Del 1. Typ av förvärvade immunsvar, epitopspecificitet och resulterande skydd mot SARS-CoV-2

Abstrakt

Det största globala svaret på SARS-CoV-2-pandemin har varit att så snart som möjligt ta med ett antal vacciner till kliniken som förväntas förbättra immuniteten mot denna virusinfektion. Även om den snabba utvecklingen och testningen av dessa vacciner (åtminstone när det gäller kortsiktig effekt och säkerhet) är lovvärd, bör det erkännas att detta har skett trots bristen på forskning och förståelse för de viktiga immunelementen i naturlig värdresistens mot viruset, vilket gör denna ansträngning något unik i medicinsk historia. Omvänt, som följande översikt påpekar, har det förekommit viktiga observationer tidigare som tyder på att luftvägsinfektioner på slemhinneytor är mottagliga för immunclearance-mekanismer som inte är typiska för infektioner orsakade av systemiska (blodburna) patogener. Därför kan det vara viktigt att förstå rollen av medfödd och förvärvad immunitet som svar på virusinfektioner och de optimala förvärvade immunresistensmekanismerna (B-cells- eller antikroppsmedierad, kontra T-cellsmedierad) för viral clearance. Denna information behövs för att vägleda vaccinutveckling och övervaka vaccinframgång. Vi vet redan att många patogener går in i ett kvasi-symbiotiskt förhållande med sina värdar, där varje patogen genomgår successiva förändringar som svar på förändringar i dess närvaro av en annan patogen. Den efterföljande utvecklingen av virala varianter som värdimmunitet har utvecklats under de senaste 3-6 månaderna är ett helt förutsägbart svar, vilket har orsakat omfattande oro. Det som är oklart är om användningen av nya vacciner hos människor kommer att ge andra, ännu oidentifierade, oavsiktliga biverkningar, och i så fall hur och om dessa biverkningar kan undvikas. Vi avslutar med att konstatera att det är en dålig praxis att ignorera en stor mängd väldokumenterade immunologiska studier för ändamålsenlighetens skull.

Nyckelord

SARS-CoV-2; värdmotstånd; medfödd immunitet; förvärvad immunitet; slemhinneimmunitet; vaccination;Cistanche fördelar.

Klicka här för att köpaCistanche-tillskott

Introduktion

Under de senaste 18 månaderna har världen drabbats av härjningarna av en pandemi orsakad av en coronavirusinfektion med ursprung i Wuhan, Kina, i slutet av 2019. I mitten av -2020 fanns det helt klart en global konsensus om att sättet att ta itu med Socioekonomiska och medicinska dilemma var att snabbt utveckla och implementera ett universellt vaccinationsprogram. Men, till skillnad från tidigare prejudikat, sker detta i samband med en relativ brist på detaljerad kunskap och undersökning av den naturliga karaktären av värdresistens mot patogenen i fråga, och i samband med att "snabbspåra" utformningen av nya vacciner för att klinisk användning, återigen i avsaknad av detaljerad kunskap om de sannolika kort- och långtidseffekterna av sådan vaccinadministrering. Samma brist på detaljerad kunskap om de sannolika kort- och långtidseffekterna av sådan vaccinadministrering. I en nyligen genomförd granskning diskuterades det (då) nuvarande tillståndet för förståelse av SARS-CoV-2-immunisering och hur detta kan påverka framtida skyddande vaccinationsmetoder. En oro som togs upp i den granskningen var att för lite ansträngning har investerats i att förstå karaktären av immunsvaret som kan ge optimalt immunskydd. Följande är en analys av de framsteg som har gjorts för att förbättra denna förståelse och hur och om dessa framsteg har påverkat den globala responsen på SARS - COV - 2-pandemin och kan påverka den ytterligare.

Däggdjursimmunitet har både medfödda och adaptiva aspekter. Medfödd immunitet är den enda immunmekanismen som utvecklas snabbt (1-2 dagar) hos 95 procent av arterna på jorden, och vissa bevis tyder också på immunminne, "träning förbättrar skyddet mot återinfektion (med samma patogen) och förbättrar till och med immuniteten mot nya patogener. Denna nya idé föreslår en närmare koppling till adaptiv immunitet, som länge ansetts vara det enda immunsystemet som visar minne.

Figur 1 visar orsakssambandet mellan deaminasmutagen aktivitet, SARS-COV-2-infektion, rollen för den interferonstimulerade genen (ISG), värdens medfödda och adaptiva immunsvar och den efterföljande möjliga ackumuleringen av kollaterala celler skada. Medfödd immunitet som involverar deaminaser syftar till att undertrycka patogener genom MUL. tipla, mestadels icke-genetiska vägar. Genetisk inriktning av SARs-Cov-2 RNA-genomet av deaminaser, dvs mutationer i patogengenomet inducerade av medfödd immunitet, påverkar dess replikationseffekt. Deaminaserna APOBEC3B och APOBEC3Gin har studerats i 20 år och kallas nu ofta för "viruskrossare" eftersom de har välkarakteriserade mekanismer för att påverka viral styrka och funktion. Detta är den första linjen av medfödda immunförsvar för att undertrycka eller eliminera SARS-CoV-2-viruset. Under den ISG-inducerade deaminasattacken på främmande patogener kan vissa okorrigerade de novo-mutationer också ackumuleras i det transkriberade icke-g-gen-DNA och kan leda till ytterligare cellskador i infekterade vävnader.

