Del 1: Kliniska och genetiska spektra av autosomal dominant tubulointerstitiell njursjukdom på grund av mutationer i UMOD och MUC1

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Eric Olinger1,2,16,23, Patrick Hofmann1,3,23, Kendrah Kidd4,20,23, Ine`s Dufour1,9 , Hendrica Belge5, Celine Schaeffer6 , Anne Kipp1 , Olivier Bonny7 , Constantinos Deltas8 , Nathalie Demoulin9, 10, Thomas Fehr1,11, Daniel G. Fuster2 , Daniel P. Gale12, Eric Goffin9,10, Katerina Hoda nova´ 20, Uyen Huynh-Do2 , Andreas Kistler13, Johann Morelle9,10, Gregory Papagregoriou8 , Yves Pirson9, Richard Sandford149, Richard Sandford14 John A. Sayer15,16, Roser Torra17, Christina Venzin18, Reto Venzin19, Bruno Vogt2, Martina Zivna´ 20, Anna Greka21,22, Karin Dahan5 , Luca Rampoldi6, Stanislav Kmoch20, Anthony J. Bleyer Sr4,20,24 och Devuyst. ,9,24

Autosomalt dominant tubulointerstitiellnjuresjukdom (ADTKD) är en alltmer erkänd orsak till slutstadietnjuresjukdom, främst på grund av mutationer i UMOD och MUC1. Bristen på kliniskt erkännande och den lilla storleken på kohorter har bromsat förståelsen av sjukdomens ontologi och utvecklingen av diagnostiska algoritmer. Vi analyserade två register från Europa och USA för att definiera genetiska och kliniska egenskaper hos ADTKD-UMOD och ADTKD-MUC1 och utveckla en praktisk poäng för att vägleda genetisk testning. Vår studie omfattade 726 patienter från 585 familjer med en presumtiv diagnos av ADTKD tillsammans med kliniska, biokemiska, genetiska och radiologiska data. Tillsammans upptäcktes 106 olika UMOD-mutationer i 216/562 (38,4 procent) av familjer med ADTKD (303 patienter) och 4 olika MUC1-mutationer i 72/205 (35,1 procent) av familjerna som är UMOD-negativa (83 patienter) . Medianennjureöverlevnaden var signifikant kortare hos patienter med ADTKD-MUC1 jämfört med ADTKD-UMOD (46 år 54 år, respektive), medan mediangiktfri överlevnad minskade dramatiskt hos patienter med ADTKD-UMOD jämfört med ADTKD-MUC1(30 vs. 67 år respektive). Till skillnad från patienter med ADTKD-UMOD hade patienter med ADTKD-MUC1 normal urinutsöndring av uromodulin och distribution av uromodulin i tubulära celler. En diagnostisk algoritm baserad på en enkel poäng i kombination med urinmätningar av uromodulin separerade patienter med ADTKD-UMOD från de med ADTKD-MUC1 med en sensitivitet på 94,1 procent, en specificitet på 74,3 procent och ett positivt prediktivt värde på 84,2 procent för UMODmutation. , ADTKD-UMOD diagnostiseras oftare än ADTKD-MUC1, ADTKD-subtyper finns med distinkta kliniska egenskaper, och en enkel poäng i kombination med urin-uromodulinmätningar kan hjälpa till att prioritera genetisk testning.

Cistanche kan hjälpa till med njurfunktionen

Autosomalt dominant tubulointerstitiellnjuresjukdom (ADTKD) kännetecknas av tubulär skada och interstitiell fibros injurei frånvaro av glomerulära lesioner. Drabbade individer uppvisar progressiv kronisknjuresjukdom (CKD), normal till mild proteinuri och normalstora njurar, ofta med en positiv familjehistoria.1,2 Sjukdomen fortskrider alltid till slutstadietnjuresjukdom (ESKD). Dominanta mutationer i UMOD associerades först med ADTKD.3,4 UMOD kodar för uromodulin, ennjure-specifikt protein som finns rikligt i normal urin och spelar flera roller i njuren.4 Mutationer i MUC1 identifierades därefter som en orsak till ADTKD.5 MUC1 kodar för glykoproteinet mucin-1, vilket är viktigt för epitelbarriärfunktion och intracellulär signalering.6–8 Sällsynta former av ADTKD har också associerats med mutationer i HNF1B, som kodar för transkriptionsfaktorn hepatocyt nukleär faktor 1b9,10; REN, som kodar för preprorenin, prekursorn till renin11; och SEC61A1, som kodar för a1-subenheten i SEC61-komplexet som bildar kärnan i det endoplasmatiska retikulum (ER) translocon.12

