Paraoxonas roll i mänskliga neurodegenerativa sjukdomar del 2

Apolipoproteiner har associerats med neurodegenerativa sjukdomar, Tabell 1. Den låga aktiviteten av PON1 har också associerats med flera neurodegenerativa sjukdomar såväl som lipidförändringar och demyeliniseringsprocesser (i en djurmodell) [38,40,88,89].

På senare år har mer och mer vetenskaplig forskning upptäckt att ett speciellt protein i människokroppen, apolipoprotein, är nära relaterat till vårt minne. Apolipoprotein är ett protein som produceras naturligt av människokroppen. Dess huvudsakliga funktion är att hjälpa kroppen att transportera lipidämnen som fettsyror och kolesterol till olika organ i kroppen. Men samtidigt spelar apolipoproteiner också en viktig roll i det mänskliga nervsystemet.

I den mänskliga hjärnan finns apolipoproteiner främst i cellmembran, synapser och gliaceller. Dessa platser är där viktig information överförs och minnen bildas i den mänskliga hjärnan. Därför började forskare undra om apolipoproteiner kan påverka mänskligt minne.

Efter en rad experiment och observationer upptäckte forskare att apolipoprotein inte bara finns i den mänskliga hjärnan utan också kan påverka mänskligt minne. I en studie av äldre vuxna fann forskare att de med högre blodnivåer av apolipoproteiner hade bättre minne och kognitiva förmågor jämfört med deras ålder. På liknande sätt har andra studier funnit att träning, goda sömnvanor och hälsosamma matvanor kan öka nivåerna av apolipoproteiner i kroppen och därigenom ha en positiv inverkan på minnet.

Dessutom har vissa studier funnit att injektioner av apolipoproteiner eller modulering av deras nivåer kan leda till positiva kognitiva effekter. Detta tyder på att ökning av apolipoproteiner kan vara ett mycket säkert och effektivt sätt att förbättra människors minne och kognitiva förmågor.

Sammanfattningsvis är apolipoproteiner nära besläktade med mänskligt minne. Med den kontinuerliga utvecklingen av vetenskapsteknologi och medicin tror vi att det kommer att finnas mer vetenskaplig forskning för att utforska detta område i framtiden och ge oss bättre hälsa och liv. "Lev tills du är gammal och lär tills du blir gammal." Vi bör från och med nu börja med att uppmärksamma, undersöka och lära oss mer kunskap relaterad till vår kropp och hälsa för att göra våra liv friskare och bättre. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan och därigenom skydda nervsystemets hälsa. Dessutom kan Cistanche deserticola också främja tillväxt och reparation av nervceller, vilket förbättrar anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan hjälpa till att förbättra minnet, inlärnings- och tankehastigheten och kan också förhindra utvecklingen av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på vet kosttillskott för att förbättra minnet

Här granskar vi studierna på människor av sambandet mellan PON1 och fyra neurodegenerativa sjukdomar: multipel skleros, amyotrofisk lateralskleros, Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom.

3.1. Multipel skleros

Multipel skleros (MS) karakteriseras som en kronisk, inflammatorisk och autoimmuneurodegenerativ sjukdom, som orsakar demyelinisering av CNS-axoner och försämring av förmågan att utföra rörelser. Sjukdomens fortskridande är långsam och överlevnaden av patienter med MS är lång.

Cirka två miljoner människor världen över har MS [117]. MS är en heterogen sjukdom som involverar flera immunförmedlade metabola vägar, associerade med genetiska, epigenetiska och miljöfaktorer. Lillhjärnan är den del av hjärnan där patologiska förändringar inträffar på grund av MS. Symtomatiska förändringar är dock svåra att upptäcka i det tidiga skedet av MS. Signifikanta symtom på MS börjar när neurodegenerationsprocessen fortskrider, associerade med överdriven inflammation i CNS [118–121]. Neurodegenerationsprocessen kännetecknas av den patologiska närvaron av fokala områden av demyelinisering eller plack.