Figur 1. En modell som länkar nedströms medfödda och adaptiva immunförändringar efter patogenförolämpning.

Mekanismerna involverade i medfödd immunträning kan involvera epigenetiska förändringar (förändrad DNA-metylering; histon-deacetylasaktivitet) som leder till snabbare aktivering av gener associerade med patogensvar. Epigenetiska kemiska förändringar i gendelar utgör en del av eller alla genetiska regioner som kan vara mål för deaminering under transkription. Omvänt är det troligt att de regioner som är kemiskt skyddade från deaminering är bevarade, där DNA-trohet måste upprätthållas för att bibehålla biologisk överlevnad och normal funktion. I en landmärkestudie av Guo et al., visade sig TET1-genen och det onkogena adenosindeaminaset APOBEC1 vara aktivt involverade i DNA-metyleringsförändringar inducerade av regionspecifik neuronal aktivitet. Konceptet med medfödd immunsvarsträning kan i viss mån bidra till att förklara den lägre spädbarnsdödligheten och till och med vuxendödligheten i samma population som vaccinerats med BCG (BCG blandat med adjuvans är en utmärkt inducerare av det medfödda immunsvaret) än hos icke -BCG-vaccinerad befolkning. I vaccinutveckling var BCG-medierad medfödd immunträning den underliggande principen i ACTIVATE-studien på äldre frivilliga, som utformades för att bedöma bidraget från BCG för att minska känsligheten för bakteriella sjukdomar och, på senare tid, SARS-CoV-2 infektion.

Medfödda och förvärvade immunbrister är särskilt uppenbara hos äldre. Medfödd immunitet kontrollerar snabbt viral replikation hos infekterade friska försökspersoner genom interferoninducerad antiviral immunitet av typ I och typ III. Äldre patienter som saknar detta snabba medfödda svar löper mycket hög risk för allvarliga utfall efter SARS-CoV-2-infektion, inklusive ökad sjuklighet och mortalitet. typ 1 och typ III interferon-inducerbara gener inkluderar APOBEC och ADAR-inducerbart uttryck, som beskrivs i figur 1 och på andra ställen, och de kan i sin tur uttryckas i SARS-COV-2-uttryckande gener av "haplotypbyte", vilket leder i sin tur till en diversifiering av virala arvsmönster, vilket ses i vissa ämnen, men särskilt hos personer med nedsatt medfödd immunitet (se nedan).

Adaptiv (förvärvad) T- och B-lymfocytmedierad immunitet, även om den säkerligen primärt är ansvarig för immunminnet, blir inte aktiv förrän ungefär 10-14 dagar efter exponering för patogen, men uppvisar vanligtvis större mångfald av patogenigenkänning än medfödd immunitet. Med tanke på erfarenheten av att förstå hur förvärvade immunitetsmekanismer kan utövas genom avsiktlig vaccination för att förbättra patogenresistens, och de många framgångarna inom global sjukdomskontroll som rapporterats som ett resultat, är det inte förvånande att denna strategi har använts som en nyckelstrategi tidigare 12-18 månaders ansträngningar för att ta itu med den nuvarande pandemin. Följande diskussion går igenom vad vi har lärt oss om vikten av antikropps (B-cellsmedierad) och T-effektimmunitet för att ge skydd efter naturlig infektion eller vaccination, och hur patogener i sin tur svarar på naturligt förvärvade eller vaccininducerade ökningar av värdresistens . Dessutom kommer en kort översikt över några av de oväntade negativa effekterna som har noterats med nuvarande "fungerande" vacciner och hur detta kan påverka vaccinologins framtida inriktning att presenteras.