cistanche effektivt kan behandlanjuresjukdom

På grund av den ospecifika naturen hos de kliniska, biologiska och patologiska fynden är ADTKD underdiagnostiserad. I en nyligen genomförd studie av helexomsekvensering hos w3000-patienter med CKD, upptäcktes UMOD-mutationer hos 3 procent av patienterna med en monogen orsak till CKD, vilket gör det till den sjätte vanligaste genetiska diagnosen i CKD.13 En enkätundersökning av ett tertiärt centrum i England uppskattade att upp till 2 procent av patienterna med ESKD hade ADTKD-UMOD, det vill säga den vanligaste monogenanjuresjukdom efter autosomal dominant polycystisknjuresjukdom.14 Prevalensen av ADTKD-MUC1 är fortfarande oklar, eftersom mutationer i MUC1 inte upptäcks genom nästa generations sekvensering och kräver specialiserade genetiska tester.5,13 Men tidigare studier har identifierat ADTKD-MUC1 och ADTKD-UMOD som de vanligaste subtyper av ADTKD.8,15 Patofysiologin för ADTKD-UMOD involverar retention av mutant UMOD i ER med åtföljande ER-stress ("gain of toxic function") och en kaskad som leder till inflammatoriskt cellinfiltrat, tubulär dysfunktion och interstitiell fibros.16 –18 ADTKD-MUC1 orsakas av mutationer i det variabla antalet tandemupprepningsregionen (VNTR) av MUC1, vilket leder till bildandet av ett ramskifte, trunkerat protein (MUC1fs) som ackumuleras i intracellulära vesiklar och orsakar tubulointerstitiell skada.

Hittills har den största kliniska analysen av ADTKD-UMOD utförts i en kohort av franska och belgiska patienter med ADTKD-UMOD (n ¼ 70 från 38 familjer), vilket visar en mediannjur-överlevnad på 54 år och en 66-procentig förekomst av gikt.20 Fenotypen av ADTKD-MUC1 rapporterades i en kohort av 95 patienter från 24 familjer, med en ålder för debut av ESKD från 16 till 80 år och en 24-procentig prevalens av gikt.8 En spansk kohort på 90 patienter med ADTKD-MUC1 (16 familjer) visade en trend mot tidigare ålder vid ESKD och en lägre förekomst av gikt jämfört med patienter med ADTKD-UMOD (n ¼ 41 från 9 familjer). Den lilla storleken på dessa kohorter förhindrade upptäckten av signifikanta skillnader mellan ADTKD-subtyper.15

På grund av den ospecifika presentationen och relativa sällsyntheten saknas klinisk karakterisering av ADTKD-subtyper och praktiska verktyg för att vägleda genetisk testning för misstänkt ADTKD. Här jämförde vi fenotypen för ADTKD-UMOD- och ADTKD-MUC1-undergrupperna i 2 stora kohorter från Europa (Belgo-Schweiziska ADTKD-registret) och USA (US ADTKD-registret), vilket representerar den största multicenter ADTKD-kohorten (726 patienter) från 585 familjer) till dags dato. Vi observerade distinkta egenskaper bland dessa ADTKD-subtyper och etablerade en enkel poäng för att orientera diagnos och prioritera genetisk testning i ADTKD.

cistanche effektivt kan behandlanjuresjukdom

RESULTAT

Kliniska och genetiska egenskaper hos patienter med ADTKD

Den internationella ADTKD-kohorten inkluderade 726 patienter från 585 familjer: 451 patienter från 429 familjer från det amerikanska ADTKD-registret och 275 patienter från 156 familjer från det belgisk-schweiziska ADTKD-registret (Figur 1).2 I den internationella kohorten presenterade 84 procent av patienterna med CKD, och 43 procent hade nått ESKD. Gikt hade en övergripande prevalens på 66 procent och en familjehistoria av antingen CKD och/eller gikt rapporterades i 92 procent av alla fall (tabell 1). De huvudsakliga skillnaderna mellan de belgisk-schweiziska och amerikanska registren inkluderade ålder vid presentationen, som var äldre, och prevalensen av ESKD, som var högre i det amerikanska registret, möjligen på grund av en högre frekvens av patientremiss när sjukdomen blev symtomatisk.

