Paraoxonas roll i mänskliga neurodegenerativa sjukdomar del 3

Klustret av PON-gener är mycket polymorft och kan presentera stor variation och olika frekvenser mellan etniciteter, såväl som i olika sjukdomar. Q192R-polymorfismen var en diskriminerande faktor mellan AD och VD; dock fanns det ingen skillnad i genotypfördelningar mellan grupper [199].

Relationen mellan PON-genklustret och minnet har varit i fokus för vetenskaplig forskning. Forskning visar att det finns en oupplöslig koppling mellan PON-genklustret och minnet. PON-genklustret är en grupp gener med liknande biokemiska funktioner som kan påverka människokroppens fysiologiska och biokemiska processer, inklusive metabolism, antioxidanter, immunitet och neuroskydd.

En nyligen genomförd studie visade att en medlem av PON-genklustret, PON1-genen, är nära kopplad till minnet. Denna studie visar att PON1-proteindefekter orsakade av PON1-genmutationer avsevärt kommer att minska hjärnans utnyttjande av syre, vilket leder till en nedgång i kognitiv funktion. Andra studier har också funnit att PON2-genen är relaterad till hjärnans kognitiva förmåga och intelligensnivå.

Resultaten från dessa studier ger oss en djupare förståelse för att vi inte bara bör fokusera på hälsan hos våra kroppar utan också på våra hjärnors hälsa. Att upprätthålla en hälsosam PON-genklusterfunktion är en av de viktiga faktorerna för att upprätthålla hälsan hos våra kroppar och hjärnor. Genom att upprätthålla en hälsosam livsstil, som att äta bra, träna regelbundet, få tillräckligt med sömn och minska stress, kan vi hjälpa vårt PON-genkluster att bibehålla normal funktion och därigenom förbättra minnet och kognitiva funktioner. Dessutom kan vi träna våra hjärnor och förbättra minnet och kognitiva förmågor genom aktiviteter som kognitiv träning, lära oss nya färdigheter och läsa.

Sammantaget avslöjar kopplingen mellan PON-genklustret och minnet det nära förhållandet mellan kropps- och hjärnhälsa. Genom att upprätthålla en hälsosam livsstil och aktivt träna våra hjärnor kan vi förbättra vårt minne och kognitiva förmågor, vilket leder till ett hälsosammare och mer tillfredsställande liv. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näringsämnen och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

Å andra sidan är sambandet mellan Q192R, Alzheimers sjukdom och kranskärlssjukdom (CAD) kontroversiellt.Scacchi et al. [200] har observerat en låg frekvens av R-allelen hos individer med AD; justeringen för ålder, kön och polymorfism av Apo-Eε4 framhävde att genotypen PON1 RR var en skyddande faktor för AD, medan, för unga individer med CAD, denna genotyp var associerad med en riskfaktor [200].

Liknande resultat för R-allelen har rapporterats i den kinesiska befolkningen. Närvaron av R-allelen indikerade en skyddande faktor mot utvecklingen av AD [201]. Men hos äldre singaporska kinesiska patienter var R-allelen associerad med ett sämre funktionstillstånd, närvaron av neuropsykiatriska symtom och svår avancerad demens hos patienter med blandad demens [202].

Kontroversiellt, i en fransk population, verkade R-allelen vara en risk för demens, tillsammans med T-allelen (C-107T), oberoende av Apo-Eε4-allelen [203]. Men SNP Q192R av PON1 genen har inte associerats med risken för AD i italienska och polska populationer [204 205]. PON1 är en exogen acetylkolinesterashämmare (ChEI) [206].

Inverkan av SNP Q192R som svar på behandling med ChEIs har utvärderats i en liten kohort av patienter med AD [207]. Individer med AD och R-allelen hade ett bättre svar på terapi jämfört med homozygota QQ-individer [207]. Författarna påpekade att allelen var associerad med en större kapacitet för hydrolys av enzymet; av denna anledning kan det finnas en synergism i metabolismen av läkemedel som donepezil, galantamin och rivastigmin, vilket kan förbättra deras effektivitet [207].

Å andra sidan visade en annan studie med tre PON1 SNP (Q192R, L55M och A−162G) ingen förändring i respons på behandling med acetylkolinesterashämmare hos patienter med AD [208]. Flera faktorer kan förändra det terapeutiska svaret på acetylkolinesterashämmare. Emellertid saknas associeringsstudier av PON1-enzymatisk aktivitet och polymorfismer med miljöexponering, matvanor, genetiska faktorer för mottaglighet för AD och läkemedelsmetabolism-associerad polymorfism [209-211].

