTD och LTP är välkarakteriserade molekylära mekanismer som ligger till grund för inlärning och minnesbildning och är inducerade inexperiment med hög- eller lågfrekventa stimulationer (upprepning av hundratals pre- eller postsynaptiska spikar).

I gnagares striatum försvinner spik-timing-beroende potentiering (STDP), ett fenomen som beskriver beroendet av styrkan hos synaptisk transmission av tidpunkten mellan neuronens utmatning och ingående aktionspotentialer (spikar), för 75–100 parningar. 25–50 parningar och återuppstår för 5–10 parningar.

STDP som induceras av väldigt få parningar är oberoende av NMDA-receptorer men medieras av 2-AG och AEA, som verkar på både CB1 och TRPV1 [100].

Figur 5. De stimuli som är involverade i etableringen av synaptisk plasticitet och retrograd eCB-signalering i den glutamaterga synapsen. Glutamatfrisättning från den presynaptiska terminalen aktiverar jonotropa (NMDA, AMPA och kainat) och metabotropa glutamatreceptorer (mGluRs), som tillsammans med Ca2+-inflödet genom VGCC är potenta utlöser produktion av foreCB (markeras i grönt).

Ca2+-inflöde genom NMDA-receptorer är involverat i regleringen av AMPA-receptorhandel, ryggradsförstoring och plastiska förändringar i styrkan hos den synaptiska transmissionen (indikeras i lila). AC,adenylatcyklas; AMPA, -amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyrareceptor; CaM, kalmodulin; CaMKII, kalcium-kalmodulin-beroende proteinkinas II; Cdc42, celldelningskontrollprotein 42 homolog; DAGL, diacylglycerolipas; EAATs, excitatoriska aminosyratransportörer; eCB, endocannabinoider; Glu, glutaminsyra; IP3, inositol 3-fosfat; Kir,inåtriktande kaliumkanal; MAPK, mitogenaktiverat proteinkinas; mGluR, metabotropa glutamatreceptorer;NAT, N-acyltransferas; NMDA, N-metyl-D-aspartatreceptor; PI3K, fosfatidylinositol 3-kinas; PL, fosfolipas;RhoA, Ras homolog familjemedlem A; VGCC, spänningsstyrda kalciumkanaler.

5.2. Endocannabinoid-medierad synaptisk plasticitet

Stimulering av postsynaptiska neurotransmittorreceptorer och ihållande Ca?+-inflöde är den potenta utlösaren för produktionen av eCB och deras kongener 78,101] på ett neuronalt aktivitetsberoende sätt.

Den frigjorda neurotransmittorn aktiverar jonotropa neurotransmittorreceptorer, Gg-kopplade metabotropa receptorer (grupp I av metabotropa glutamatreceptorer, mGluRs, dopaminreceptorer D2, M1 och M3 muskarina acetylkolinreceptorer, M1/M3mAChR-spänningar/kalciumkanalspänningar), och. Detta inducerar en explosion av Ca2+ i postsynapsen och produktionen av eCB, främst AEA och 2-AG, som via CB1- och CB2-receptorer modulerar den presynaptiska frisättningen av neurotransmittorer.

Genereringen av AEA och 2-AG i hjärnan visar alltså rumsliga variationer och beror på komplementet av neurotransmittorreceptorer på vissa neuroner. Endocannabinoid-medierad synaptisk potensering kan realiseras i neuroner som tar emot/sänder input via tagna aktiverade synapser (homosynaptiska) eller i andra neuroner som inte direkt kommer i kontakt med tagna aktiverade synapser (heterosynaptiska).

Endocannabinoidmedierad långtidsdepression (eCB-LTD). CB1 och CB2 är Gi/0-proteinkopplade receptorer som, vid ligandbindning, hämmar adenylatcyklasaktivitet och cAMP-produktion, negativt reglerar spänningsstyrda kalciumkanaler (VGCC) och aktiverar inåtriktande kaliumkanaler (Kir) och MAP-kinas .

Detta minskar Ca2+inflödet till den presynaptiska terminalen, minskar sannolikheten för Ca2+-beroende fusion av synaptiska vesiklar och försvagar frisättningen av presynaptiska neurotransmittorer.