De flesta patienter (703 av 726), från 562 av 585 familjer, genomgick mutationsscreening i UMOD-genen som ett första diagnostiskt test. UMOD-mutationer upptäcktes i 216 av 562 testade familjer (38,4 procent), motsvarande 303 av 703 testade patienter (43,1 procent) (Figur 1). UMOD-mutationsdetekteringsfrekvensen var 40,0 procent i det amerikanska registret och 34,6 procent i det belgisk-schweiziska registret (tabell 1). Därefter screenades mutationer i MUC1 hos 218 patienter som var UMOD-negativa, från 205 familjer som var UMOD-negativa, mestadels från det amerikanska registret. Av dessa screenades 83 patienter från 72 familjer positiva för MUC1-mutationer, vilket gav en andel på 35,1 procent (72 av 205) familjer med ADTKD-MUC1 bland familjer med UMOD-negativ ADTKD. Notera att en undergrupp av 23 patienter från 23 familjer med ADTKD (de flesta av dem tidigare kopplade till kromosom 1q22) screenades först för MUC1, med en mutation i MUC1 upptäckt hos 21 patienter i denna grupp (Figur 1). I slutet av screeningprocessen var 135 patienter från 133 familjer negativa för mutationer i både UMOD och MUC1 (Figur 1). Baserat på dessa genetiska resultat är prevalensen för ADTKD-UMOD 37,1 procent ½ð216 positivÞ=ð585 2Þ testade familjer och för ADTKD-MUC1 är 21,0 procent ½ð93 positivÞ=ð{{58 }}Þ testade familjer bland ADTKD-familjer i denna verkliga kohort.

Spektrum av UMOD- och MUC1-mutationer

Totalt 106 olika UMOD-mutationer upptäcktes i de 216 familjerna med ADTKD-UMOD (Figur 2a; Kompletterande tabell S1). Variantanrop baserades på in silico förutsägelseverktyg, tidigare rapporter och/eller familjesegregationsanalys för obeskrivna varianter. Missense-mutationer var den absolut vanligaste typen av UMOD-mutationer (101 av 106, 95,3 procent). Fyra olika deletioner (H177-R185del, E188-L221del, K246- S252del, Y272del) och 1 indel (V93-G97del4ins) mutationer hittades. Av 106 mutationer var 95 (89,6 procent) klustrade i exon 3 av UMOD-genen. Av de 101 missense-mutationerna involverade 57 (56,4 procent) cysteinbindningar, antingen genom att ersätta en cysteinrest med en annan aminosyra eller genom att infoga ett nytt cystein (Figur 2b). Bland de 17 mutationer som inte beskrivits tidigare (kompletterande tabell S1), involverar 6 en tidigare rapporterad aminosyra (N85S, C92G, C120R, C135W, V273L, C300S); 2 (Y272del, G201D) validerades i segregationsanalyser; och 1 (L284P) var tydligt associerad med ER-retention i funktionella studier, liknande paradigmmutation C150S (kompletterande figur S1), tillsammans med familjehistoria (3 generationer med CKD och gikt, intetsägande urinsediment) och frånvaron av denna substitution i Genome Aggregation Database. Med hjälp av förutsägelseverktyg i silico förutspåddes de återstående 8 mutationerna vara sjukdomsframkallande (kompletterande tabell S2).

Figur 1|Design och flödesschema för mutationsdetektion i den internationella ADTKD-kohorten. Kliniska egenskaper hos autosomal dominant tubulointerstitiellnjuresjukdom (ADTKD) baseras påNjureDisease: Improving Global Outcomes konsensusrapport2; se Metoderna för mer information. CKD, kronisknjuresjukdom; n, antal patienter; N, antal familjer.

We detected 2 families with genetically proven de novo UMOD mutations c.855C>A (p.A285E) and c.707C>T (p.P236L) and 1 family with clinically suspected neo- mutation c.707C>T (sid P236L). Vi upptäckte inte UMOD-mutationer i det homozygota tillståndet.

Fyra olika typer av MUC1-mutationer (27dupC, 28dupA, 26_27insG, 23delinsAT) i VNTR-domänen av MUC1 detekterades i denna kohort (nomenklatur baserad på mutationspositionen inuti den kanoniska 60 nukleotider långa vildtyps-VNTR-upprepningen som identifierad genom MUC1 VNTR-sekvensering7).

