Del 1 Effekter och mekanismer av kinesisk örtmedicin för att lindra myokardischemi-reperfusionsskada

Qing Liu,1,2 Jiqiang Li,2 Jing Wang,2 Jianping Li,1 Joseph S. Janicki,1 och Daping Fan1

1 Institutionen för cellbiologi och anatomi, University of South Carolina School of Medicine, Columbia, SC 29208, USA

2 The Second Clinical School of Medicine, Guangzhou University ofKinesisk medicin, Guangzhou 510405, Kina

Korrespondens bör riktas till Daping Fan; daping.fan@uscmed.sc.edu Mottaget 24 juli 2013; Reviderad 26 augusti 2013; Godkänd 4 september 2013 Akademisk redaktör: John-Rong Sheu

Copyright © 2013 Qing Liu et al. Detta är en artikel med öppen tillgång som distribueras under Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att originalverket är korrekt citerat.

Myokardischemi-reperfusionsskada (MIR) är en stor bidragande orsak till sjukligheten och dödligheten i samband med kranskärlssjukdom, som står för cirka 450,000 dödsfall per år bara i USA.Kinesisk örtmedicin, särskilt kombinerade växtbaserade formuleringar, har använts i stor utsträckning i traditionellakinesisk medicinför behandling av hjärtinfarkt i hundratals år. Medan effekten avKinesisk örtmedicinär väldokumenterad, förblir de underliggande molekylära mekanismerna svårfångade. I den här recensionen lyfter vi fram nyare studier som är fokuserade på att belysa de cellulära och molekylära mekanismerna med hjälp av extraherade föreningar, enstaka örter eller växtbaserade formuleringar i experimentella miljöer. Dessa studier representerar nya ansträngningar för att överbrygga klyftan mellan antikens gåtaKinesisk örtmedicinoch begreppen modern cell- och molekylärbiologi vid behandling av hjärtinfarkt.

För mer information vänligen kontakta:Joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche deserticola har många effekter, klicka här för att veta mer

1. Introduktion

Myokardinfarkt (MI) och den åtföljande akuta förlusten av livskraftigt myokardium är den vanligaste dödsorsaken i industriländer. Även om patienten överlever den akuta fasen av hjärtinfarkt, påverkar den efterföljande negativa myokardombyggnaden och försämringen av hjärtfunktionen allvarligt deras livskvalitet och 5-årsöverlevnad. Tidig återställande av blodflödet till det ischemiska myokardiet är en vanlig behandlingsstrategi som syftar till att begränsa myokardinfarktens storlek. Reperfusion kan dock orsaka ytterligare celldöd och i många fall paradoxalt nog öka infarktstorleken, en situation som kallas myokardischemi-reperfusionsskada (MIR). MIR kännetecknas av en snabb ökning av cytokiner och kemokiner och ett inflöde av leukocyter till den sårbara regionen som gränsar till infarktstället. Detta inflammatoriska svar resulterar inte bara i kardiomyocyterapoptosunder den akuta fasen men resulterar också i en ogynnsam myokardombyggnad som ytterligare äventyrar hjärtfunktionen. Därför kan begränsande av ischemi-reperfusion (I/R) inducerad myokardinflammation inte bara sänka den akuta dödsfrekvensen utan också förbättra långsiktig överlevnad och livskvalitet [1]. Kinesisk örtmedicin, särskilt kombinerade örtberedningar, har använts i stor utsträckning i traditionell kinesisk medicin för behandling av hjärtinfarkt i hundratals år. Syftet med denna granskning är att lyfta fram nya studier som experimentellt tar itu med de mekanistiska effekterna av extraherade föreningar, enstaka örter eller växtbaserade formuleringar på flera faktorer och vägar som är kända för att vara involverade i MIR-skada.

2. Myokardischemi-reperfusionsskada

2.1. Oxidativ stress.

Reactive oxygen species (ROS) har både en fysiologisk och patologisk roll i cellulär och vävnadsanpassning till miljöfaktorer. Normalt är låga nivåer av syreradikaler och oxidanter närvarande i celler och är viktiga för att upprätthålla cellulär homeostas, mitos, differentiering och signalering [2]. Under MIR ökar dock ROS-bildningen markant och cellskador uppstår (Figur 1). Även om däggdjursceller uttrycker endogena enzymer som tar bort fria radikaler, såsom superoxiddismutas (SOD), katalas (CAT) och glutationperoxidas (GPx), är dessa antioxidativa försvar otillräckliga under MIR [3, 4]. Oxidativ stress under MIR-skada bidrar till en ond cirkel eftersom det främjar mitokondriell dysfunktion, excitotoxicitet, lipidperoxidation och inflammation [5–7].