Effekterna av Cistanche på att förbättra immuniteten

1. Heterogenitet i SARS-CoV-2 antikroppssvar och SARS-CoV-2-skydd

Tidiga studier av virusinträde i cellerna hos infekterade individer visade att virusinträde är beroende av den receptorbindande strukturella domänen (RBD) av spike (S)-proteinet i SARS-CoV-2. Således har många studier på naturligt infekterade och till och med vaccinerade individer fokuserat på epitoperna (olika unika antigena konfigurationer) av RBD som känns igen av antikroppar (se nedan, T-celler). Trots lägre virusneutraliserande titrar efter naturlig infektion och återhämtning fann man likheter i Ig-svar på olika RBD-strukturella domäner i S-proteiner hos återhämtade individer. I synnerhet visade oberoende analyser av naturligt infekterade COVID-personer en mycket svag korrelation mellan antikroppstitrar och neutraliserande aktivitet i sera uppmätt med kommersiella kliniska laboratorier. Detta är kanske inte förvånande, eftersom en oberoende studie tittade på olika B-cellsundergrupper som producerar antigenspecifika Ig-svar efter SARS-CoV-2-infektion. Denna grupp rapporterade att B-celler kunde segregeras i diskreta funktionella subpopulationer specifika för spike-in (S), nukleokapsid (NP) och öppen läsram (ORF) proteiner (konsekvent namngivna, 7a och 8), men endast S-specifika B celler berikades i minnes-B-cellkluster och monoklonala antikroppar (mAbs) från dessa celler neutraliserades effektivt. Däremot anrikades ORF8- och NP-specifika B-celler i naiva och medfödda-liknande kluster, och monoklonala antikroppar mot dessa mål neutraliserades inte. Återigen studerades serum-Ig-bindning på det virala antigenet och antikroppsplattformarna av 15 SARS-CoV-2-positiva och 30 negativa kontroller och utvärderades sedan med avseende på viral neutralisering, och S-IgG3 rapporterades ge den högsta noggrannheten i att förutsäga virus neutraliserande aktivitet hos serologiskt positiva individer.

Nyligen genomförda analyser av epitopbindning har belyst komplexiteten i att dissekera Ig-svar på RBD för att bedöma skyddande effekter. 38 RBD-bindande neutraliserande antikroppar med kända strukturer, mestadels isolerade från viralt infekterade patienter, grupperades i fem allmänna kluster som i sin tur kunde registrera olika icke-neutraliserande ytor på RBD. Dessa neutraliserande antikroppar kan som mest binda till RBD samtidigt, vilket har viktiga konsekvenser för vaccindesign. Dessa kliniska analyser betonar vikten av svaret på RBD i S-proteinet för skydd, vilket i sin tur stöds av oberoende data från djurmodellstudier. Efter en högdos SARS-CoV-2-attack i syriska hamstrar, gav den passiva överföringen av potenta neutraliserande antikroppar (nAbs) till två epitoper på RBD av S-proteinreceptorbindningsdomänen skydd mot sjukdom genom att bibehålla kroppsvikten och övervakning av låg lungvirustiter. Dessutom producerade immunisering av möss med rekombinant poxvirus som uttrycker ett modifierat SARS-CoV-2- s-protein (som känns igen av anti-rbd Ig och löslig human ACE2-receptor på virusinfekterade celler) neutraliserande Ig som passivt skyddade transgen människa ACE2-möss från dödlig SARS-CoV-2-infektion. Transgena möss immuniserade med kokoppsvektorer inokulerade före infektion med neo-coronavirus visade ingen morbiditet eller viktminskning efter intranasal infektion med neo-coronavirus vid varken 3 veckor eller 7 veckor. Dessutom upptäcktes inget infektiöst SARS-CoV-2 eller subgenomiskt viralt mRNA i lungorna. dessutom rapporterades induktion av cytokiner och kemokin-mRNA vara kraftigt reducerad, och små nivåer av virus hittades i nästurbinaten hos 1/8 rMVA-vaccinerade möss på dag 2 (och inga därefter).

Trots dessa data bör det erkännas att SARS-CoV-2-infektion hos barn inte har samma kliniska presentation och inte ger samma immunsvar efter infektion. Barn är till stor del förskonade från allvarliga luftvägssjukdomar men kan utveckla ett multisysteminflammatoriskt syndrom som liknar Kawasakis sjukdom. Mångfalden och specificiteten hos SARS-CoV-2-specifika Ig är lägre hos barn jämfört med vuxna, och både barn och vuxna producerar IgG, IgM och IgA Abs mot S-proteiner, men endast vuxna producerar signifikanta svar på kärnkapsid ( N) proteiner. Barn producerade betydligt lägre neutraliserande aktivitet jämfört med den SARS-CoV-2-infekterade vuxenkohorten. Inga data finns tillgängliga om de två kohorternas relativa respons på vaccination.

Standardiserad Cistanche

2. Slemhinneimmunitetens roll i skyddet mot SARS-CoV-2

Det har varit känt i många år att den bästa formen av skyddande immunitet mot patogener som invaderar via den nasala eller orala vägen är det lokala sekretoriska IgA-svaret. Nyligen genomförda analyser av SARS-CoV-2-återinfektion och överföring hos vaccinerade individer och studier som utvärderar influensa- och SARS-CoV-2-immunisering överensstämmer med detta koncept. Froberg et al. rapporterade att mukosala IgA-svar detekterades i fall av naturlig infektion utan serumantikroppssvar, i vilket fall mukosala antikroppsnivåer korrelerade starkt med virusneutralisering. Med tanke på den nuvarande fokuseringen på SARS-CoV-2-vaccination som det primära sättet att åtgärda de kliniska följderna av den nuvarande pandemin, är det oroande att så lite uppmärksamhet har ägnats åt vaccininducerad slemhinneimmunitet. Detta kan hjälpa till att förklara, åtminstone delvis, observationerna som rapporterades den 20 april 2021, CDC-uppdateringen om vaccinets effektivitet, som visade lite skydd mot infektion, även om sjukdomens svårighetsgrad var signifikant modererad hos infekterade vaccinerade individer. smith et al. rapporterade att systemisk och mukosal immunitet efter SARS-CoV-2-infektion är en viktig dikotomi mellan systemisk och mukosal immunitet med viktiga konsekvenser för behandling och patologisk tolkning. färska oberoende studier av Lopez et al. och Cheemarla et al. har visat att tillförseln av antiviralt interferon gör det möjligt för nasofaryngeala mukosala epitelceller att hämma tillväxten av SARS-CoV-2 och att interferoninducerade mukosala gener därmed fungerar som biomarkörer för infektion (se ovan och nedan i avsnittet om medfödd immunitet ).