Hos patienter med Alzheimers sjukdom var den homozygota TT-genotypen (PON1 C-107T) associerad med en förändring i distributionen av lipoproteinkolesterol med en högre prevalens av ett mindre och tätare LDL [212]. Det har också associerats med en ökning av plasmaoxiderade LDL-nivåer [212]. Oxidativ stress vid Alzheimers sjukdom bidrar till lipoproteinoxidation, ökad neuroinflammation, neuronal förlust och endotelskada [213,214].

Dessa är dock multifaktoriella mekanismer som inte kan tillskrivas närvaron av en enda polymorfism. Dessutom, i en italiensk fall-kontrollstudie, observerades inget samband mellan T-allelen (C-107T) och utvecklingen av AD. I själva verket hittades ingen Apo-Eε4 genotypassociation [215]. En annan polymorfism-inpromoterregiongen PON-1, SNP C-108T, har associerats med utvecklingen av AD.

T-allelen var vanligare hos patienter med AD, och den homozygota genotypen (TT) var associerad med låg arylesterasaktivitet av PON1 [216,217]. Men förhållandet mellan AD och SNP PON1 C-107T och C-108T behöver fortfarande klargöras. Erlich et al. [58] genotypade 29 SNP i PON-genregionen i en stor kohort bestående av afro-ättlingar och kaukasier med AD.

Det observerades att platsen för positiva associationer för utvecklingen av AD hittades i distinkta regioner i PON-genen i båda etniciteterna. Haplotypanalyser med glidande fönster visade att SNP C-161T var associerat med AD; SNP C-161T var dock inte associerat med AD i den franska AD-populationen [218].

Dessutom etablerade författarna ett associationsmönster där närvaron av T-allelen hade en skadlig effekt, oberoende eller i samband med andra genotyper [58]. I den här studien visades det dessutom att dessa SNP:er, A-107G,Q192R, L55M i PON1 och C311S i PON2, innan de var förknippade med AD-risk inte kan agera oberoende, utan snarare i länkojämvikt med andra polymorfismer som är associerade med patofysiologin för AD.

Dessa resultat kan delvis förklara inkonsekvenserna mellan studierna som undersöker PON1 Q192R och L55M polymorfismer som associerade med utvecklingen av Alzheimers sjukdom. I hjärnvävnaden hos AD-patienter observerades en hög frekvens av den homozygota genotypen MM PON1 L55M [219]. Dessutom hade patienter med homozygot MM en 2.5-faldig ökning av andelen A 42/A 40 i frontala cortex jämfört med kontroller och individer med AD som bär LL-genotyp [219]. Dessutom hade AD-patienter med R-allel (Q192R) ett signifikant lägre A 42 / A 40-förhållande jämfört med Q192Q homozygota ADpatienter [219].

Dessutom visade individer med M-allel (L55M PON1) en minskning av den totala mängden nikotinreceptor och kolinacetyltransferas (CHAT) aktivitet i den temporala cortex [219]. En stor kohort av kliniska fall bekräftade denna studie genom AD-obduktion (n=1.066) [220]. M-allelen av L55M SNP var associerad med en risk att utveckla ADin-män. Män och kvinnor med genotypen MM-QQ har en högre överlevnadsgrad (cirka 2,5 år) och senare ålder för sjukdomsdebut (cirka 1,5 år).

Dessutom hade AD-individer med Rallele en minskning i både A 42-nivåer och A 42/A 40-förhållanden. I hippocampus och frontal cortex visade patienter med genotypen MM en minskning av deras A 40-koncentration och en ökning av A 42/A 40-förhållanden jämfört med både LM- och LL-genotyper. Hos män med genotypen MM har det observerats fler neuritiska senila plack än de med genotypen LL i fusiform gyrus och frontal cortex [220].

Å andra sidan, i themeta-analys, var individer med PON1-polymorfismerna Q192R och L55M inte mottagliga för AD [221]. PON1-aktiviteten är låg vid olika former av demens [40,199,222–226]. Den minskade aktiviteten hos PON1 var associerad med en ökning av den aterosklerotiska processen hos patienter med AD [227]. En minskning av paraoxonasaktivitet hos patienter med AD var associerad med Apo-Eε4-isoformer och både totalt kolesterol och förhöjt LDL-kolesterol [228].

