Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Keelan Jagaran och Moganavelli Singh *

Nano-Gene and Drug Delivery Group, Discipline of Biochemistry, University of KwaZulu-Natal, Private Bag X54001, Durban 4000, Sydafrika

Abstrakt:Neurodegenerativstörningar involverar den långsamma och gradvisa degenereringen av axoner och neuroner i det centrala nervsystemet (CNS), vilket resulterar i abnormiteter i cellulär funktion och eventuell cellulär död. Patienter med dessa störningar faller för de höga medicinska kostnaderna och störningarna i deras normala liv. Nuvarande terapeutika som används för att behandla dessa sjukdomar anses palliativa. Därför önskas en behandlingsstrategi som riktar sig till sjukdomens orsak, inte bara de uppvisade symtomen. Den synergistiska användningen avnanomedicinoch genterapi för att effektivt målinrikta den/de orsakande muterade genen/generna i CNS-sjukdomsprogressionen skulle kunna ge den välbehövliga impulsen i denna kamp mot dessa sjukdomar. Denna recension fokuserar påParkinsonsochAlzheimerssjukdomar, de gener och proteiner som är ansvariga för skador och död av neuroner, och vikten avnanomedicinsom en potentiell behandlingsstrategi. Flera gener identifierades i detta avseende, var och en presenterade med olika mutationer. Därför är genomomfattande sekvensering avgörande för specifik behandling av patienter. Även om ett botemedel ännu inte har uppnåtts, utgör genomiska studier grunden för att skapa ett mycket effektivt nanoterapeutikum som kan utrota dessa fruktade sjukdomar. Således,nanomedicinkan leda vägen för att hjälpa miljontals människor världen över att så småningom få ett bättre liv.

Nyckelord: neurodegenerativa störningar; genterapi; nanomedicin; Parkinsons sjukdom; Alzheimers sjukdom

cistanche tubolosa fördelar: Anti-Alzheimers sjukdom

1. Introduktion

Neurodegenerativstörningar, genom den efterföljande immunaktiveringen av det centrala nervsystemet (CNS), lägger betydande bördor på den offentliga sektorn och hälsosektorn. Även om immunaktivering kan hjälpa till med regenerering och reparation, tillsammans med olika andra mekanismer såsom begränsning av neurotropa virusinfektioner och avlägsnande av nekrotiska celler, kan den också leda till utveckling av neurodegeneration, ischemi, infektioner och immunmedierade störningar. Neurodegeneration definieras som den långsamma men gradvisa degenerationen av neuroner och axoner i CNS som resulterar i abnormiteter i cellulär funktion och följaktligen cellulär död [1]. De efterföljande symtomen härrör från degenerationsstadiet, som börjar med en förlust av koordination och minne, till en fullständig förlust av förmågan att fungera som en normal frisk individ. De tre stora neurodegenerativa störningarna har identifierats somAlzheimerssjukdom (AD),Parkinsonssjukdom (PD) och amyotrofisk lateralskleros (ALS) [2]. Dessa sjukdomar är nära kopplade till miljösignaler, störd immunitet, stigande ålder och den drabbade individens genetiska sammansättning [3].