Synaptisk vesikleråtervinning är en mycket dynamisk flerstegsprocess som medieras av SNARE-proteiner och andra regulatoriska proteiner, där Ca2+-inflöde är en nyckelfaktor för att dockade och förberedda synaptikvesiklar ska gå in i fusionssteget [102]. Tillsammans med den aktivitetsberoende produktionen av eCB och aktivering av CB1 är presynaptisk aktivitet väsentlig för denna typ av plasticitet eftersom den bestämmer i vilka afferenter eCB-LTD kommer att induceras [103]. Presynaptisk aktivitetsberoende medieras av presynaptiska NMDA-autoreceptorer som detekterar frisättningen av glutamat.

Således induceras timing-beroende-LTD endast under sammanfallande aktivering av presynaptiska NMDA- och CB1-receptorer [104]. Till skillnad från LTP, som varar från minuter till timmar, bibehålls kortvarig plasticitet (STP) i tiotals millisekunder till ett par minuter högst.

DSI/DSE är en form av STP som realiseras i de hämmande (GABAergiska) respektive excitatoriska (glutamatergiska) synapserna, och induceras av depolarisering av den postsynaptiska terminalen och Ca2+-inflödet genom VGCC. Farmakologiska experiment gynnar en roll för 2-AG snarare än AEA eller Aladineter (2-arakidonglyceryleter) som den relevanta endocannabinoiden för att framkalla DSE [105].

Glutamatspillover kan djupt påverka nätverkets excitabilitet genom att ändra varaktigheten av eCB-medierad hämning vid GABAsynapser. Metabotropa glutamatreceptorer är involverade i kontrollen av varaktigheten av DSI, troligen genom heterolog desensibilisering av CB1 [106]. Således kan glutamatmedierad excitotoxicitet signifikant modifiera etableringen av olika former av synaptisk plasticitet och balans i glutamat-/GABAergisk signalering [47].

Synaptiskt framkallad (eller metabotropinducerad) undertryckning av hämning/excitation (SSE/SSI).SSE/SSI är en form av STP, driven av aktivering av postsynaptiska metabotropa (Gq/11-kopplade) neurotransmittorreceptorer, efterföljande aktivering av fosfolipas C (PLC) och DAGL med generering av 2-AG och undertryckande av neurotransmittorfrisättning via presynaptiska CB1-receptorer [107].

Om den synaptiska stimuleringen är djupgående, kan producerade eCB:er nå mer avlägsna platser och förmedla plasticiteten heterosynaptically.TRPV1-förmedlad synaptisk plasticitet. TRPV1-medierad synaptisk plasticitet demonstrerar samspelet mellan eCB och endovanilloida systemet. Denna typ av synaptisk plasticitet medieras av bindningen av AEA till TRPV1 vid postsynapsen och resulterar i Ca2+-kalcineurin och clathrin-beroende internalisering av AMPA-receptorer, vilket provocerar LTD av excitatorisk överföring [108,109].

TRPV1 integrerar känslan av fysiska och kemiska stimuli och aktiveras av temperaturer högre än 43 ◦C, sura förhållanden, vanilloider som capsaicin eller endocannabinoider som AEA, N-arakidonoyldopamin och N-oleoyldopamin. TRPV1 är välkänt för sin roll i överföringen av neuropatisk (inflammatorisk) smärta.

Samtidigt förmedlar TRPV1 LTD i hippocampus, och 12-(S)-hydroperoxieikosatetraensyra (12-(S)-HPETE), en endogen eikosanoid som frisätts under synaptisk stimulering, verkar på TRPV1-receptorer för att trigger LTD [110].

Det antas att eCB-medierad LTP endast induceras när massiv Ca2+-ökning observeras och höga nivåer av 2-AG produceras (dvs efter samtidig aktivering av flera postsynaptiska neurotransmittorreceptorer, TRPV1, VGCC) [100 ].

Observationerna som2-AG och AEA förmedlar olika former av plasticitet med involvering av CB1-, TRPV1- och mGluRs-receptorer beroende på hjärnregionen, karaktäriserar eCB-systemet som en polymodal signalintegrator som möjliggör diversifiering av synaptisk plasticitet i en enskild neuron [111].