Deras lokalisering inuti MUC1 VNTR såväl som deras effekt på MUC1-strukturen visas i figur 2c. Alla dessa mutationer förutspås leda till samma ramförskjutning och för tidig stoppkodon.7 Bland de 93 familjerna med ADTKD-MUC1, presenterade 87 en cytosinduplicering (27dupC, 93,5 procent), 3 med en adeninduplicering (28dupA, 3,2 procent) , 2 med en guanininsättning (26_27insG, 2,2 procent) och 1 med en liten indel (23delinsAT, 1,1 procent ) (Figur 2d).

Tabell 1|Kliniska och genetiska egenskaper hos patienter med ADTKD

ADTKD, autosomal dominant tubulointerstitiellnjuresjukdom; BE-CH, Belgo-Schweiziska; CKD, kronisknjuresjukdom; eGFR, uppskattad glomerulär filtrationshastighet; ESKD, slutskedenjuresjukdom.

Kvantitativa parametrar presenteras som medianer (interkvartilintervall) eller medel-SD. Kvalitativa parametrar presenteras som bråk med procentsatser. n (BE-CH/US)

anger antalet patienter från de belgisk-schweiziska och amerikanska registren som analyserats för respektive parameter.

Kliniska egenskaper hos ADTKD-UMOD och ADTKD-MUC1

Storleken på den internationella ADTKD-kohorten gjorde det möjligt för oss att analysera de kliniska egenskaperna hos ADTKD-UMOD och ADTKD-MUC1 subtyper (Figur 3). Ålder vid presentation (första patientkontakt) var tidigare (median: 42 år [interkvartilintervall (IQR): 27, 53] vs. 47 år [IQR: 37, 57], P ¼ {{10}} .0{{30}}5) och en positiv familjehistoria av CKD och/eller gikt var vanligare (95 procent mot 86 procent, P ¼ {{45} }.007) hos patienter med ADTKD-UMOD än hos patienter med ADTKD-MUC1. Medan den totala prevalensen av CKD var signifikant högre hos patienter med ADTKD-UMOD, var ESKD signifikant vanligare (44 procent mot 58 procent, P ¼ 0,04) och tidigare debut (median: 46 år [IQR: 39, 57] vs. 36 år [IQR: 30, 46], P < 0,001)="" hos="" patienter="" med="" adtkd-muc1="" (figur="" 3b,="" övre="" panelen).="" omvänt="" var="" förekomsten="" av="" gikt="" signifikant="" högre="" (79="" procent="" mot="" 26="" procent,="" p="">< 0,001)="" och="" gikt="" debut="" var="" signifikant="" tidigare="" (median:="" 27="" år="" [iqr:="" 19,="" 37]="" vs.="" 45="" år="" [iqr:="" 29,="" 51]="" ,="" p="" ¼="" 0,001)="" hos="" patienter="" med="" adtkd-umod="" (figur="" 3b,="" nedre="" panelen).="" dessa="" fynd="" var="" generellt="" konsekventa="" hos="" båda="" könen.="" hos="" patienter="" med="" adtkd-umod="" var="" giktstart="" signifikant="" tidigare="" hos="" män="" än="" hos="" kvinnor="" (median:="" 26="" år="" [iqr:="" 18,="" 34]="" vs.="" 30="" år="" [iqr:="" 21,="" 43],="" p="" ¼="" 0,013)="" (figur="">

De viktigaste skillnaderna i fråga omnjur-funktion och urinsyrahantering underbyggdes av överlevnadskurvor som visar frihet från ESKD och gikt (Figur 4).Njuröverlevnaden var signifikant kortare i ADTKD-MUC1 än i ADTKD-UMOD (median: 54 år, 95 procent konfidensintervall [CI]: 51,5–56,5 i ADTKD-UMOD vs. 46 år, 95 procent CI: 39,73–1KD , log-rank test: P ¼ 0.013) (Figur 4a). Omvänt var giktfri överlevnad dramatiskt kortare i ADTKD-UMOD än i ADTKD-MUC1 (median: 30 år, 95 procent KI: 27,3–32,7 i ADTKD-UMOD vs. 67 år, 95 procent CI: 57,9–76,1 i ADTKD MUC1, log-rank test: P < 0,001)="" (figur="">

cistanche effektivt kan behandlanjuresjukdom och förbättra njurfunktionen

Bland patienter med ADTKD-UMOD upplevde inte bärare av missense-mutationer som involverade cysteiner (antingen genom att ersätta en cysteinrest med en annan aminosyra eller genom att infoga ett nytt cystein) inte en sämre prognos när det gäller debut av ESKD eller ålder för giktdebut vid jämförelse med patienter med icke-cystein-involverande ADTKD-UMOD (kompletterande figur S2).