En annan studie mätte det humorala svaret på SARS-CoV-2 och inkluderade analysen av specifika neutraliserande antikroppar som finns i serum, saliv och bronkoalveolär vätska från 159 patienter naturligt infekterade med SARS-CoV-2. Återigen dominerades tidiga virusspecifika humorala svar av IgA-antikroppar, som nådde en topp under den tredje veckan efter infektion, med IgA som bidrog mer till virusneutralisering än IgG- eller IgM-antikroppar. Även om koncentrationerna av antiviralt IgA-serum minskade efter 1 månad, förblev IgA detekterbart i saliv i upp till 10 veckor. samma slutsats nåddes oberoende av Butler et al. som insåg att serumneutralisering och effektorfunktion var associerade med mängden systemiskt SARS-CoV-2-specifikt IgG-svar, medan slemhinneneutralisering var associerat med nasal SARS-CoV-2- IgA och mindre allvarlig sjukdom. En nyligen genomförd studie undersökte arten av slemhinneimmunitet inducerad av två oberoende amerikanska mRNA-vacciner (Pfizer/BioNTechs BNT162b2 och Modernas mRNA-1273). Båda vaccinerna inducerade antikroppar mot SARS-CoV-2s protein, inklusive neutraliserande antikroppar (nAbs) mot RBD, med en signifikant ökning av titrar som observerades efter den andra vaccinationen. På liknande sätt rapporterades s-protein och RBD-antikroppar i salivprover från sjukvårdspersonal vaccinerade med mRNA, där 100 procent av försökspersonerna vaccinerade med båda vaccinerna visade IgG i saliv och 50 procent visade IgA i saliv.

Begränsade studier har rapporterats på vaccininducerad slemhinneimmunitet hos djur. Ett schimpansadenovirusvektorvaccin som kodar för ett förfusionerat stabilt spike-in-protein (ChAd-SARS-CoV-2-S) studerades, vilket administrerades intramuskulärt till möss som uttrycker de humana angiotensinomvandlande enzym 2-receptorerna för att förhindra SARS- CoV-2-infektion. En engångsdos inducerade systemiska humorala och cellmedierade immunsvar och skyddade möss från lunginfektion, inflammation och patologi utan att inducera steril immunitet, vilket bekräftats av virala RNA-analyser efter SARS-CoV-2-infektion. Däremot inducerade en enkel intranasal dos av samma vaccin höga nivåer av neutraliserande antikroppar förstärkta systemiska och mukosala IgA- och T-cellsvar och förhindrade SARS-CoV-2-infektion i de övre och nedre luftvägarna. I en studie på makaker jämfördes djur som fick både inotropisk initiering och boosting av vaccinet med djur som fick inotropisk initiering av vaccin men intranasal boosting. Vaccinet som användes var SARS-CoV-2 S-proteinadjuvansvaccinet. Vaccination inducerade endast bundna och neutraliserande antikroppar med ett ihållande cellulärt immunsystem och slemhinna, medan användningen av en intranasal booststrategi resulterade i svagare T-cells- och IgG-svar men högre dimerisk IgA och IFN. inget subgenomiskt RNA detekterades i de övre eller nedre luftvägarna hos någon grupp av djur efter SARS-CoV-2-utmaningen jämfört med de ursprungliga kontrollerna, vilket återigen stöder effektiviteten av slemhinneimmuniseringsstrategin.