Interferensen av NAEs och andra eCB-kongener med enzymatisk nedbrytning eller endocannabinoid signalering tyder på deras roll i att justera aktiviteten hos primära eCB. NAE, monoacylglyceroler och vissa N-acyl-neurotransmittorer konkurrerar med AEA eller 2-AG om FAAH-medierad nedbrytning, vilket förlänger deras livstid [112] och deras förmåga att interagera med cannabinoidreceptorer.

Denna "entourage-effekt" av icke-cannabinoida2-acylglyceroler och NAE kan fungera som en ytterligare fin regulator av cannabinoidaktivitet. Det övergripande samspelet och metabolismen av endogena ligander av CB1/2, TRPV1, GPR55 och GPR18 är nu integrerat in i "endocannabinoidomen" och visar att detta system är en viktig aktör inte bara i många aspekter av beteende, kognition och minne utan också förmedlar inneboende skyddsmekanismer i det neuroimmuna gränssnittet.

6. Neuroinflammationsinducerad synaptopati och neurodegenerativa sjukdomar

Neuroinflammation är ett vanligt kännetecken för akuta och kroniska neurodegenerativa störningar såsom Alzheimers och Parkinsons sjukdom, virusinfektioner i CNS, stroke, paraneoplastiska störningar, traumatisk hjärnskada och multipel skleros.

Neuroinflammation kännetecknas vanligtvis av aktivering av immunkompetenta gliaceller (microglia andastroglia), frisättning av cytokiner, prostaglandiner och reaktiva syrearter, försämring av blod-hjärnbarriärens (BBB) ​​integritet och resulterande infiltration av periferalimmuna celler.

6.1. Mikroglia

Microglia är medfödda immunceller som utför primär immunövervakning och makrofagliknande aktiviteter i CNS. I ett icke-stimulerat tillstånd bidrar mikroglia till CNS-utveckling och upprätthåller vävnadshomeostas genom att stödja neuronal överlevnad, celldöd och synaptogenes [113]. Emellertid kan mikrogliaceller aktiveras av olika patologiska stimuli under infektioner, hjärntrauma, stroke och neurodegeneration [114].

Aktiverade mikroglia kännetecknas av ökad proliferation och produktion och utsöndring av ett brett spektrum av immunmediatorer såsom cytokiner, kemokiner, prostaglandiner och reaktiva syreintermediärer [115-118]. Produktionen av cytokiner och kemokiner kan underlätta rekryteringen av perifera leukocyter till hjärnan [119].

Under neuroinflammation migrerar aktiverade mikroglia till platsen för skada eller infektion och utför centrala immunologiska funktioner såsom fagocytos av invaderande mikroorganismer och avlägsnande av döda eller skadade celler [120,121].

Kronisk aktivering av mikroglia anses dock generellt vara skadlig för neuronal hälsa [122]. Som svar på aktivering kan mikroglia polarisera till antingen en pro-inflammatorisk M1-fenotyp eller en anti-inflammatorisk M2-fenotyp, även om mikroglialaktiveringstillstånd har visat sig vara mer komplex [123].

Olika stimuli inducerar det klassiska M1-aktiveringstillståndet för mikroglia såsom LPS, interferon (IFN)-, amyloid (A) och -synuklein [118,124-126]. Toll-like receptor 4 (TLR4), en medlem av mönsterigenkänningsreceptorfamiljen, förmedlar medfödd immunitet och uttrycks rikligt i mikroglia [127]. TLR4-beroende mikroglialaktivering har observerats i olika neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD) [128,129].

Dessutom är TLR4 också ansvarig för kronisk neuroinflammation efter stroke och ryggmärgsskada som leder till hjärnskador [130]. TLR4 kan aktiveras av flera patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs), såsom LPS som är en viktig komponent i det yttre membranet av gramnegativa bakterier [130].

LPS är en av de mest omfattande studerade TLR4-liganderna för att förstå mekanismen för mikroglialaktivering vid neurodegeneration [127]. Utöver det ovan nämnda pro-inflammatoriska svaret antar mikrogliacan också en antiinflammatorisk M2-fenotyp.