När vi jämförde ADTKD-UMOD med ADTKD–NOS (ej specificerat på annat sätt, dvs. ingen mutation upptäckts) i det amerikanska ADTKD-registret fann vi att CKD (94,0 procent mot 82,7 procent, P < 0="" .001)="" och="" eskd="" (46,5="" procent="" mot="" 26,2="" procent="" ,="" p="">< 0.001)="" var="" vanligare="" och="" den="" uppskattade="" glomerulära="" filtrationshastigheten="" (egfr)="" vid="" diagnos="" lägre="" (34,7="" ml/min="" vs.="" 48,1="" ml/min,="" p="">< 0,001)="" i="" adtkd-umod="" respektive="" adtkd–nos.="" på="" samma="" sätt="" var="" ckd="" och="" eskd="" vanligare="" i="" adtkd-muc1="" än="" i="" adtkd–nos="" (86,4="" procent="" mot="" 82,7="" procent,="" p="">< 0,001="" och="" 54,8="" procent="" mot="" 26,2="" procent,="" p="">< 0,001,="" respektive)="" (tillägg)="" tabell="" s3).="" dessa="" fynd="" tyder="" på="" en="" mer="">njurefenotyp i ADTKD-UMOD och ADTKD-MUC1 än i ADTKD-fall utan genetisk diagnos - ett fynd som bekräftats i det belgisk-schweiziska registret.

UMOD-biologi i ADTKD-UMOD och ADTKD-MUC1

Med tanke på samlokaliseringen av MUC1 med UMOD injuretubulosa och det faktum att MUC1fs ackumuleras i flera vävnader utan att orsaka extrarenal manifestationer,7 testade vi hypotesen att MUC1fs kan interagera med UMOD-bearbetning i den tjocka stigande extremiteten (TAL) i ADTKD-MUC1. Vi använde en validerad enzymkopplad immunosorbentanalys21 för att bedöma

Figur 2| Spektrum av mutationer i UMOD och MUC1. (a) UMOD-gen- och proteindomänstruktur med de 106 UMOD-mutationer som rapporterats i den internationella kohorten avbildad i förhållande till domänlokalisering. Mutationer som involverar cysteinrester anges i kursiv stil ovanpå varje ruta. (b) Prevalensen av olika UMOD-mutationer: missense-mutationer (101 av 106; 95,3 procent), som påverkar cystein ([Cys]; 57 av 106; 53,8 procent) eller noncystein (44 av 106; 41,5 procent) aminosyror och indels ( 5 av 106; 4,7 procent). (c) MUC1-genexon-intronstruktur (mittpanelen) och normal proteinstruktur (ovan) med de 4 detekterade mutationerna (i rött) i domänen med variabelt antal tandemupprepning (VNTR) och konsekvensen på proteinstrukturen (nedan). (d) Prevalens av identifierade MUC1-mutationer i rapporterade familjer med autosomalt dominant tubulointerstitiellnjuresjukdom (ADTKD)–MUC1. SEA, självklyvningsmodul; term, terminal; TM, transmembrandomän.

nivåer av urin-UMOD i en populationsbaserad kohort (Cohort Lausannoise), vilket bekräftar den positiva korrelationen mellan urin-UMOD (mg/g kreatinin) och eGFR mellan 15 och 90 ml/min per 1,73 m2 (test för linjär trend : P ¼ {{10}}.001) (Kompletterande figur S3A), som tidigare beskrivits.22 Normalisering av urin-UMOD för eGFR (genom att dividera UMOD-koncentrationer med urinkreatinin och med eGFR) mildrade det linjära beroendet (test för linjär trend: P ¼ 0,54) (kompletterande figur S3B), vilket möjliggör en mer robust jämförelse av urinära UMOD-nivåer mellan patienter och kontroller. Därefter mätte vi urin-UMOD-nivåer hos patienter med ADTKD-MUC1 och ADTKD-UMOD jämfört med nivåer i kontroller (n ¼ 180) från den populationsbaserade kohorten strikt matchad för eGFR (45–60 ml/min per 1,73 m2). Till skillnad från patienter med ADTKD-UMOD, som visade kraftigt minskade UMOD-nivåer i urinen (median: 2,8 vs. 14,7 mg/g kreatinin, P < 0,0001),="" visade="" patienter="" med="" adtkd-muc1="" urinnivåer="" av="" umod="" liknande="" de="" hos="" kontroller="" (medianvärde)="" :="" 15,7="">