Studier på barn har ytterligare avslöjat vikten av mukosal immunitet (och dess induktion) och ineffektiv immunitet mot SARS-CoV-2-infektion. Till skillnad från sjukdomsmanifestationer av andra luftvägsvirus som tenderar att vara mer allvarliga hos barn, följer SARS-CoV-2-infektion hos barn vanligtvis ett mer benignt förlopp. Pierce et al. fann att SARS-CoV-2 kopianummer, ACE 2 och TMPRSS2 genuttryck var likartade hos barn och vuxna, men att infekterade barn hade ökat uttryck av medfödda immunvägsstimulerande molekyler (IFN-signalering, NLRP3-inflammatoriska vesiklar och uttryck av andra medfödda vägrelaterade gener). IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 och IL-1 proteinnivåer var högre i barns näsvätskor jämfört med vuxna, och SARS-CoV{{17 }}specifika IgA- och IgG-nivåer var likartade i båda grupperna. Sjukdomsförloppet efter infektion var mycket mer benignt hos alla barn än i vuxenkohorten. Med tanke på betydelsen av sekretoriskt dimert IgA (sIgA) för att skydda slemhinneytor från patogener och bevisen (se ovan) som tyder på betydelsen av mukosal sIgA i immunitet mot SARS-CoV-2 väcktes ytterligare intresse av en rapport av Quinti et al. visar en (genetisk) brist på SARS-CoV-2-specifik IgA och sekretorisk IgA [49] hos patienter med ökad mottaglighet och mer våldsam sjukdomsprogression. Som de påpekade, till skillnad från andra primära antikroppsbrister, är selektiv IgA-brist vanligtvis en "tyst" okänd sjukdom men kan vara en (outforskad) viktig orsak till variation som svar på SARS-CoV-2-infektion. Colleen och kollegor visade också en ökad känslighet för SARS-CoV-2 hos patienter med IgA-brist.

Cistanche-extrakt

3. T-cellsimmunitet mot SARS-CoV-2

Det har varit känt under en tid att aktiverade T-lymfocyter är avgörande för skyddande immunitet mot virusinfektioner. Detta är i linje med vad vi vet om den helt olika antigenigenkänningen av B-celler och T-celler. De senare känner igen cellyte-MHC-presenterande epitoper som förändras vid virusinfektion och kan därför förstöra potentiella "virusfabriker" innan replikeringen av levande virus är fullständig i infekterade celler. Även om övervakning (serum) Ig gör det lättare att bedöma utvecklingen av immunsvaret mot en patogen, som nämnts ovan, kan det ge lite information om utvecklingen av skyddande immunitet hos den infekterade värden. Denna fråga diskuteras mer i detalj i en nyligen genomförd granskning. Korrelationen mellan antikroppssvar och sjukdom är låg, särskilt vid lindriga infektioner, och starkare svar återspeglar vanligtvis allvarligare klinisk sjukdom. Däremot varar virusreaktiv T-cellsimmunitet längre och naturlig infektion med SARS-CoV-2 inducerar omfattande epitoptäckning av CD4- och CD8-T-celler. S-proteinimmuniteten är mindre begränsad jämfört med Ig-svar, men relevansen för sjukdomsutfallet återstår att fastställa. Korrelationen av kliniska resultat med laboratoriemarkörer för cellmedierad immunitet, inte bara med antikroppssvar, kan ytterligare belysa hur man optimerar induktionen av skyddande immunitet efter naturlig infektion och vaccination. En preliminär rapport om sådana undersökningar publicerades nyligen på försökspersoner i åldern 18-55 år upp till 8 veckor efter en engångsdos av ChAdOx1 nCoV-19-vaccinet. CD4 T-cellssvar karakteriserades av interferon- och tumörnekrosfaktor-cytokinsekretion, med IgG1- och IgG3-antikroppar som dominerade. Vissa CD8 plus T-celler har också inducerats till monofunktionella, multifunktionella och cytotoxiska fenotyper, med liten klinisk betydelse dokumenterad hittills. En mer detaljerad studie om CD8 T-cellsimmunitet efter den naturliga infektionen har också nyligen rapporterats. Inriktat på strukturella och icke-strukturella mål i SARS-CoV-2-proteomet hittades mycket heterogena svar i många CD8-plus-epitoper och flera (6)HLA:er, med upp till 52 unika epitoper dokumenterade, även om någon relevans för resultaten återstår att bekräfta.

Zhuang och hans kollegor studerade djur i ett försök att få en djupare förståelse för T-cellsresistensmekanismer. Deras data tyder på att typ I-interferonvägen är avgörande för att generera ett optimalt antiviralt T-cellssvar efter SARS-CoV-2-infektion hos möss och att T-cellsvaccination till och med delvis kan skydda infekterade djur från allvarlig sjukdom.

Referenser

1. Gorczynski, RM Personifiering av vaccination mot infektionssjukdomar under 2000-talet. J. Vaccines Vaccin. 2020, S5, 5.

2. Netea, MG Träning av medfödd immunitet: Det föränderliga konceptet av immunologiskt minne i medfödd värdförsvar. Eur. J. Clin. Undersök. 2013, 43, 881–884.

3. Samuel, CE Adenosindeaminaser som verkar på RNA (ADAR) är både antivirala och provirala. Virology 2011, 411, 180–193.

4. Vartanian, J.-P.; Henry, M.; Marchio, A.; Suspène, R.; Aynaud, M.-M.; Guétard, D.; Cervantes-Gonzalez, M.; Battiston, C.; Mazzaferro, VM; Pineau, P.; et al. Massiv APOBEC3-redigering av hepatit B viralt DNA i cirros. PLoS Pathog. 2010, 6, e1000928.

5. Lindley, RA En genomgång av mutationsrollen hos deaminaser och genereringen av en besläktad molekylär modell för att förklara cancermutationsspektra. Med. Res. Båge. 2020, 8, 8.