Efter att M1-mikroglia attackerar invaderande organismer för att begränsa vävnadsskada, är antiinflammatoriska M2-mikroglia involverade i fagocytos av cellrester och sårläkning [123]. En annan mer immunsuppressiv fenotyp induceras av cytokinerna IL-10 och TGF-, eller av apoptotiska celler [123]. Mikroglia är en avgörande källa till AEA och 2-AG under basala tillstånd och under neuroinflammation [75– 77].

När de stimuleras med ATP (frisätts från skadad vävnad) producerar mikroglia själva 2-AG [77].

CB2-receptoruttryck uppregleras i mikroglia stimulerad med pro-inflammatoriska cytokiner [131], vilket indikerar en betydande roll för CB2 i regleringen av neuroinflammatoriska tillstånd. Vidare visades det att 2-AG och PEA påverkar mikrogliaceller och leder till en minskning av antalet skadade neuroner efter excitotoxiska lesioner i organotypiska hippocampala skivodlingar.

2-AG aktiverade den onormala cannabidiol (ABN-CBD) receptorn och PEA visade sig förmedla neuroprotection via PPAR- [132]. CB2-agonisten AM1241 har också visat sig dämpa mikrogliaaktivering genom att minska uttrycket av det inducerbara kväveoxidsyntaset och skifta deras fenotyp från M1 till M2 [133].

Microglia skannar hela tiden sin miljö och på grund av de långa processerna riktade mot synapser kan de övervaka och svara på synapsernas funktionella status.

Mikroglia bidrar till neuronal kretsmognad och är involverade i både synapsinduktion och -imination.

Under neuroinflammation kan långvarig aktivering av mikrogliaceller attraherade till lesionsställen förvärra neuronal skada. Det förväntas att 2-AG, producerat av överstimulerade neuroner, inducerar mikroglial migration [76] och proliferation [134].

6.2. Astrocyter

Astrocyter är den största och mest förekommande gruppen av gliaceller i CNS och spelar en avgörande roll för att reglera CNS-homeostas, synaptisk överföring och plasticitet och neuroprotektiva effekter. Glia reagerar på neuronaktivitet med en höjning av deras inre Ca2+-koncentration, vilket utlöser frisättningen av mediatorer av glialursprung.

Termen "trepartssynaps" beskriver den dubbelriktade kommunikationen mellan astrocyter och neuroner, där närliggande astrocyter svarar på synaptisk aktivitet och, vice versa, reglerar synaptisk överföring och plasticitet [135].

Perisynaptiska Schwann-celler och synaptiskt associerade astrocyter ses som integrerade modulerande element i tredelade synapser. CB1-aktivering i astrocyter förstärker Ca2+-inflödet och främjar frisättningen av gliotransmittorer, som glutamat (gliotransmission), som modulerar målresponsen vid pre- och postsynaptisk webbplatser [24].

Nedsättning av spatialt arbetsminne och in vivo långtidsdepression (LTD) av synaptisk styrka vid hippocampus CA3-CA1-synapser, inducerad av akut exponering för exogena cannabinoider, beror på aktiveringen av astroglial CB1 och är associerad med astrogliaberoende hippocampal LTD [136].

På grund av sin närhet till blodkärl och andra bosatta celler i CNS såsom neuroner, mikroglia och oligodendrocyter, spelar astrocyter en avgörande roll för BBB-upprätthållande och permeabilitet. Dessutom är astrocyter involverade i att modulera det medfödda immunsvaret genom att reglera inflammatoriska faktorer, såsom cytokiner, kemokiner, komplementfragment, reaktivt syre eller reaktiva kvävearter.

Emellertid verkar dysfunktionella astrocyter spela en viktig roll i uppkomsten av neurodegenerativa sjukdomar såsom AD och ALS (recensat i [137]). Astrocyter aktiveras eller reaktiveras under olika patologiska tillstånd såsom stroke, trauma, tumörtillväxt och neurodegenerativa sjukdomar. Efter M1/M2-fenotypklassificeringen av mikroglia och makrofager kan neuroinflammation inducera två typer av reaktiva astrocyter, benämnda A1 och A2 [138].