I den drabbade regionen bryts BBB ned, vilket möjliggör infiltration av celler, främst B-lymfocyter, celler i det monocytiska fagocytsystemet och dendritiska cellerna. Sedan aktiverar dessa celler signalkaskader som inducerar differentiering av minnes-T-lymfocyter till pro-inflammatoriska hjälp-T-lymfocyter, främst cellerna T-hjälpare 1 och T-hjälpare 17. Detta följs av en intensiv inflammatorisk process med en ökning av effektorceller i CNS-parenkymet associerat med en ökning av inflammatoriska mediatorer, leukocytrekrytering och ökat uttryck av endoteladhesionsmolekyler.

Proinflammatorisk stimulering av mikrogliaceller leder till förstörelsen av myelinskidan i neuroner som finns i den vita och grå substansen associerad med förändringar i CNS lipidmetabolism [120,122-127]. Sambandet mellan oxidativ skada och PON1-aktivitet utvärderades först i MS av Ferretti et al. [128]. Författarna observerade ett samband mellan ökade nivåer av kolesterolesterhydroperoxider (CE-OOH), en produkt av oxidation av lipoproteininnehållande kolesterol, och minskad plasmaparaoxonasaktivitet hos 24 personer med MS.

Ja, Jamroz–Wisniewska et al. [129] har observerat att PON1-aktiviteten var signifikant lägre hos patienter med återkommande förlöpande multipel skleros (RRMS) i återfall jämfört med andra typer av MS (RRMS-patienter i remission och progressiva patienter med RRMS), och att hyperkolesterolemi observerades hos patienter med MS. Moghtaderiet al. [130] har visat att serumparaoxonas- och arylesterasaktiviteterna för PON1 inte var olika mellan patienter med återfall i RRMS och friska individer och att det inte fanns någon skillnad i fördelningen av SNP Q192R.

 Klicka på vet 10 sätt att förbättra minnet

Oxidativ stress bidrar till patogenesen av multipel skleros och är associerad med ökad demyelinisering av motorneuroner [131-133]. Hos patienter med RRMS har det observerats att serumaktiviteter av PON1 och total antioxidantstatus var låg, medan den totala oxidantstatusen var hög [134]. Palavra et al. [135] utvärderade förekomsten av kardiovaskulära riskfaktorer hos 30 RRMS-individer med sjukdomens kliniska aktivitet (bedömd av den utökade handikappstatusskalan (EDSS)). Individer med RRMS visade ökade serumtriglycerider, ox-LDL och ox-LDL/LDL-förhållande och minskade HDL-nivåer.

Koncentrationen av ox-LDL var korrelerad med EDSS och vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF). PON1-aktiviteten förändrades inte och var inte associerad med någon lipidmarkör [135]. Homocysteinhiolakton (HTL) är en cyklisk homocysteintioester (Hcy). HTL reagerar spontant med lysinproteinrester, vilket modifierar proteiners fysiologiska och strukturella funktioner. PON1 kan hydrolysera laktonringen i tiolaktonhomocysteinetotioesterhomocystein [8,36]. Jamroz–Wi´sniewska et al. [136] utvärderade nivån av plasma Hcy, HTL och autoantikroppar mot N-homocysteinproteiner och PON1-aktivitet hos 61 patienter med MS, i utbrott-remission (n=25) och den sekundära-progressiva typen (n {{13} }).

Resultaten jämfördes med en frisk grupp bestående av 44 individer. Homocysteinnivån var högre i båda grupperna med MS. Koncentrationen av HTL tenderade att öka hos patienter med utbrottsremission. Anti-N-homocysteinantikroppstitern var emellertid liknande bland grupperna. PON1-aktiviteten var lägre hos patienter med sekundär progressiv multipel skleros jämfört med de andra grupperna. Kladribin är en analog som härrör från purin och används för att behandla den återkommande formen av multipel skleros. Behandling med kladribin minskar antalet B- och T-lymfocyter, särskilt TCD4 + och TCD8 +, för att minska inflammation och infiltration av lymfoida celler i CNS [137].

Jamroz–Wi´sniewska et al. [138] visade att behandling med subkutan kladribin inte förändrade någon av aktiviteterna av PON1 (paraoxonas, arylesteras och laktonas), även med en minskning av Hcy-nivåerna [139]. I en liten studie med 27 individer med multipel skleros som fick en isokalorikand ketogen medelhavsdiet under 4 månader, observerades en ökning av PON1-aktivitet [140].