6. Konst, RJW; Moorlag, SJCFM; Novakovic, B.; Li, Y.; Wang, SY; Oosting, M.; Kumar, V.; Xavier, RJ; Wijmenga, C.; Joosten, LAB; et al. BCG-vaccination skyddar mot experimentell virusinfektion hos människor genom induktion av cytokiner associerade med tränad immunitet. Cell Host Microbe 2018, 23, 89–100.

7. Guo, JU; Su, Y.; Zhong, C.; Ming, G.-L.; Song, H. Hydroxylation of 5-Methylcytosine av TET1 främjar aktiv DNA-demetylering i den vuxna hjärnan. Cell 2011, 145, 423–434.

8. Scourzic, L.; Mouly, E.; Bernard, OA TET-proteiner och kontroll av cytosin-demetylering i cancer. Genome Med. 2015, 7, 9.

9. Rieckmann, A.; Villumsen, M.; Sørup, S.; Haugaard, LK; Ravn, H.; Roth, A.; Baker, JL; Benn, CS; Aaby, P. Vaccinationer mot smittkoppor och tuberkulos är förknippade med bättre långsiktig överlevnad: A Danish case-cohort study 1971–2010. Int. J. Epidemiol. 2016, 46, 695–705.

10. Covián, C.; Fernández-Fierro, A.; Retamal-Díaz, A.; Díaz, FE; Vasquez, A.; Lay, MK; Riedel, C.; Gonzalez, PA; Bueno, SM; Kalergis, AM BCG-inducerat korsskydd och utveckling av tränad immunitet: Implikation för vaccindesign. Främre. Immunol. 2019, 10, 2806.

11. Bacillus Calmette-guérin Vaccination för att förebygga infektioner hos äldre (AKTIVERA).

12. BCG-vaccin för hälso- och sjukvårdspersonal som försvar mot covid-19 (BADAS).

13. Acharya, D.; Liu, G.-Q.; Gack, MU Dysregulation av typ I-interferonsvar i SARS-CoV-2. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 397–398.

14. Blanco-Melo, D.; Nilsson-Payant, BE; Liu, W.-C.; Uhl, S.; Hoagland, D.; Møller, R.; Jordan, TX; Oishi, K.; Panis, M.; Sachs, D.; et al. Obalanserad värdrespons på SARS-CoV-2 driver utvecklingen av covid-19. Cell 2020, 181, 1036–1045.e9.

15. Hadjadj, J.; Yatim, N.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Péré, H.; Charbit, B.; Bondet, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Nedsatt interferonaktivitet av typ I och förvärrade inflammatoriska svar hos patienter med svår covid-19. Science 2020, 369, 718–724.

16. Netea, MG; Giamarellos-Bourboulis, EJ; Domınguez-Andrés, J.; Curtis, N.; van Crevel, R.; van de Veerdonk, FL; Bonten, M. Trained Immunity: Ett verktyg för att minska känsligheten för och svårighetsgraden av SARS-CoV-2-infektion. Cell 2020, 181, 969–977.

17. Zhang, Q.; Bastard, P.; Liu, Z.; Le Pen, J.; Moncada-Velez, M.; Chen, J.; Ogishi, M.; Sabli, IKD; Hodeib, S.; Korol, C.; et al. Medfödda fel av typ I IFN-immunitet hos patienter med livshotande SARS-CoV-2. Science 2020, 370.

18. Moderbacher, CR; Ramirez, SI; Dan, JM; Dan, JM; Grifoni, A.; Hastie, KM; Weiskopf, D.; Belanger, S.; Abbott, RK; Kim, C.; et al. Antigenspecifik adaptiv immunitet mot SARS-CoV-2 vid akut covid-19 och samband med ålder och sjukdomsallvarlighet. Cell 2020, 183, 996–1012.

19. Sette, A.; Crotty, S. Adaptiv immunitet mot SARS-CoV-2. Cell 2012, 184, 1–20.

20. Lucas, C.; Wong, P.; Klein, J.; Castro, TBR; Silva, J.; Sundaram, M.; Ellingson, MK; Mao, T.; Åh, JE; Israelow, B.; et al. Longitudinella analyser avslöjar immunologisk feltändning vid svår SARS-CoV-2. Naturen 2020, 584, 463–469.

21. Hansen, CH; Michlmayr, D.; Gubbels, SM; Mølbak, K.; Ethelberg, S. Bedömning av skydd mot återinfektion med SARS CoV-2 bland 4 miljoner PCR-testade individer i Danmark 2020: En observationsstudie på befolkningsnivå. Lancet 2021, 397, 1204–1212.

22. Steele, EJ; Lindley, RA Analys av APOBEC- och ADAR-deaminasdrivna Riboswitch-haplotyper i SARS-CoV-2 RNA-stamvarianter och implikationerna för vaccindesign. Res. Rep. 2020, 4, e1–e146.