Även om över 50 miljoner människor tros vara drabbade av AD globalt sett, ökar dessa siffror gradvis på grund av den ökade genomsnittliga livslängden och genetiska och miljömässiga faktorer. Uppskattningsvis 152 miljoner av befolkningen beräknas vara drabbade år 2050 [4]. Detta kommer att skapa en enorm global ekonomisk påfrestning under de kommande åren. Bortom AD, och baserat påParkinsonsFoundation Prevalence Project, cirka 10 miljoner individer har drabbats av PD, varav cirka en miljon tillhör bara USA (USA). Dessa patienter ger efter för de höga kostnaderna för deras behandling utöver den totala förändringen av deras normala liv. Denna ekonomiska börda uppskattas till nära 52 miljarder USD per år i USA [5]. Patogenesen av sjukdomarna ovan initieras genom ackretion, aggregering och förändring av de normala värdproteinerna, modifiering av vävnadshomeostas, stört blodflöde och immunologisk skada [6,7]. Hittills förblir behandlingen av dessa sjukdomar palliativ, främst som ett resultat av oförmågan hos terapeutiska läkemedel och biomolekyler att effektivt korsa blod-hjärnbarriären (BBB) ​​[8]. Begränsningarna uppstår genom hjärnans mikrokärls endotelceller (BMVEC), vilket skapar hjärnkapillärer. De höga koncentrationerna av läkemedelsmetaboliserande enzymer och uttrycket av utgående läkemedelsutflödestransportörer, tillsammans med låg pinocytisk potential och nära intercellulära förbindelser, begränsar passagen av biomakromolekyler och lågmolekylära föreningar från blodet till hjärnan [3]. Målet med optimala terapeutiska resultat står fast när det gäller att skapa platsspecifika och säkra terapeutiska metoder för att effektivt behandla dessa livsförändrande sjukdomar. Denna utmaning att korsa BBB skulle potentiellt kunna övervinnas genom användning av nya terapeutiska nano-leveranssystem.Nanomedicin, sammanslagning av nanoteknik och medicin, innebär användning av partiklar i nanoskala för att säkert och effektivt transportera farmakologiskt aktiva ämnen (terapeutiska läkemedel eller gener) till sjuka platser i kroppen, inklusive hjärnan. Dessutom utnyttjar synergin mellannanomedicinoch genterapi kan vara mer lovande vid behandling av olika sjukdomar, inklusive monogena sjukdomar. Genetiska förändringar kan karakterisera uppkomsten av AD och PD. Omfattande kunskap om dessa genetiska avvikelser är absolut nödvändig för att skapa en behandlingsstrategi som är både effektiv och specifik för typen av sjukdom utan att skada normala kroppsceller. Flera genetiska störningar, inklusive cancerterapi, utreds avnanomedicin-baserade interventioner, vars kliniska framgång kommer att avgöras i tid. Denna recensionsartikel undersöker möjligheten att användananomedicinoch dess potentiella roll som en effektiv terapeutisk strategi mot två utvaldaneurodegenerativstörningar,AlzheimersochParkinsonssjukdom.

cistanche recensioner: Neuronskydd

2. Neurodegenerativa sjukdomar

Neurodegenerativsjukdomar utgör en del av en heterogen grupp av störningar som främst kännetecknas av den progressiva och långsamma degenereringen av strukturen och funktionen hos CNS. Klassificeringen av de olika sjukdomstyperna beror på deras kliniska manifestationer, såsom kognitiva och beteendestörningar, där pyramidala och extrapyramidala rörelsestörningar är de vanligaste [9]. Det finns gradvis neuronal dysfunktion och död på grund av oxidativ stress, neuroinflammation, programmerad celldöd och proteotoxisk stress, med abnormiteter noterade i de lysosomala/autofagosomala och ubiquitin-proteasomala systemen [9].

Medan proteinavvikelser definierar det mestaneurodegenerativsjukdomar visar sig de kliniska manifestationerna ofta först ett tag senare, med mer än en sjukdomsprocess som observeras hos en patient [10]. Dessutom hindras diagnostik på grund av brist på tillgängliga biomarkörer, med undantag för sällsynta fall där genetiska mutationer identifieras som orsaksämnen [11]. De vanligaste störningarna av proteinavvikelser är tauopatier, transaktiveringssvar DNA-bindande protein 43 (TDP-43) proteinopatier, amyloidos och -synukleinopatier. Den neuroanatomiska och cellulära fördelningen, tillsammans med abnormiteter som finns i proteinkonformationerna av de relevanta sjukdomarna, utgör de histopatologiska egenskaperna som möjliggör neuropatologisk diagnos av störningen [9]. Vid AD ses ofta amyloidavlagringar (senila plack) (Figur 1) i neocortex, medan tau-inneslutningar som en neurofibrillär härva manifesterar sig i en neokortikal neuron. I PD, -synuklein inneslutningar (Figur 1) är vanligt förekommande i neokortikala neuroner [12]. Till skillnad från neuronala inneslutningar som finns i virusinfektioner som innehåller främmande virusproteiner, är aggregeringen av de onormala proteinerna sammansatt av olika cellulära komponenter och inneboende neuronala proteiner. Dessa abnormiteter har mer amyloidliknande egenskaper, med filamentformationer och veckade arkberikade sekundära strukturer [9]. Aggregeringen av proteiner i dessa olika sjukdomar skildrar schablonbildning, kärnbildning, multiplikation, tillväxt och spridning. En minskning av dessa amyloidogena proteiner kan reglera koncentrationen av målproteinerna, och därigenom effektivt hindra tillväxten och kärnbildningen [13]. Eftersom amyloid- och tau-proteiner enligt uppgift släpps ut i det extracellulära utrymmet, som regleras av neuronernas aktivitet, som riktar in sig på orsaken till sjukdomsprogressionen, kan de upphäva denna flytning genom att stoppa deras cellulära frisättning, transport och upptag i celler, eller genom att stoppa deras rörelse mellan celler. Därför kan nya nanoterapier formuleras för att övervinna begränsningarna med den nuvarande terapin samtidigt som genterapi införlivas för att begränsa sjukdomsutvecklingen.

