Nya helt mänskliga agonistiska antikroppar mot T-cellens Costimulatory Receptor CD27 Form Adaptiv anti-tumör immunitet

Bakgrund:

CD27, en medlem av TNF-receptorsuperfamiljen, spelar en avgörande roll i T-cellsaktivering som stöder CD28-förmedlad samstimulering. CD27-signalering förbättrar T-cellsproliferation, aktivering och differentiering av effektor- och minnes-T-celler och främjar därför cytotoxisk T-cellsbaserad antitumörimmunitet. Agonistisk stimulering av CD27 har förbisetts som ett lovande terapeutiskt mål för immunterapi.

I många tumörer förblir CD27 uttryckt på tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) för att tillhandahålla den nödvändiga samstimulerande signalen till T-celler, särskilt CD8 plus T-celler. Stimulering av TIL genom CD27 kan sänka tröskeln för aktivering av antigener med låg affinitet och ge en bredare repertoar av Ag-reaktiva T-celler i tumören.

Tumörinfiltrerande lymfocyter avser lymfocyter som finns lokalt i tumörer. Dessa lymfocyter kan vara aktiverade T-celler och B-celler från omgivande vävnader, eller lymfocyter i blodcirkulationssystemet. Tumörinfiltrerande lymfocyter har en viktig inverkan på behandlingen och prognosen av tumörer. Immunitet är förmågan hos kroppens immunsystem att känna igen och eliminera främmande invaderande patogener och onormala celler, inklusive tumörceller. Tumörinfiltrerande lymfocyter kan förbättra kroppens immunitet och hjälpa till att identifiera och eliminera tumörceller. De deltar i immunterapin av tumörer genom att aktivera och förstärka det lokala immunsvaret. Detta visar vikten av immunitet, så i det dagliga livet måste vi förbättra immuniteten genom en hälsosam kost och träning. Samtidigt kan Cistanche också förbättra immuniteten. Polysackariderna i Cistanche kan reglera immuniteten hos det mänskliga immunsystemets svar, förbättra immuncellers stressförmåga och förbättra immuncellers bakteriedödande effekt.

Klicka på cistanche para que sirve

Metoder:

Vi har valt ut 5 huvudkandidater av 147 helt humana anti-CD27 monoklonala antikroppar som genererats i Trianni-mössen. De valdes baserat på bindningsdata (styrka och selektivitet) och deras påvisade agonistiska egenskaper.

Resultat:

Vi har verifierat deras potenta agonistiska funktioner i humana T-cells- och PBMC-aktiveringsanalyser, i kombination med T-cellsreceptor (TCR) samstimulering genom CD3/CD28. De utvalda anti-CD27 monoklonala antikropparna förstärker kraftigt T-cellsproliferation och cytokinutsöndring, i synnerhet ökningar av IL-2, IFNg och TNFa. T-cellsaktivering observerad efter behandling med våra anti-CD27-antikroppar sker endast i närvaro av TCR-engagemang, vilket kan förhindra risken för spontan aktivering av naiva T-celler in vivo. De agonistiska egenskaperna hos blyantikropparna verifierades i en blandad lymfocytreaktionsanalys.

Dessutom har vi karakteriserat uttrycket av humant CD27 i transgena möss, en valmodell som för närvarande används för pågående in vivo-experiment för att utvärdera antitumörfunktionerna hos de utvalda ledande antikropparna som ett enda medel eller i kombination med andra immunterapier. Slutligen har bindningen av anti-CD27-antikropparna karakteriserats i olika immuncellpopulationer i humant blod.

Slutsatser:

Vi har karakteriserat och valt ut lovande helt humana immunstimulerande agonist anti-CD27 monoklonala antikroppar som potentiella ledande immunterapikandidater för vidareutveckling.

Juridisk person ansvarig för studien:

Kineta Inc.

Finansiering:

Kineta Inc.

Avslöjande:

T. Guillaudeux: Finansiella intressen, personlig, huvudutredare, anställd: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: Finansiella intressen, personliga, heltids- eller deltidsanställningar: Kineta, Inc. S. Iadonato: finansiella intressen, personliga, styrelseledamot: Kineta, Inc.