23. Tan, CW; Chia, WN; Qin, X.; Liu, P.; Chen, MI; Tiu, C.; Hu, Z.; Chen, VCW; Young, BE; Sia, WR; et al. Ett SARS-CoV-2 surrogatvirusneutraliseringstest baserat på antikroppsmedierad blockering av ACE2-spikeprotein-proteininteraktion. Nat. Biotechnol. 2020, 38, 1073–1078.

24. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Konvergenta antikroppssvar mot SARS-CoV-2 hos konvalescenta individer. Naturen 2020, 584, 437–442.

25. Arashkia, A.; Jalilvand, S.; Mohajel, N.; Afchangi, A.; Azadmanesh, K.; Salehi-Vaziri, M.; Fazlalipour, M.; Pouriayevali, MH; Jalali, T.; Nasab, SDM; et al. Svårt akut respiratoriskt syndrom-coronavirus-2 spike (S) proteinbaserade vaccinkandidater: toppmoderna och framtidsutsikter. Rev. Med. Virol. 2020, 31, e2183.

26. Criscuolo, E.; Diotti, RA; Strollo, M.; Rolla, S.; Ambrosi, A.; Locatelli, M.; Burioni, R.; Mancini, N.; Clementi, M.; Clementi, N. Svag korrelation mellan antikroppstitrar och neutraliserande aktivitet i sera från SARS-CoV-2-infekterade försökspersoner. J. Med. Virol. 2021, 93, 2160–2167.

27. Wilson, P.; Stamper, C.; Dugan, H.; Li, L.; Asby, N.; Halfmann, P.; Zheng, N.-Y.; Huang, M.; Stovicek, O.; Wang, J.; et al. Distinkta B-cellsundergrupper ger upphov till antigenspecifika antikroppssvar mot SARS-CoV-2. Res. Sq. 2020. förtryck.

28. Rathe, JA; Hemann, EA; Eggenberger, J.; Li, Z.; Knoll, ML; Stokes, C.; Hsiang, T.-Y.; Netland, J.; Takehara, KK; Pepper, M.; et al. SARS-CoV-2 serologiska analyser i kontroll och okända populationer visar nödvändigheten av virusneutraliseringstest. J. Infect. Dis. 2021, 223, 1120–1131.

29. Niu, L.; Wittrock, KN; Clabaugh, GC; Srivastava, V.; Cho, MW Ett strukturellt landskap av neutraliserande antikroppar mot SARS-CoV-2-receptorbindande domän. Främre. Immunol. 2021, 12, 647934.

30. Fu, D.; Zhang, G.; Wang, Y.; Zhang, Z.; Hu, H.; Shen, S.; Wu, J.; Li, B.; Li, X; Fang, Y.; et al. Strukturell grund för SARS-CoV-2 neutraliserande antikroppar med nya bindningsepitoper. PLoS Biol. 2021, 19, e3001209.

31. Rogers, TF; Zhao, F.; Huang, D.; Beutler, N.; Burns, A.; Han, WT; Limbo, O.; Smith, C.; Song, G.; Woehl, J.; et al. Isolering av potenta SARS-CoV-2-neutraliserande antikroppar och skydd mot sjukdomar i en liten djurmodell. Science 2020, 369, 956–963.

32. Liu, R.; Americo, JL; Cotter, CA; Earl, PL; Erez, N.; Peng, C.; Moss, B. En eller två injektioner av MVA-vektorat vaccin skyddar hACE2 transgena möss från SARS-CoV-2 övre och nedre luftvägsinfektion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, e2026785118.

33. Weisberg, SP; Connors, T.; Zhu, Y.; Baldwin, M.; Lin, WH; Wontakal, S.; Szabo, PA; Wells, SB; Dogra, P.; Gray, JI; et al. Antikroppssvar mot SARS-CoV2 är distinkta hos barn med MIS-C jämfört med vuxna med SARS-CoV-2. Version 1. medRxiv 2020, 20151068.

34. Wilkie, BN Immunsvar från luftvägarna mot mikrobiella patogener. J. Am. Veterinär. Med. Assoc. 1982, 181, 1074-1079.

35. Schiavone, M.; Gasperetti, A.; Mitacchione, G.; Viecca, M.; Forleo, GB Svar på: COVID-19 återinfektion. Vaccinerade individer som en potentiell smittkälla. Eur. J. Clin. Undersök. 2021, 51, e13544.

36. Bleier, BS; Ramanathan, M.; Lane, AP COVID-19-vacciner kanske inte förhindrar nasal SARS-CoV-2-infektion och asymtomatisk överföring. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2021, 164, 305–307.

37. Matsuda, K.; Migueles, SA; Huang, J.; Bolkhovitinov, L.; Stuccio, S.; Grossman, T.; Pullano, AA; Kang, BH; Ishida, E.; Zimmerman, M.; et al. Ett replikationskompetent adenovirus-vektorat influensavaccin inducerar varaktig systemisk och mukosal immunitet. J. Clin. Undersök. 2021, 131.

38. Fröberg, J.; Diavatopoulos, DA Mukosal immunitet mot allvarliga akuta respiratoriska syndrom coronavirus 2-infektioner. Curr. Opin. Infektera. Dis. 2021, 34, 181–186.