2.2. Steril inflammation.

Ischemi och reperfusion orsakar steril inflammation. Ändå delar konsekvenserna av MIR många fenotypiska paralleller med aktivering av ett värdimmunsvar riktat mot invaderande mikroorganismer [8]. Denna sterila inflammation utlöses huvudsakligen av interaktioner mellan tollliknande receptorer (TLR) och deras endogena ligander som genereras i ischemiskt och reperfunderat myokardium, såsom apoptotisk cellrester, fibrinogen, högrörlighetsgruppbox (HMGB) 1 och värmechockproteiner ( HSP) [9]. Aktiveringen av immunceller och kardiomyocyt-TLR och andra signalvägar resulterar i en ond cirkel av inflammatoriskt svar i I/R-regionen och orsakar betydande kardiomyocyterapoptos(Figur 1). Efter den akuta I/R-perioden försämras hjärtfunktionen ytterligare av ogynnsam myokardremodellering [10]. Storleken på inflammationen under den akuta fasen avgör i vilken utsträckning hjärtfunktionen äventyras under den efterföljande myokardremodelleringsfasen. Under den sterila inflammationsfasen av MIR spelar TLR skadliga roller, vilket framgår av omfattande experimentella bevis [11]. Hittills har 11 TLR (TLR1–TLR11) identifierats i däggdjur. Det bör noteras att, under MIR, är uttrycket av TLR4 signifikant ökat i både det sviktande myokardiet och infiltrerade makrofager och därför anses TLR4 vara en central mediator av inflammation och hjärtskada. TLR4 har identifierats som en mediator av inflammation och organskada i flera modeller av steril vävnadsskada inklusive MIR, och en löslig hämmare av TLR4 kunde förhindra kontraktil dysfunktion i vildtypsceller [12]. Med hjälp av en temporär vänster anterior descendens (LAD) artärocklusionsmodell, Oyama et al. observerade först hjärtinfarktstorleksminskningar i 2 distinkta stammar av möss som saknar funktionell TLR4-signalering, tillsammans med minskad neutrofilinfiltration i det drabbade myokardiet [13]. TLR2, som uttrycks i kardiomyocyter och många andra celltyper, bidrar också till patogenesen av hjärtdysfunktion under MIR [14, 15]. Aktivering av TLR2, TLR4 och TLR5 ökar hjärtmuskelnivån av de inflammatoriska cytokinerna, kemokinerna och cellytans adhesionsmolekyler [16]. Med tanke på den kända rollen för TLR4 och TLR2 i MIR, är hämning av TLR4 och TLR2-signalering ett lovande tillvägagångssätt för att minska sjuklighet och dödlighet hos MI-patienter. Det finns en mängd olika TLR-ligander som genereras under MIR. Till exempel är värmechockproteiner (HSP) en klass av molekylära chaperoner som främjar intracellulär proteinveckning. De kan släppas ut i det extracellulära utrymmet efter celltrauma och interagera med intilliggande celler eller avlägsna celler via blodomloppet [17]. Extracellulär HSP60 induceradapoptosvia aktivering av TLRs [18]. Ett annat exempel är HMGB1 som är ett skadeassocierat molekylärt mönster (DAMP) protein som utsöndras av skadade celler [19]. Det spelar en viktig roll i tidig MIR genom att binda till TLR och receptorn för avancerade glykeringsslutprodukter (RAGE), vilket resulterar i aktivering av proinflammatoriska vägar och förbättrad myokardskada [20]. Faktum är att en förutsättning för neutrofilmedierad vävnadsskada är den "primande" effekten av olika proinflammatoriska stimuli som genereras av skadad vävnad under MIR, såsom HSP60 och HMGB1 [21]. Cytokiner frisatta av TLR-aktiverade celler såsom tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-) och IL-1 kan framkalla neutrofil polarisering och uppreglering av cellyteglykoproteiner såsom makrofagadhesionsmolekyl-1 (Mac{{ 17}}) [22]; Mac- 1-uppreglering i perifera neutrofiler är en mycket tidig händelse i MIR [23].