14,7 mg/g kreatinin, P ¼ 0.99) (Figur 5a, vänster panel). Normalisering av UMOD-nivåer i urinen till eGFR [(mg/g kreatin)/eGFR] bekräftade kraftigt reducerade nivåer hos patienter med ADTKD-UMOD jämfört med kontroller (n ¼ 2717) med eGFR som spänner över 15 till 90 ml/min. per 1,73 m2 {[(0. 0 5 vs. 0. 23 mg/g kreatinin)/EGFR], p <0. {{25}="" 001111="" ,="" respektive},="" till="" skillnad="" från="" oförändrade="" nivåer="" hos="" patienter="" med="" adtkd-muc1="" jämfört="" med="" kontrollerna="" {[(0,29="" vs.="" 0,23="" mg/g="" kreatinin)/egfr],="" p="" ¼="" 0,29,="" respektive}="" (figur="" 5a,="" högra="">

Därefter utförde vi immunofluorescensfärgning för UMOD pånjurebiopsier från friska individer (normal människanjure), från 2 patienter med ADTKD-UMOD och från 2 patienter med ADTKD-MUC1. Även om vi kunde se de karakteristiska intracellulära UMOD-avlagringarna hos patienterna med ADTKD-UMOD, var UMOD-färgning till stor del begränsad till det apikala membranet hos patienter med ADTKD-MUC1, liknande mönstret som observerades i den normalanjure(Figur 5b). Ackumuleringen av mutant UMOD i TAL

Figur 3| Kliniska egenskaper hos autosomal dominant tubulointerstitiellnjuresjukdom (ADTKD)–UMOD och ADTKD-MUC1. (a) Kvantitativa parametrar presenteras som medianer och interkvartilintervall eller medel SD. Kvalitativa parametrar presenteras som bråk med procentsatser. c2-test för kategoriska variabler och Mann-Whitney U-test och oparat t-test för kvantitativa parametrar användes. #,$Sexjämförelse inom ADTKD-UMOD respektive ADTKD-MUC1. Kolumnen n (UMOD/MUC1) anger antalet patienter med ADTKD-UMOD och ADTKD-MUC1 analyserade för respektive parameter. (b) Spridningsdiagram för ålder i slutskedetnjuresjukdom (ESKD) och uppkomsten av gikt för patienter med ADTKD-UMOD och ADTKD-MUC1. Staplar anger betyder SD. ***P < 0.001,="" ****p="">< 0,0001.="" ckd,="">njuresjukdom; eGFR, uppskattad glomerulär filtreringshastighet.

celler från patienter med ADTKD-UMOD inducerad ER-stress, vilket visas genom samlokalisering med det oveckade proteinsvarsregulatorn glukosreglerade proteinet 78 ([GRP78], även känt som bindande Ig-protein). Omvänt kunde GRP78 inte detekteras i TALs hos patienter med ADTKD-MUC1 (Figur 5b; Kompletterande Figur S4).