I A1-reaktiv astrocyttest är den pro-inflammatoriska NF-KB-vägen uppreglerad vilket leder till frisättning av komplementfaktorer [139] som är destruktiva för synapser och till utsöndring av neurotoxiner och pro- och antiinflammatoriska mediatorer som PGD2, IFN-, TNF- , IL-1- respektive TGF- [140–142].

I A2-reaktiva astrocyter har ökad STAT3-aktivitet observerats [143]. Dessutom kan A2-reaktiva astrocyter uppreglera många neurotrofiska faktorer såsom trombospondiner [144] och hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) [145,146], som främjar antingen överlevnad och tillväxt av neuroner eller synaptisk reparation. Ackumulerande bevis stöder astrocyternas roll som en källan till eCB.

Det har visats att astrocyter har potential att producera 2-AG som svar på ATP [147],endotelin [148] och CB1-receptoraktivering [75,149]. Dessutom har utsöndringen av AEA, homo-gamma-linolenyletanolamid (HEA) och dokosatetraenoyletanolamid (DEA) av aktiverade musastrocyter bekräftats [75].

Notera att inte bara mikrogliala cannabinoidreceptorer utan även astrogliala CB1- och CB2-receptorer spelar avgörande roller i svaret på neuroinflammation [33]. Aktivering av astroglialCB1-receptorer skyddar mot ceramid-inducerad oxidativ stress och apoptos [150,151] och aktivering av både CB1- och CB2-receptorer verkar förhindra LPS-inducerad kväveoxid(NO)-frisättning av odlade astrocyter [152].

Följaktligen har 2-AG visats bibehålla uttryck av glutaminsyntas i astrocyter på ett MAPK-beroende sätt och därmed skydda astrocyter från LPS-exponering [153].

2-AG verkar också minska den astrocytiska produktionen av kondroitinsulfatproteoglykan, som ackumuleras i MS-lesioner och tros vara kopplad till misslyckandet med att regenerera, vilket hindrar differentiering av oligodendrocytprekursorceller och neuronal tillväxt [154].

Dessutom skyddar 2-AG astrocyter som exponeras för syre-glukosbrist genom en blockad av NDRG2-signalering och STAT3-fosforylering [155]. 2-AG och PEA har visat sig dämpa amyloid-inducerad astrocytaktivering och PEA ökade 2-AG-produktionen i astrocyter [156–158]. PEA föreslås också förbättra neuronal överlevnad genom att eventuellt motverka reaktiv astroglios [159,160].

PEA- och OEA-medierad hämning av astrocytaktivering verkar involvera PPAR- [161,162]. Dessutom har AEA visats framkalla glutamatfrisättning genom astrocytisk CB1-receptoraktivering i kärnan av nucleus accumbens hos råttor [163].

Astrocyter isolerade från möss med akut experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE) uppvisade minskningar i alla endocannabinoid metabolism-associerade gener, förutom Faah, som kvarstod i kronisk sjukdom och var associerad med minskade Cnr1-transkriptnivåer både vid akuta faser och återhämtningsfas [164].

Astrocytiskt-tillsammans med neuronalt MAGL verkar vara ansvariga för att omvandla 2-AG till prostaglandiner och skyddar därmed nervsystemet från överdriven CB1-receptoraktivering [165].

6.3. Cytokiner involverade i neuroinflammation

Förutom mikroglia och astrocyter kan endotelceller och andra gliaceller producera cytokiner och kemokiner. Vanliga cytokiner som produceras som svar på hjärnskada eller under neurodegenerativa sjukdomar som kan inducera neuronal cytotoxicitet är IL-6,IL-1 och TNF- [166]. Dessutom leder fördröjd frisättning av dessa cytokiner till en försämrad BBB [167].

Därefter kan perifera immunceller såsom makrofager, neutrofiler, monocyter, T-celler och B-celler migrera in i hjärnan. Denna process förvärrar och bidrar till kronisk neuroinflammation och neurodegeneration.