Bakgrund:

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) är en välkänd immunogen tumör, men dess tumörmikromiljö (TME) är tätt packad med immunsuppressiva cytokiner såsom interleukin 10 (IL-10), tumörnekrosfaktor-alfa (TNF- a), och makrofagmigrationshämmande faktor (MIF). TNBC TME:s immunsuppressiva egenskaper fungerar som ett allvarligt hinder för alla immunterapeutiska metoder. Lyckligtvis har nyare studier visat att konstruerade biomaterial kan modulera immunvägar, oavsett om immunstimulerande molekyler var närvarande eller inte. Detta väckte ett ökat intresse för användningen av noggrant konstruerade drogfria nanopartiklar (NP).

Men de inneboende fysikalisk-kemiska egenskaperna hos formulerade biomaterial kan påverka hur de interagerar med immunceller, vilket resulterar i förhöjda eller dämpade immunsvar. Chitosan är ett mångsidigt biomaterial med flera biomedicinska tillämpningar. Chitosans immunmodulerande och anticanceregenskaper ökar i popularitet. Hybrid chitosan-lipid nanopartiklar (CL-NP) innehåller fördelarna med både polymera och lipidbaserade NP. Denna studie syftar till att utforska effekten av samspelet mellan de fysikalisk-kemiska egenskaperna på CL-NPs förmåga att modulera den immunsuppressiva miljön av TNBC.

Metoder:

CL-NP med olika egenskaper framställdes genom jonisk tropisk gelning. MDA-MB-231-celler odlades och behandlades med CL-NP. Uttrycket av IL-10, TNF-a och MIF kvantifierades med användning av q-RTPCR.

Resultat:

CL-NPs med enhetlig storleksfördelning och en genomsnittlig diameter < 200 nm syntetiserades framgångsrikt. Uttrycket av IL-10, TNF-a och MIF har reglerats på olika sätt beroende på chitosanstatus (fri kontra formulerad) och de fysikalisk-kemiska parametrarna för CL-NPs (storlek och sammansättning). I MDA-MB-231-celler observerades NP6 och NP7 som uppvisar högre innehåll av kitosan till lipid att markant sänka uttrycket av IL-10, TNF-a och MIF samtidigt.

Slutsatser:

Denna studie belyser en ny immunmodulerande roll för det NP-formulerade kitosanet som visade sig vara direkt påverkat av dess fysikalisk-kemiska egenskaper. Icke desto mindre indikerar denna studie den inneboende potentialen hos de drogfria NP:erna för att modulera TME-miljön hos TNBC-patienter.

Juridisk person ansvarig för studien:

Författarna.

Finansiering:

Ett STIFA-bidrag (nr 43254) stödjer detta arbete.

Avslöjande:

Alla författare har inte deklarerat några intressekonflikter.

Första-i-human fas I-studie av SRF617, en potent hämmare av CD39-aktivitet, som monoterapi eller i kombination, hos patienter (pts) med avancerade solida tumörer

A. Patnaik1, I. Mehmi2, J. Strauss3, Y. Xing4, R. Jamal5, A. O'Neill6, AC Lake6, S. Koseoglu6, MC Warren6, JK. Chung6, A. Alika6, R. Lis6, D. Rasco1, AT Salawu7, W. Chow4, A. Spreafico7.

1 Institutionen för klinisk forskning, START San Antonio, San Antonio, TX, USA; 2 Institutionen för klinisk forskning, Angeles Clinic & Research Institute, Los Angeles, CA, USA; 3 Institutionen för klinisk forskning, Mary Crowley Cancer Research Center, Dallas, TX, USA; 4 Institutionen för klinisk forskning, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, USA; 5 Institutionen för medicinsk onkologi och hematologi, Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Montreal, QC, Kanada; 6 Institutionen för klinisk utveckling, ytonkologi, Cambridge, MA, USA; 7 Avdelningen för medicinsk onkologi och hematologi, Princess Margaret Cancer Center, Toronto, ON, Kanada.