Figur 1. Uppkomsten av amyloidplack iAlzheimerssjukdom och -synukleininneslutningar i de neokortikala neuronerna iParkinsonssjukdom.

Hittills finns det inget botemedel mot dessaneurodegenerativsjukdomar, med nuvarande behandling förblir palliativ. Västerländsk medicin har gett lindring av symtomen för patienter som lider av dessa störningar, allt från dopaminerg behandling för rörelsestörningar relaterade till PD till antipsykotisk medicin som ordinerats för demens/AD för att behandla de psykologiska och beteendemässiga symtomen [14,15]. Hittills finns det flera läkemedel tillgängliga som behandlar symptomen på AD och PD (tabell 1 och 2). Även om en viss lättnad noteras hos patienter, gör den ständigt fortskridande sjukdomen läkemedelsbehandlingen otillräcklig och ineffektiv [15]. Utöver detta är den huvudsakliga begränsningen vid läkemedelsbehandling den ofördelaktigt låga koncentrationen av läkemedlet som så småningom lokaliseras i CNS efter den systemiska administreringen. Detta beror främst på blod-hjärnbarriären (BBB), som hindrar effektiv transport av läkemedlen till hjärnan [16].

Medan det finns månganeurodegenerativsjukdomar som påverkar individer, AD och PD är två av de vanligaste sjukdomarna, som står för en betydande del av den globala bördan med avseende på CNS-störningar. Dessa sjukdomar kan uppstå genom genetisk predisposition eller sporadiskt genom interaktion av gener med miljön. Gener involverade i neurodegeneration, metabolism av främlingsfientliga läkemedel och funktionen av dopaminerga neuroner har observerats vara associerade med PD. Däremot är en polymorfism på känslighetsgenen för epsilon 4-allelen, apolipoprotein E-genen (APOE), starkt relaterad till uppkomsten av AD [17]. Användningen avnanomedicinoch genterapi kan bana väg för nya behandlingsstrategier för CNS-relaterade sjukdomar.

öken cistanche drake örter

2.1. Parkinsons sjukdom (PD) och implicerade gener

I motsats till sjukdomar som ALS, leukodystrofier och lipidlagringssjukdomar, uppvisar PD en begränsad, väldefinierad och kompakt grupp av påverkade neuroner. Studier som hänför sig till PD har gjorts enklare på grund av de lättillgängliga gnagar- och primatmodellerna. Kunskap om överlevnad, funktion och utveckling av dopaminneuroner är också välkänd [20]. PD orsakas främst av neuronal skada i substantia nigra (SN) i hjärnstammen, minskning av den nigrostriatala neurotransmittorn och dystrofi av de associerade projektionsfibrerna till corpus striatum, vilket leder till funktionsfel i motorsystemet som utvecklas till icke-motoriska symtom [20 –22]. Dessa påverkade celler är ansvariga för att syntetisera dopamin och kontrollen av rörelse via sammansättningen av det innerverade stora området av framhjärnan. Manifestationer av symtom är underskattade innan 60 procents förlust av substantia nigra pars compacta (SNpc) dopaminneuroner, vilket orsakar en drastisk förlust (80 procent) av dopamin [23,24]. Tidiga symtom uppträder som darrningar, långsamma rörelser, stelhet och gångsvårigheter, tillsammans med apati, ångest och depression [25].

Genetiska kopplingar i PD har tidigare klarlagts, med den första upptäckta genetiska defekten eller mutationen som finns på SNCA-genen på kromosom 4, som kodar för - synuklein [26]. Ytterligare undersökning avslöjade en duplicering eller tredubbling av SNCA som antydde att överuttryck av -synuklein kunde leda till toxicitet och PD [27]. Andra gener som har identifierats inkluderar Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2), DJ -1, ubiquitin carboxyl-terminal esteras L1 (UCHL 1), fosfatas- och tensinhomolog (PTEN) och Parkin [21]. Den vanligaste monogena mutationen som noteras är i LRRK2-genen, särskilt mutationer i Gly2019Ser, observerade hos patienter med autosomal-dominant PD. Denna mutationstyp står för 1 procent av sporadiska och 4 procent av familjär PD över hela världen. Förutom mutationer i Gly2019Ser, noterades andra mutationer i Arg1441His, Arg1441Cys, Arg1441Gly, ile2020Thr, Tyr1699Cys och Asn1437His. Denna speciella gen har olika protein-proteininteraktionsdomäner, tillsammans med en enzymatisk kärna som åstadkommer GTPas- och serin-treoninkinasaktiviteter. Genen har Gly2019Ser-mutationen i kinasdomänen, intill Ras-of-complex (Roc) GT-Pase-domänen, vilket resulterar i en ogynnsam ökning av LRRK2-kinasaktiviteten [28].