Dessutom, i en observationsstudie (n=57) visades det att näringsintag hos patienter med MS har en ojämvikt mellan makronäringsämnena som gynnar bukfetma associerad med ökad koncentration av pro-inflammatoriskt interleukin6 [141] PON1-aktiviteten minskade, men det var inte korrelerat med höga pro-inflammatoriska värden [141]. Sidoti et al. [142] undersökte sambandet mellan polymorfismer av enzymerna PON1 (Q192R och L55M) och glyoxalas I (GI) (GI A111E) med känsligheten för MSin 209 individer med RRMS parat med 213 personer som är kliniskt friska. Frekvensen av den LM heterozygota genotypen (SNP L55M PON1) var hög (ungefär 50%) hos individer med RRMS [142].

Dessutom resulterade närvaron av den homozygota MM-genotypen (SNP L55M PON1) i en ökning av MS-risken på cirka 2,8 gånger. Sambandet mellan L55M och A11E polymorfismer har visat att Glo1EE/PON1 55MM ochGlo1AE/PON1 55LM kan bidra till en medelhög och högriskkänslighet för MS i en italiensk population [142].

En studie utförd i en spansk kaukasisk befolkning bestående av 228 individer med multipel skleros och 220 friska kontroller fann dock inga skillnader i frekvensfördelningen av PON1-genotyperna (Q192R och L55M) [143]. PON1-55Land PON1-192R-alleler var inte associerade med risken att utveckla MS [143]. Dessutom har ingen skillnad observerats i frekvensen L55M, Q192R och A-162G i PON1-genen och C311S PON2-genpolymorfismer i den polska populationen med multileskleros [144].

3.2. Amyotrofisk lateral skleros

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en neurodegenerativ sjukdom med en av de värsta kända medicinska prognoserna på grund av degeneration, funktionsförlust och död hos motorneuroner som finns i hjärnbarken, hjärnstammen och ryggmärgen, som kontrollerar rörelserna av frivilliga muskler . Den progressiva förlusten av neuroner resulterar i försvagande motorisk svaghet och ökad förlamning. [145–147].

Överlevnadstiden är mycket kort, cirka 2–5 år efter debut av motoriska symtom. För närvarande klassificeras ALS i två former på grund av dess etiologi: familjär och sporadisk. Den familjära formen kännetecknas av en autosomal dominant mutation i genen som kodar för antioxidantenzymet SOD1; denna förändring är närvarande i cirka 20 % av de fall som diagnostiseras med ALS i världen.

Hos dessa patienter finns en avsevärd ökning av oxidativ stress. Men orsaken till utvecklingen av sporadisk ALS är fortfarande okänd [145-147]. Även om vissa studier indikerar som riskfaktorer för sporadisk ALS exponering för bekämpningsmedel i grödor och på landsbygden; yrkesmässig exponering för tungmetaller, såsom kadmium och giftiga produkter, rökning och andra, finns det fortfarande inga starka bevis för att fastställa vilka riskfaktorer som är avgörande för utvecklingen av ASL [22,147–151].

Det är möjligt att associeringen av tillgång av faktorer, mutationer, epigenetiska förändringar och polymorfismer kan leda till försämring av motorneuroner och astrocytdysfunktion. Oxidativ stress i CNS spelar faktiskt en central roll i patofysiologin för ALS [22 147–150]. Sambandet mellan PON1-polymorfismer och utvecklingen av ALS började efter observationen av den höga förekomsten av sporadisk ALS hos unga veteraner från Gulfkriget [152] .

Faktum är att under Gulfkriget exponerades veteraner för organofosfatbekämpningsmedel, nervösa ämnen, DEET (N, N'-dietyl-3-metylbensamid) insektsmedel och användningen av pyridostigmin. Alla dessa faktorer bidrar till ökningen av kroniska sjukdomar [153]. Dessutom befanns frekvensen av R-allelen (QR eller RR) av Q192R PON1-polymorfism vara högre hos veteraner som hade kliniska symtom associerade med psykoneurologisk dysfunktion. Därför var den låga arylesterasaktiviteten hos PON1 typ Q hos veteraner korrelerad med avancerad akut toxicitet efter att ha tagit pyridostigmin [154].