Faktum är att förhållandet mellan PON1 och blodplättsaktiverande faktor acetylhydrolas (PAF-AH) aktivitet korrelerades med ökningen av oxiderad LDL [229]. Dessutom har 8-hydroxi-2'-deoxyguanosin (8-OHdG), en oxiderad produkt som härrör från deoxyguanosin, bildad efter oxidationsprocessen i DNA, varit negativt korrelerad med PON1-aktivitet hos AD-patienter [230 ].

Emellertid visade proportionen mellan arylesteras PON1-aktivitet och ApoAI ett omvänt samband med koncentrationen av både totala och fosforyleradetau-proteiner hos patienter med AD i cerebrospinalvätska [231].

3.4. Parkinsons sjukdom

Parkinsons sjukdom (PD) kännetecknas av en kraftig minskning av produktionen av dopamin i substantia nigra, på grund av degenerationen av dopaminerga neuroner. Denna process är långsam; initialt finns det en försämring av det motoriska systemet, och i mer avancerade fall observeras icke-motoriska symtom. För närvarande utvecklar cirka 1% av människor i världen över 60 år PD.

Kliniskt visar patienter förändringar i det motoriska systemet, såsom bradykinesi, vilotremor och stelhet, symtom som kallas parkinsonism [232]. Men kritiskt sjuka patienter har icke-motoriska förändringar, inklusive anosmi, förstoppning, smärta, ångest, depression och psykos. Inledningsvis är kognitiva störningar milda, utvecklas till måttliga och utvecklas sedan till demens [233].

De patofysiologiska egenskaperna hos PD inkluderar en långsam och progressiv degeneration av dopaminerga neuroner, utarmning av striatalt dopamin, försvinnande av neuromelanin och uppkomsten av intracellulära Lewy-kroppar, härrörande från den felaktiga veckningen av -synukleinprotein [234,235]. Under progressionen av PD sker en ökning av lipid (hydro) peroxidation och förändrad mitokondriell funktion, på grund av toeelektronläckage, och därav följande bildning av hydroxylradikalen och väteperoxid, associerad med utmattning av redoxsystemet.

Dessa faktorer bidrar tillsammans till ökad dopaminoxidation i synapspalten och neuronal död leder till utvecklingen av demens [236–238]. Sambandet mellan Parkinsons sjukdom och PON1-enzymet beror på att toxiska metaboliter som dopaminergt neurotoxin, 1-metyl -4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP), har associerats med utvecklingen av PD.

MPTP har en kemisk struktur som liknar vissa organofosfater [239,240]. Dessutom bioaktiveras organofosfater i kolinesterashämmare efter metabolisering av cytokromP 450-system, och oxonformen (toxisk) hydrolyseras av PON1. Dessutom har Ballele av SNP Q192R PON1 associerats med utvecklingen av PD i den japanska befolkningen [241].

Sambandet mellan SNP Q192R var dock inte associerat med utvecklingen av PD i andra populationer, såsom den kaukasiska och kinesiska befolkningen [242-244]. SNP L55M ansågs vara en oberoende riskfaktor för utvecklingen av PD-likgiltiga populationer. Frekvensen av M-allelen var högre hos Parkinsonspatienter, och den uppskattade relativa risken var ungefär två gånger högre jämfört med homozygota individer för L-allelen [245,246].

Dessutom har miljöexponering för diazinon, klorpyrifos och parathion hos individer med homozygota genotyper QQ och MM (SNP Q192 respektive L55M) associerats med Parkinsons utveckling upp till tre gånger [247].

Faktum är att den frekventa användningen av organofosfatekemikalier associerades med PD med en chans på upp till 71 %. Individer med både homozygota genotyper MM och QQ hade en ungefär sexfaldig chans att utveckla PD [248]. Närvaron av dessa polymorfismer kännetecknar en "långsam metabolisering" av organofosfater. Men i andra studier har sambandet mellan PON1 och PD-polymorfism inte observerats [205,249-251].

Polymorfism i PON1 G-832A-promotorregionen var associerad med PD. Aallelen var vanligare bland kontroller än hos PD-patienter och kan ha en skyddande effekt [252]. Dessutom var SNP G-832A i obalans med PON1 C-909G polymorfism. [252]. Polymorfismen som finns i den PON1--främjande regionen, C-909G, har associerats med ökat uttryck av PON1-genen [253].