Det är på grund av detta som nuvarande genterapitekniker använder denna domän som ett mål för LRRK2-kinashämmare. DJ-1, kodad av PARK7-genen, är ett högkonserverat protein som består av 189 aminosyror som uttrycks under fysiologiska förhållanden, initialt kopplat till PD av familjär karaktär som börjar tidigt [29]. Det har tidigare rapporterats att en mutation i DJ-1-proteinet resulterade i en sjukdom med parkinsoniska kliniska manifestationer som skakningar, dyskinesi och stelhet [30]. Därför fungerar PARK7-genen som ett intressant mål för genterapi, eftersom den fungerar för att skydda mot oxidativ stress och är underuttryckt i PD. Studier relaterade till att öka DJ{10}}-nivåer för att erhålla neuroskydd av dopaminerga neuroner har verifierats med PD-modeller från råtta [31]. Alternativt har rekombinanta fusionerade TAT-celler också använts för att korsa BBB och minska 6-hydroxydopamin (6-OHDA) toxicitet under intrastriatal administrering [32].

Ubiquitin-proteasomsystemets (UPS) funktioner upprätthålls av ubiquitin, och mutationer däri föreslås vara involverade i PD. Detta observerades i en studie av Lewy-kroppar av nervceller hos PD-patienter, vilket identifierade mutationer i UCHL1-genen som orsaken [33]. Det minskade uttrycket av denna gen resulterade i nedbrytning av axoner, motorisk ataxi och instabilitet av de fria ubiquitinnivåerna. Denna gen, som innehåller 223 aminosyror och står för 1–2 procent av mänskligt hjärnprotein, uttrycks huvudsakligen i det perifera nervsystemet [34]. Däremot visar mutationer i UCH-L1S18Y-genen specifika antioxidantskyddande funktioner som potentiellt minskar risken för att utveckla PD. Därför finns det en stor potential för tillämpning av genterapi och/ellernanomedicinhos patienter med UCHL1-relaterad PD [35,36].

Fosfatas- och tensinhomolog (PTEN) med tumörsuppressoregenskaper fungerar som ett fosfatas med två specifikationer med lipid- och proteinfosfatasaktiviteter. Det är också en regulator av PI3K/AKT-vägen [37]. Emellertid visar celler med överuttryck av PTEN en aktivering i den proteolytiska kaskaden för apoptos, vilket har korrelerats med en minskning av cellöverlevnad kinas AKT, vilket leder till neuronal skada och död [38]. Det är viktigt att notera att ökad AKT kan minska oxidativ stressnivåer och celldöd, och därför tjänar en terapeutisk roll för att minska neuronala skador. Dessutom har PTEN-inducerat kinas 1 (PINK1) visat en betydande roll i oxidativ DNA-skada, vilket förhindrar mitokondriell oxidativ stress, autofagi och mitokondriell bevarande. Det vänder därför den apoptotiska funktionen av överuttryckt PTEN i neuronal cellskada [39,40].

PARK2-genen noteras som den vanligaste autosomala recessiva juvenila formen av PD och är en signifikant bidragande orsak till sporadisk och familjär tidig PD [41]. Parkin kodas av PARK2-genen och kännetecknas av en ring-mellan-ringdomän E3 ubiquitinligas, som är ansvarig för katalysen av kovalent fäst ubiquitin till specifika substrat och regleringen av vitala cellulära processer såsom apoptos och mitokondriell kvalitetskontroll [ 42–44]. En förlust av Parkin-funktion resulterar i ubiquitination av mitokondriella proteiner nedströms PINK1-kinaset, vilket resulterar i mitofagi [45]. Uppbyggnaden av dessa dysfunktionella och skadade mitokondrier orsakar oxidativ stress, vilket resulterar i förlust av dopaminerga neuroner och uppkomsten av motoriska symtom på PD [41].