cistanche effektivt kan behandlanjuresjukdom

Upprättande av en klinisk UMOD-poäng i det belgisk-schweiziska ADTKD-registret

Baserat på det belgisk-schweiziska ADTKD-registret med detaljerad fenotypning, inklusive 54 familjer som är UMOD-positiva (n ¼ 132 patienter) och 102 familjer som är UMOD-negativa (n ¼ 143 patienter) (Figur 1; Kompletterande figur S5), designade vi en klinisk poäng för att uppskatta sannolikheten för ADTKD-UMOD. Kliniska egenskaper hos patienter med ADTKD med eller utan UMOD-mutationer styrde poängsystemet (kompletterande figur S6). Jämfört med patienter som är UMOD-negativa, hade patienter med en UMOD-mutation en mer frekvent familjehistoria av kronisk nyreducerad sjukdom och/eller gikt (90 procent mot 76 procent, P < 0.{{26="" }}{{30}}1);="" en="" högre="" prevalens="" av="" ckd="" (83="" procent="" mot="" 75="" procent,="" p="" ¼="" 0.03)="" och="" eskd="" (33="" procent="" mot="" 20="" procent,="" p="" ¼="" 0,02),="" med="" tidigare="" debut="" av="" ckd="" (median="" :="" 32="" år="" vs.="" 42="" år,="" p="" ¼="" 0,002)="" och="" eskd="" (median:="" 42="" år="" vs.="" 48="" år,="" p="" ¼="" 0,007);="" en="" högre="" nivå="" av="" serumurinsyra="" (medelvärde:="" 507,0="" 131="" vs.="" 454,5±153,4="" mmol/l,="" p="" ¼="" 0,017);="" och="" en="" tidigare="" debut="" av="" gikt="" (median:="" 24="" år="" vs.="" 33="" år,="" p="" ¼="" 0,001).="" det="" bör="" noteras="" att="" förekomsten="" av="" njurcystor,="" som="" upptäckts="" med="" sonografi="" och/eller="" datortomografi="" eller="" magnetisk="" resonanstomografi,="" var="" lägre="" hos="" patienter="" med="" adtkd-umod="" jämfört="" med="" patienter="" som="" var="" umod-negativa="" (36="" procent="" mot="" 57="" procent,="" p="" ¼="" 0,001="" )="" (kompletterande="" figur="">

The weighted UMOD-score was developed on 8 items using these discriminative clinical, biochemical, histological, and imaging characteristics of ADTKD-UMOD (Figure 6a). The maximal item value of þ3 points was attributed to gout before 30 years and uricemia >500 mmol/l, som är de mest specifika diskriminanterna (kompletterande figur S6). Eftersom prevalensen av CKD och autosomalt dominant nedärvning var högre i ADTKD-UMOD, viktades dessa kriterier med þ2 poäng. Kliniska fynd som tyder på en alternativ diagnos (t.ex. proteinuri, okontrollerad hypertoni) tillskrevs negativa poäng. Värden för varje tillgänglig artikel läggs till för att erhålla en slutlig additiv poäng för varje patient. Den kliniska UMOD-poängen applicerades på patienter med ADTKD från det belgisk-schweiziska registret, för vilka information för minst 5 av de 8 objekten fanns närvarande (n ¼ 211 patienter: 106 UMOD-positiva och 1{ {21}}5 UMOD-negativa). Kurvan för mottagarens funktion, med UMOD-mutationsstatus som beroende variabel, gav ett område under kurvan (AUC) på 0,72 (95 procent CI: 0,66–0,79, P < 0,001)="" (figur="" 6b).="" umod-poänggränsen="" på="" $5="" valdes,="" vilket="" gav="" en="" känslighet="" på="" 98,1="" procent="" och="" en="" specificitet="" på="" 41,4="" procent="" för="" positiv="" umod-mutationstestning,="" vilket="" motsvarar="" ett="" negativt="" prediktivt="" värde="" (npv)="" på="" 94,3="" procent="" och="" ett="" positivt="" prediktivt="" värde="" (ppv)="" på="" 59,1="" procent="" (figur="" 6c;="" tilläggstabell="" s4).="" denna="" cut-off="" visade="" sig="" också="" vara="" optimal="" för="" gruppdiskriminering="" motsvarande="" ett="" youden-index="" (sensitivitet="" þ="">1) av 0.395 (tilläggstabell S4).

Figur 4| Frihet från slutskedetnjuresjukdom (ESKD) och gikt i autosomalt dominant tubulointerstitiellnjuresjukdom (ADTKD)–UMOD och ADTKD-MUC1. (a) Kaplan-Meier-kurva för njuröverlevnad hos patienter med ADTKD-UMOD och ADTKD-MUC1. Mediannjuröverlevnaden var 54 år (95 procent konfidensintervall [KI]: 51,5–56,5) i ADTKD-UMOD och 46 år (95 procent KI: 39,3–52,7) i ADTKD-MUC1. (b) Kaplan-Meier giktfri överlevnadskurva hos patienter med ADTKD-UMOD och ADTKD-MUC1. Mediangiktfri överlevnad var 30 år (95 procent KI: 27,3–32,7)

i ADTKD-UMOD och 67 år (95 procent KI: 57,9–76,1) i ADTKD-MUC1. Ett Log-rank test användes. Censurerad: händelse av intresse har inte inträffat under uppföljningstiden.