Till exempel, efter traumatisk hjärnskada, inducerar IL-1 neuronal apoptos, BBB-nedbrytning och rekrytering av immunceller, såväl som produktion av pro-inflammatoriska mediatorer [168]. Vidare, under ryggmärgsskada, utsöndringen av pro-inflammatoriska mediatorer inklusive IL-1, inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), IFN-, IL-6, IL-23 och TNF- följs av aktivering av lokala mikroglia och attraktion av olika immunceller såsom naiva benmärgshärledda makrofager [169].

Vid infiltration av den skadade platsen genomgår makrofager en fenotyp som byter från M2-fenotyp till M1-liknande fenotyp. Anmärkningsvärt är att normalt åldrande ofta är förknippat med ett ökat antal aktiverade mikroglia i hjärnan som är involverade i förändrade synaptiska plasticitetsmekanismer i hippocampus, inklusive LTP och minskar därmed minnesprestanda [170].

Dessutom visar åldrade hjärnor homeostatisk obalans mellan antiinflammatoriska och pro-inflammatoriska cytokiner som ökar risken för neurodegenerativa sjukdomar som AD.

Även om de pro-inflammatoriska cytokinerna kan orsaka celldöd och vävnadsskador, är de också involverade i vävnadsreparation [171]. Till exempel orsakar TNF- neurotoxicitet i ett tidigt skede men bidrar till vävnadstillväxt vid senare stadier av neuroinflammation.

Flera studier har belyst de reglerande effekterna av ECS på neuroinflammatoriska tillstånd genom att modulera produktionen av cytokiner. Till exempel visades 2-AG förhindra överuttryck av TNF-, IL-1 och iNOS i en murin modell av SO2-inducerad hjärninflammation [172].

MAGL-brist som ledde till ökade 2-AG-nivåer minskade också PGE2-nivåer i hjärnan och pro-inflammatoriska cytokinnivåer efter perifer LPS-administrering hos möss [173].

Selektiv farmakologisk hämning av ABHD6 minskad cytokin- och kemokinproduktion i en murin modell av neuropatisk smärta [174] och MAGL-hämmaren CPD-4645 minskade signifikant IL-1- och IL-6-hjärnnivåerna efter systemisk LPS-utmaning [ 175].

FAAH-hämmaren URB597 försvagade ökade TNF- och IL-1-nivåer i hippocampi hos åldrade möss [176] och minskade Iba-1, TNF-, IL-6 och monocyt kemoattraktant protein{{ 7}} (MCP-1) ​​nivåer i hippocampus hos etanolexponerade djur [177].

FAAH-hämmaren PF3845 ökade nivåerna av AEA, OEA och PEA i frontal cortex och hippocampus hos råttor [178]. Dessutom var denna ökning av FAAH-substratnivåer associerad med en robust dämpning av TNF-, IL-6 och IL-1-nivåer i den prefrontala cortexen.

PEA har visat sig minska pro-inflammatoriska cytokiner efter traumatisk ryggmärg [179] och hjärnskada [180,181], i en modell av ischiasnervkross [182], i Parkinsons sjukdomsmodeller [183,184] och MS-patienter [185]. Vidare minskade OEA-administration signifikant plasma- och hjärnans TNF-nivåer efter LPS-applicering [186] och SEA visades nyligen undertrycka ökade TNF- och TGF- 1-nivåer i prefrontalcortex hos LPS-utmanade möss [47].CB2-receptoragonism har visat sig minska hjärnnivåerna av pro-inflammatoriska cytokiner inducerade av LPS-applikation [187], intracerebrala blödningar [188] eller kirurgi [189] såväl som i en modell av PD [190].

Samtidigt reducerade CB1-receptorns omvända agonistSR141716A (rimonabant) och CB2-receptorantagonisten SR144528 signifikant LPS-inducerad IL--1-produktion i hjärnan [191] medan SR141716A också visade sig öka en EAE-modell för inflammation av cytokiner. [192]. Den neuroprotektiva effekten av SR141716A visades i näthinnedegenerationsmodellen [193] och permanent fototrombotisk cerebral ischemi [194].

Dessa fynd indikerar att manipulation av CB1- eller CB2-receptorer kan ha terapeutiskt värde vid neuroinflammation; Men på grund av ECS:s komplexitet återstår detta koncept att noggrant överväga.

For more information:1950477648nn@gmail.com