Bakgrund:

CD39, ett nyckeladenosinaxelenzym som bryter ned extracellulärt adenosintrifosfat (ATP), är uppreglerat i tumörmikromiljön (TME). Hämning av CD39-aktivitet minskar adenosin och ökar ATP-nivåerna inom TME, vilket omvandlar en immunsuppressiv TME till en pro-inflammatorisk miljö. SRF617 är en helt human anti-CD39-antikropp för undersökning som binder till CD39, vilket potentiellt hämmar dess enzymatiska funktion.

Metoder:

Pts med avancerade solida tumörer inkluderades i fas 1 dosökningsstudie av SRF617 (NCT04336098) för att fastställa preliminär säkerhet som monoterapi såväl som i kombination med gemcitabin plus nab-paklitaxel (GA) eller pembrolizumab (P) och för att identifiera lämpliga doser för monoterapi och kombinationsexpansionskohorter. SRF617 levererades intravenöst Q2W. Kliniska resultat utvärderades av RECIST v1.1 och SRF617 PK- och PD-analyser utfördes. Biopsier före och under behandling erhölls i en undergrupp av pts för att utvärdera CD39-specifik ATPas-aktivitet.

Resultat:

Från och med 07 september 2021, 55 poäng registrerade i provet: åldersintervall 20-80y; 64 procent kvinnor, 36 procent män; 44 procent ECOG 0, 56 procent ECOG I; 37 i monoterapi, 9 i SRF617 plus P och 9 i SRF617 plus GA. Mediantiden för studien var 10 veckor i varje grupp. De vanligaste behandlingsuppkomna biverkningarna (TEAE) vid monoterapi var trötthet (35 procent), illamående (22 procent) och förstoppning (19 procent). De vanligaste TEAE i P-kohorten var klåda (33 procent), diarré, myalgi, anemi, hosta och yrsel (22 procent, vardera) och i GA-kohorten trötthet (56 procent), anemi, illamående och minskad neutrofil och trombocytantal (44 procent vardera). Inga DLT har observerats. Monoterapi RP2D var 1400 mg Q2W. En pt med cancer i bukspottkörteln i GA-kohorten, som tidigare utvecklats på FOLFIRINOX, hade ett bekräftat partiellt svar. PK är linjärt och korrelerar starkt med PD-målbeläggning.

Slutsatser:

Preliminära data visar att SRF617 tolereras väl vid doser som upprätthåller full målbeläggning under hela doseringsintervallet, vilket stöder initieringen av expansionskohorter. Uppdaterade säkerhetsdata, inklusive valda dos(er) för kombinationsexpansion, kliniska resultat, PK/PD och biopsianalyser kommer att presenteras.

Identifiering av klinisk prövning:

NCT04336098.

Redaktionellt erkännande:

Redaktionell hjälp gavs av Phillips Gilmore Oncology Communications.

Juridisk person ansvarig för studien:

Yta Onkologi% 2c Cambridge % 2c MA% 2c USA.

Finansiering:

Yta Onkologi% 2c Cambridge % 2c MA% 2c USA.

Avslöjande:

A. Patnaik: Finansiella intressen, institutionella, andra, honoraria: Texas Society of Clinical Oncology (TxSCO); Finansiella intressen, institutionella, rådgivande roll: Bayer; Finansiella intressen, personliga, rådgivande roll: Bristol Myers Squibb; Finansiella intressen, personliga, rådgivande roll: Genentech/ Roche; Finansiella intressen, personliga och institutionella, rådgivande roller och forskningsfinansiering: Merck; Finansiella intressen, institutionella, rådgivande roll: Novartis; Finansiella intressen, institutionell, rådgivande roll: Seattle Genetics; Finansiella intressen, institutionell, rådgivande roll: Silverback Therapeutics; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: AbbVie; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Arcus Ventures; Finansiella intressen, institutionella intressen, finansiering eller forskning: Astellas Pharma; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Corvus Pharmaceuticals; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Exelixis; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Five Prime Therapeutics; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Fochon Pharmaceuticals; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Forty Seven; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Infinity Pharmaceuticals; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Klus Pharma; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Lilly; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Livzon; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Pfizer; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Pieris Pharmaceuticals; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Plexxikon; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: ytonkologi; Finansiella intressen, institutionella, finansiering, för forskning: Symphogen; Finansiella intressen, institutionella, finansiering.

For more information:1950477648nn@gmail.com