Hos patienter med PD som bor på landsbygden exponerade för bekämpningsmedel minskade serumaktiviteten av acetylkolinesteras (AChE) och PON1. En länkojämvikt observerades mellan PON1 och AChE-lokuset. Polymorfismen av PON1 C108T-promotorregionen och AChE-deletionen (∆AChwasere associerad med Parkinsons utveckling ungefär två gånger [254]. Författarna föreslog att ärftlig interaktion vid AChE- och PON1-lokuset kan öka förekomsten av insekticidinducerad Parkinsons sjukdom [254] Serumminskning av totalt kolesterol, LDL, PON1 och urat var associerade med PD-progression.

Dessutom var serumferritinkoncentrationen omvänt korrelerad med PON1-aktivitet [255]. Sambandet mellan ferritin och PON1 kan vara en koppling mellan inflammation och det enzymatiska antioxidantsystemet [43]. Minskad serumparaoxonasaktivitet hos PD-patienter har associerats med ökad oxidativ stress, lipidperoxidation och förändringar i järnmetabolismmarkörer [256-258].

4. Sammanfattningar

PON1-aktivitet och polymorfismer har associerats med neurodegenerativa sjukdomar. Men med tanke på att PON1 kan ha plasmaaktiviteter som inte speglar enzymaktiviteten i det centrala nervsystemet, är relativt lite känt till dags dato om den verkliga rollen av PON i det centrala nervsystemet eller deras verkningsmekanism.

Data har antytt att Q192R och L55M introniska polymorfismer är riskfaktorer för utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar. Men flera andra studier beskriver motsägelsefulla resultat. Även om PONs roll beskrivs som hydrolasenzymer i flera sjukdomar, saknas det fortfarande robusta studier för att klargöra sambandet mellan polymorfismer av PONs genkluster, inklusive PON2 och PON3, och enzymatiska aktiviteter i neurodegenerationsprocessen .

Studier på cellnivå är nödvändiga för att förstå de fysiologiska funktionerna hos PON i makro- och mikrogliaceller och neuroner. Skillnader i distribution och specificiteter av PON i människokroppen indikerar att det kan finnas specifik vävnadsaktivitet för varje enzym.

Icke desto mindre, om man tar alla studier tillsammans, verkar paraoxonas ha en roll i minskningen och/eller förebyggandet av den neurodegenerationsprocessen som är förknippad med obalansen i redoxsystemet. Ytterligare studier i denna riktning skulle kunna ge tillräckligt med information som skulle leda till nya klinisk-farmakologiska interventioner.

Författarbidrag: Skrivande av originalutkast, COR, DL och SPB; skriva-granskning och redigering, COR, DL och SPB; finansieringsförvärv, SPB Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Detta arbete stöddes av bidrag från Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), alla från Brasilien.

Tack: Siffrorna i denna publikation skapades på BioRender.com

Intressekonflikter: Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Världshälsoorganisationen. Riskminskning av kognitiv försämring och demens: WHO:s riktlinjer; WHO: Genève, Schweiz, 2019; ISBN 9789241550543.

2. VEM. Global handlingsplan för folkhälsans svar på demens 2017–2025; WHO: Genève, Schweiz, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; Pappu, RV; Paul Taylor, J. Beyond aggregering: Patologiska fasövergångar i neurodegenerativ sjukdom. Science2020, 370, 56–60. [CrossRef]

4. Reichert, CO; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; Rokita-Rosa, L.; de Barros, PL; Levy, D.; Bydlowski, SP Ferroptosmekanismer involverade i neurodegenerativa sjukdomar. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Singh, A.; Kukreti, R.; Saso, L.; Kukreti, S. Oxidativ stress: En nyckelmodulator vid neurodegenerativa sjukdomar. Molecules 2019,24, 1583.

6. Lin, MT; Beal, MF Mitokondriell dysfunktion och oxidativ stress i neurodegenerativa sjukdomar. Nature 2006, 443, 787–795.[PubMed]

7. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Oxidativ stress, åldrande och sjukdomar. Clin. Interv. Åldrande 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Levy, D.; Reichert, CO; Bydlowski, SP Paraoxonases aktiviteter och polymorfismer i äldre och ålderdomssjukdomar: En översikt.Antioxidanter 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Rosa-Fernandes, L.; Maselli, LMF; Maeda, NY; Palmisano, G.; Bydlowski, SP Utanför-in, inifrån och ut: Proteomisk analys av endotelial stress medierad av 7-ketokolesterol. Chem. Phys. Lipider 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. Rosa Fernandes, L.; Stern, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Domont, G.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Ketokolesterol övervinner läkemedelsresistens i kroniska myeloid leukemicellinjer bortom MDR1-mekanismen. J. Proteomics 2017,151, 12–23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com