Typ Q är POase-AREase-allozymet som lätt hydrolyserar oxonföreningar [154]. Dessutom studerades Q192R PON1-polymorfismen hos 116 patienter med könsmatchade sporadisk ALS med 437 friska egenskaper. En högre frekvens av R-allelen observerades hos patienter med sporadisk ALS; risken för att utveckla sporadisk ALS var 1,8 gånger högre hos individer med R-allelen. Emellertid observerades inget samband mellan SNP Q192R och andra kliniska variabler av ALS [155]. ALS är en multifaktoriell sjukdom som kännetecknas av cerebral celldysfunktion och mitokondriell förändring.

Det är förknippat med en progressiv ökning av neuroinflammation, generaliserad oxidativ stress och metabola förändringar [156,157]. Saeed et al. [158] har visat en signifikant koppling mellan polymorfismen som finns i PON-genen och ALS. Författarna har identifierat en hög länkojämvikt i PON2- och PON3-gener, och närvaron av polymorfismen rs10487132 (INS2 + 3651A > G) i PON3 och rs11981433(T > C/G) i PON2. G-allelen av PON3 (INS2 + 3651A > G) var associerad med sporadisk ALS bland ättlingar till samma familj [158].

C-allelen för C311S PON2 och Rallelen av Q192R PON1-polymorfismen var associerade med sporadisk ALS. Förekomsten av RC-haplotypen har kopplats till utvecklingen av ALS [155]. Dessutom minskade uttrycket av budbärar-RNA från PON2-genen i ryggmärg och bålvävnad hos patienter med ALS, och PON1 var oupptäckbar [159]. Morahan et al. [160] undersökte gen-miljö-interaktionen mellan sju PON1-polymorfismer hos 143 patienter med sporadisk ALS parat med 143 kontroller.

I denna studie utvärderades PON1 L55M, Q192R och I102V kodande polymorfismer, liksom polymorfismerna i promotorregionen som kan ändra uttrycket av PON1: C909G, G-832A, G-162A, och C-108T. Intressant nog visade författarnas analys att exponering för bekämpningsmedel gav en risk för att utveckla ALS. Men när exponering förekom förutom mottaglighetsallelen ökade risken att få sjukdomen med ungefär två gånger för SNP:erna G-832A, G-162A och C-108T, och i låga doser av bekämpningsmedel SNP: G-162A.

Å andra sidan uppvisade Q192R en högre risk för ALS endast hos individer som exponerats för höga doser av herbicid eller bekämpningsmedel förknippad med R-allelen. Det är viktigt att notera att denna studie fann ett samband mellan allel och mottaglighet för ALS. Det fanns ingen interaktion mellan genotyp och/eller haplotyp med sporadisk ALS. I denna studie var L55M SNP inte associerad med risken att utveckla ALS [160].

Kontroversiellt, i en irländsk befolkning, hittades ett samband mellan SNP L55MPON1 (55M) och PON3 (INS2 + 3651 G), med sporadisk ALS [161]. Dessutom utvärderade Diekstraet al., [162] sambandet mellan landsbygds- och stadsmiljöer med SNPL55M PON1 hos 98 individer med ALS [162]. De har observerat ett samband mellan exponeringsmiljön och SNP L55M. Individer med ALS-invånare på landsbygden visade en högre frekvens av M-allelen och en lägre överlevnad jämfört med invånare i stadsområdet [162].

Dessutom har Wills et al. [163] observerade en hög frekvens av R-allel (Q192R) hos individer med ALS. Det fanns dock ingen skillnad i PON1-proteinnivåer, eller paraoxonas-, arylesteras- eller diazoxonasaktiviteter, och graden av organofosfathydrolys påverkade inte överlevnaden för patienter med ALS. Landers et al. [164] beskrev polymorfismrs987539 (C > T) i PON2-genen och rs2074351 (G > A) i PON1-genen associerad med sporadisk ALS. Dessutom identifierade författarna att närvaron av haplotypsekvensGACGT i polymorfismerna (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C), rs705382 (C > A/G) och rs414121 (C > T)) är en risk för utveckling av sporadiska ALS [164].

Valdmanis et al. [165] genomförde en studie i tre olika länder (Frankrike, Kanada och Sverige) för att kontrollera sambandet mellan PON-genklustret och AAnS. En SNP-haplotyp hittades i den C-terminala delen av PON2 som inkluderade förändringen av aminosyrorna PON2 C311S i den franska och kanadensiska populationen, såväl som i de andra kombinerade populationerna.