39. CDC-uppdatering: Vetenskapsöversikt: Bakgrundsmotiv och bevis för folkhälsorekommendationer för fullt vaccinerade centra för sjukdomskontroll och förebyggande, SARS-CoV-2 2021. Uppdaterad 2 april 2021.

40. Smith, N.; Goncalves, P.; Charbit, B.; Grzelak, L.; Beretta, M.; Planchais, C.; Bruel, T.; Rouilly, V.; Bondet, V.; Hadjadj, J.; et al. Distinkta systemiska och mukosala immunsvar under akut SARS-CoV-2-infektion. Nat. Immunol. 2021, 22, 1428–1439.

41. Lopez, J.; Mommert, M.; Mouton, W.; Pizzorno, A.; Brengel-Pesce, K.; Mezidi, M.; Villard, M.; Lina, B.; Richard, J.-C.; Fassier, J.-B.; et al. Tidig nasal typ I IFN-immunitet mot SARS-CoV-2 är äventyrad hos patienter med autoantikroppar mot typ I IFN. J. Exp. Med. 2021, 218.

42. Cheemarla, NR; Watkins, TA; Mihaylova, VT; Wang, B.; Zhao, D.; Wang, G.; Landry, ML; Foxman, EF Dynamiskt medfödd immunsvar bestämmer känsligheten för SARS-CoV-2-infektion och tidig replikationskinetik. J. Exp. Med. 2021, 218, e20211211.

43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claër, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Devilliers, H.; Ghillani, P.; et al. IgA dominerar det tidiga neutraliserande antikroppssvaret mot SARS-CoV-2. Sci. Transl. Med. 2021, 13.

44. Butler, SE; Crowley, AR; Natarajan, H.; Xu, S.; Weiner, JA; Bobak, CA; Mattox, DE; Lee, J.; Wieland-Alter, W.; Connor, RI; et al. Distinkta egenskaper och funktioner hos systemisk och mukosal humoral immunitet bland SARS-CoV-2 konvalescenta individer. Främre. Immunol. 2021, 11, 618685.

45. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Golden, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Antikroppssvar mot SARS-CoV-2 mRNA-vacciner kan detekteras i saliv. bioRxiv 2021, 11, 434841.

46. ​​Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Fox, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Fall, JB; et al. Ett intranasalt ChAd-vaccin i en dos skyddar övre och nedre luftvägarna mot SARS-CoV-2. Cell 2020, 183, 169–184.

47. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Andersen, H.; Venzon, D.; Cook, A.; Brown, R.; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Skydd mot SARS-CoV-2-infektion med ett slemhinnevaccin i rhesusmakaker. JCI Insight 2021, 6.

48. Pierce, CA; Sy, S.; Galen, B.; Goldstein, DY; Orner, E.; Keller, MJ; Herold, KC; Herold, BC Naturliga slemhinnor och covid-19 hos barn. JCI Insight 2021, 6.

49. Quinti, I.; Mortari, EP; Salinas, AF; Milito, C.; Carsetti, R. IgA-antikroppar och IgA-brist vid SARS-CoV-2-infektion. Främre. Cell. Infektera. Microbiol. 2021, 11, 655896.

50. Çölkesen, F.; Kandemir, B.; Arslan, ¸S.; Çölkesen, F.; Yildiz, E.; Korkmaz, C.; Vatansev, H.; Evcen, R.; Aykan, FS; Kılınç, M.; et al. Samband mellan selektiv IgA-brist och covid-19-prognos. Jpn. J. Infect. Dis. 2021.

51. Hellerstein, M. Vilka roller har antikroppar kontra ett hållbart, högkvalitativt T-cellssvar i skyddande immunitet mot SARS-CoV-2? Vaccin X 2020, 6, 100076.

52. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; et al. T-cells- och antikroppssvar inducerade av en enstaka dos av ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222)-vaccin i en fas 1/2 klinisk prövning. Nat. Med. 2021, 27, 270–278.

53. Kared, H.; Redd, AD; Bloch, EM; Bonny, TS; Sumatoh, HR; Kairi, F.; Carbajo, D.; Abel, B.; Newell, EW; Bettinotti, MP; et al. SARS-CoV-2–specifika CD8 plus T-cellssvar hos konvalescenta covid-19-individer. J. Clin. Undersök. 2021, 131.

54. Zhuang, Z.; Lai, X.; Sun, J.; Chen, Z.; Zhang, Z.; Dai, J.; Liu, D.; Li, Y.; Li, F.; Wang, Y.; et al. Kartläggning och roll för T-cellssvar i SARS-CoV-2-infekterade möss. J. Exp. Med. 2021, 218.

Reginald M. Gorczynski¹, Robyn A. Lindley^2,3, Edward J. Steele^4,5och Nalin Chandra Wickramasinghe^6,7,8

1. Institutet för medicinsk vetenskap, Institutionen för immunologi och kirurgi, University of Toronto, Toronto, ON M5S 3G3, Kanada