Därför kan gennedbrytning av överuttryckta gener eller uttryck av underuttryckta gener (i fallet med Parkin) vara möjligt med användning av nanopartiklar för att bära genen av intresse eller terapeutisk gen för att rikta in sig på specifika områden i hjärnan. Även om det kan vara komplicerat, är det mycket viktigt att förstå genetiken för PD för att utforma en effektiv behandling på genetisk nivå. Eftersom individer uppvisar varierande genetik, är "personlig medicin" som använder terapeutiska genstrategier mycket lovande, särskilt för att minska biverkningar.

Cistanche extrakt fördelar: förebygga Alzheimers sjukdomar

2.2. Alzheimers sjukdom (AD) och implicerade gener

AD är en av de vanligaste irreversibla orsakerna till demens, en progressiv neurodegenerativ sjukdom som visar sig som en gradvis förlust av kognitiva färdigheter och minne. AD står för 60–80 procent av demensfallen [46]. Neurodegenerationen uppstår som ett resultat av extracellulär amyloidplackavsättning och intracellulär neurofibrillär trasselavsättning som orsakar neurotoxicitet och synaptisk förlust [47]. Generna av amyloidprekursorprotein (APP), presenilin 1 (PSEN1) och presenilin 2 (PSEN2) är dominerande i de autosomalt dominanta formerna av AD, medan apolipoprotein E (ApoE) är uppenbart i sporadisk AD. Patogenesen av AD uppvisar olika mekanismer, med APP-bearbetning till amyloid-beta-peptid (A) via -sekretas- och y-sekretaskomplexen som identifieras som huvudmekanismen och ett potentiellt mål för terapeutika [48]. Detta kan involvera användningen av hämmare av APP-klyvande enzymer, såsom kaspaser, meprin-, romboidliknande protein- 4 (RHBDL4), membran-typ matrismetalloproteinaser (MT-MMPs/n-sekreter) och baljväxter. (6-sekretas) [48,49].

Mutationer i PSEN1-genen är den vanligaste orsaken till familjär AD (FAD). Denna gen kodar för presenilin-1 (PS1), som är ansvarig för katalysen av y-sekretas, som klyver vissa transmembranproteiner av typ 1, såsom Notch och APP [50]. Innan klyvningen som nämns ovan sker klyvning via -sekretaset för att generera A . Detta resulterar i produktion av A 40 och A 42, där den senare produkten är hydrofob och kärnbildande A-aggregation i hjärnan, vilket leder till amyloidplackavsättning. Detta har rapporterats som den patogenetiska mekanismen som orsakar FAD [51]. Eftersom presenilins naturliga egenskaper är involverade i minne och inlärning, tillsammans med neuronal överlevnad efter åldersutveckling, föreslogs det att en mutation i PSEN1 leder till förlust av presenilinfunktion, vilket resulterar i demens och neurodegeneration i FAD [50]. till PSEN1 är PSEN2-mutationer sällsynta, med mindre än 40 mutationer identifierade.

Förutom progressionen av AD med åldern, föreslås miljöaspekter spela en stor roll i den autosomalt ärvda formen av AD [51]. Mutationer i denna gen är ansvariga för tidig debut AD (EOAD), sen debut AD (LOAD), frontotemporal demens (FTD) och demens med Lewy kroppar (DLL), tillsammans med andra sjukdomar som dilaterad kardiomyopati (DCM) och bröstcancer [37,52]. Den patogenetiska mekanismen relaterade till mutationer i PSEN2 och PSEN1 är liknande, men med A 42-aggregation som förekommer i mindre utsträckning för PSEN2 [53]. Både PSEN 1 och PSEN2 kan vara idealiska kandidater för terapeutisk intervention via genterapi ochnanomedicin.

ApoE ansvarar för lipidtransport och skadereparation i hjärnan. Polymorfismer relaterade till denna gen predisponerar en individ för AD [54]. Även om de flesta mutationer förekommer vid E3-allelen, utgör E4-allelmutationerna en större risk för AD och utgör en ökad risk för åldersrelaterad kognitiv försämring och cerebral amyloidangiopati [55]. ApoE tillåter leverans av lipider och A genom efterföljande bindning till cellytereceptorer på hjärnan. Därför resulterar mutationer i initieringen av toxiska händelser som leder till neurodegeneration genom synaptisk dysfunktion. Vidare är ApoE ansvarig för regleringen och elimineringen av A-aggregation, glukosmetabolism, mitokondriell funktion, hjärnlipidtransport, neuroinflammation och neuronal signalering, med mutationer som signifikant påverkar individer [54].

cistanche deserticola ma

Snälla klicka här till del 2