Den kasuistiska stratifieringen har visat att denna förändring var en relevant riskfaktor för utveckling av ALS, oavsett patientens nationalitet [165]. Dessutom observerades sju mutationer som hittades i PON-genen hos patienter med familjär och sporadisk ALS [166]. I en italiensk population var dock SNP:erna L55M, Q192R i PON1 och C311S i PON2, både genotyp och haplotyp, inte associerade med ALS [167].

Dessutom, i en studie med nio polymorfismer närvarande i PON-genklustret, Q192R; L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) och rs757158 (C > T) i PON1-genen, rs7493(G > C) och rs11981433 (T > C, G) i PON2-genen och INS2+3651A > G in PON3-genen, i den kinesiska befolkningen, hittades inget samband mellan dessa SNP och sporadiska ALS [168].

Liknande resultat observerades i en holländsk population [169]. Två metaanalyser [170 171], en av dem stratifierad för den europeiska befolkningen [171], bekräftade dock inte sambandet mellan SNP (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) och ALS. Dessa resultat förstärker behovet av större och mer robust forskning, såväl som associationen av genetiska bestämningsfaktorer och deras interaktion med miljön i mottaglighet för ALS [172,173].

Nyligen har Verde et al. [174] beskrev att SNP Q192R PON1 kan fungera som en modifierare av den sporadiska ALS-fenotypen. Individer som hade den homozygota genotypen RR och heterozygot GQ hade en lägre överlevnadsfrekvens jämfört med den homozygota genotypen QQ. Dessutom var allelen R associerad med bulbar debut.

3.3. Alzheimers sjukdom

Demens kännetecknas av en progressiv nedgång i kognitiva funktioner. Bland de demenssjukdomar som diagnostiseras hos äldre motsvarar cirka 80 % Alzheimers sjukdom (AD).

Individer som diagnostiserats med AD uppvisar förändringar i hippocampus och kortikala strukturer, med dysreglering av det kolinerga systemet i CNS [175-177]. För närvarande finns det två former av AD: Familjeformen med tidig debut (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

I det intracellulära mediet av neuroner sker avsättning av neurofibrillär trasselbildning (NFT) på grund av felaktig veckning och hyperfosforylering av Tau-proteinet [180–182]. Ökningen av senila plack stör den synaptiska signalen och neuron–neuronkommunikation. Tovor av tau blockerar transporten av näringsämnen, samt förändrar intracellulär signalering. Båda processerna leder till förlust av cellfunktion, följt av neuronal död [180-183].

Cirka 1% av de diagnostiserade fallen av AD är associerade med genetiska mutationer. Därför är de vanligaste mutationerna associerade med amyloidprekursorproteingenen (APP) och generna för proteinerna presenilin 1 och presenilin 2.

Individer med mutationer i någon av dessa tre gener kommer sannolikt att utveckla Alzheimers symtom före 65 års ålder. Dessutom är Apo-E-genens isoformer (ε2, ε3 och ε4) associerade med sjukdom, främst med isoformer ε4 [184–187]. Kardiovaskulära sjukdomar och förändringar i lipidmetabolismen är prediktorer för utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Sambandet mellan PON1-enzymet och utvecklingen av AD beskrevs i slutet av 1990-talet [188,189]. Dessutom har behandling med statiner visat sig förbättra kognitiv funktion hos patienter med AD [190–193].

Paraoxonaser-1 och -2 uttrycks i den mänskliga frontala cortex [194]. PON2 mRNA-nivåer regleras positivt i AD jämfört med kontroller utan demens [194]. Dessutom har en synergism observerats mellan SNPs PON1 Q192R och L55M och apolipoprotein E (Apo-E) för mottaglighet för AD, såväl som vaskulär demens (VD) [195].

En interaktiv associering beskrevs mellan närvaron av allelen S (SNP C311S PON2) och e4-allelen av apolipoprotein-E i AD och VD [196]. Det finns dock en divergens mellan studier som associerar denna SNP med demens [197]. I den kinesiska befolkningen med AD var frekvensen av PON2 C-allelen högre, och det fanns inget samband med Apo-Eε4-allelen av apolipoprotein-E [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com