Anti-apoptoseffekten avCistanchedeserticolaextrahera

2.3. Apoptos och mitokondriell funktion.

MIR leder till aktivering av celldödsprogram, inklusiveapoptos, autofagi-associerad celldöd och nekros [24].Apoptosinvolverar en orkestrerad kaspassignaleringskaskad, inklusive kaspas-3 och kaspas-9, som inducerar ett fristående program för celldöd, kännetecknat av krympningen av cellen och dess kärna, med plasmamembranintegritet som kvarstår tills sent i processen [25]. Balansen mellan apoptotiska faktorer Bcl-2 och Bax har funnits förändrad i kardiomyocyter under ischemi [26]. Autofagi stimuleras av näringssvält och brist på tillväxtfaktorer när cellerna inte kan ta upp externa näringsämnen. Autofagi aktiveras också av minskningar av ATP för att cellen ska upprätthålla energihomeostas och överlevnad. Autofagi kan främst tjäna till att upprätthålla energiproduktion under akut ischemi men byta till att rensa upp skadade organeller under kronisk reperfusionsischemi [27]. Flera cellsignaleringsvägar, såsom AMPK-, JNK- och NF-𝜅B-vägarna, har visat sig vara involverade i MIR-inducerad kardiomyocytapoptos(Figur 1). AMPK orkestrerar regleringen av energialstrande och energiförbrukande vägar; dess aktivering har visat sig skydda hjärtat mot ischemisk skada [28, 29]. Aktiverad JNK-signalering, särskilt i mitokondrier, är associerad med oxidativ stress, mitokondriell dysfunktion och celldöd [30]; det är en viktig moduleringshändelse vid celldöd som förmedlas av reaktiva syre- och kvävearter [31]. JNK krävs också för TNF-𝛼-stimulerad ROS-produktion och cytokrom c-medierad celldöd; Bcl-2 familjemedlemmar är viktiga komponenter i detta mitokondriella apoptotiska maskineri. Studier har föreslagit att blockering av JNK-mitokondriell translokation eller JNK-hämning förhindrar ROS-produktion och mitokondriell dysfunktion och kan vara en effektiv behandling för I/R-inducerad kardiomyocytdöd [32–35]. Kärnfaktorn kappa B (NF-B) modulerar också apoptos under ischemi och reperfusion [36]. TLR-signalväg leder till translokation av NF-𝜅B till kärnan och därmed uppreglering av uttryck av proinflammatoriska cytokiner. Det finns dock möjligheten att överhörning mellan signalvägarna TLR/NF-B och PI3K/Akt och modulering av överhörningen skulle kunna skydda myokardiet från I/R-skada [37]. Inom den mitokondrierberoende inre apoptosvägen, som har en viktig funktion vid hjärtcellskada under olika patologiska tillstånd [38], spelar öppning av mitokondriella permeabilitetsövergångsporer (MPTP) en avgörande roll [39]. Händelsen av MPTP-öppning påverkas av olika faktorer, inklusive intracellulär Ca2 plus, oxidativa radikaler, ATP-nivåer och nivåerna av Bcl-2-familjens proteiner [40]

Echinacoside incistanchelyftimmunsystemet

2.4. Benmärgsstamcellmigrering.

Benmärgsmesenkymala stamceller (BMSC) är multipotenta celler som utsöndrar angiogena faktorer. Skadade vävnader uttrycker specifika receptorer, såsom CXCR4, och/eller deras ligander inklusive stromalcellshärledd faktor-1 (SDF-1), för att underlätta handel, vidhäftning och infiltration av BMSC. Under MIR attraheras BMSCs företrädesvis till och hålls kvar i den ischemiska vävnaden [41, 42]. Som ett resultat av den hypoxiska mikromiljön producerar dessa BMSC: er höga nivåer av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), vilket leder till en ökning av kärlets densitet och underlättar myokardial regenerering och ombyggnad [43, 44] (Figur 1). 2.5. Angiogenes. Angiogenes hänvisar till spiring, överbryggning, intussusception och/eller förstoring av kapillärer. I det sena stadiet av MI-reparation kan förstärkning av blodflödet till ischemiskt myokardium vara resultatet av antingen sann angiogenes eller rekrytering av redan existerande kranskärlskollateraler [45]. VEGF är en endotelcellsspecifik angiogen faktor och även en kritisk regulator av angiogenes som stimulerar proliferation, migration och proteolytisk aktivitet hos endotelceller [46]. Ischemi eller kransartärocklusion inducerar myokardiell VEGF-uttryck, vilket leder till en angiogenesinducerad återställning av vävnadsblodflöde och förhindrande av ytterligare vävnadsskada (Figur 1). Dessutom är VEGF en potent överlevnadsfaktor under fysiologisk och tumörangiogenes och har visat sig inducera uttrycket av anti-apoptotiska proteiner i endotelceller [47, 48].

2.5. Andra faktorer.

Aktiveringen av ATP-känsliga kalium (KATP)-kanalsubenheter och ATPas och kalcium (Ca2 plus)4 Evidensbaserad komplementär och alternativ medicin överbelastning är också involverade i MIR (Figur 1). Ischemi-reperfusion kan aktivera vissa jonkanaler som inte öppnas under normala fysiologiska förhållanden. En sådan kanal är KATP-kanalen, vars aktivering underlättar kaliumjonutflöde, hyperpolarisering och aktionspotentialrepolarisering. Den resulterande förkortningen av aktionspotentialens varaktighet minskar det totala inflödet av natrium och kalcium, vilket lindrar överbelastningen av intracellulärt kalcium (Ca2 plus) vilket i sin tur försvagar myokardial kontraktionskraft och minskar myokardial syreförbrukning. Därför spelar öppningen av KATP-kanaler en aktiv roll för att skydda hjärtat mot MIR-skada.

För att förebygga kronisk njursjukdom och cancer medcistanche