Del 2 Typ av förvärvade immunsvar, epitopspecificitet och resulterande skydd mot SARS-CoV-2

Hur överensstämmer den kliniska effekten av SARS-CoV-2-vacciner med induktionen av immunitet?

1. Medfödd immunitet

Den potentiella rollen av medfödd immunitet vid SARS-CoV-2-infektion nämndes i inledningen men är till stor del outforskad. Medfödd immunitet utlöses av en familj av så kallade mönsterigenkänningsreceptorer kända för att inducera interferoner och en mängd olika cytokiner som aktiverar celler i myeloid- och lymfocytdifferentieringsvägarna för att försvara sig mot patogener. Levande försvagade vacciner mot tuberkulos, mässling och polio har alla visat sig "träna" det medfödda immunsystemet genom histonmodifiering och epigenetisk omprogrammering av monocyter för att öka bred resistens mot andra infektionssjukdomar, vilket kan vara fallet med SARSCoV{{3} } infektion.

En nyligen genomförd studie som jämförde medfödda immunsvar mot influensa och SARS-CoV-2 i nässköljningar från infekterade vuxna visade viktiga skillnader i medfödd immunitet efter SARS-CoV-2-infektion, med minskade IFN-relaterade transkript i neutrofiler, makrofager och epitelceller och minskade interaktioner mellan epitelceller och celler jämfört med influensainfekterade individer. GWAS-studier antyder också en viktig koppling mellan IFN-vägen och sjukdomens svårighetsgrad. I en viktig ny publikation, Inanova et al. jämförde olika immunparametrar (SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA) hos försökspersoner efter naturlig infektion eller SARS-CoV-2-vaccination. Både infektion och vaccinationsinducerade medfödda och adaptiva immunsvar, men endast hos SARS-CoV-2-infekterade patienter och hos ovaccinerade individer, kännetecknat av ett förstärkt interferonsvar. Detta korrelerar i sin tur med uppregleringen av cytotoxiska gener i perifera T-celler och medfödda-liknande lymfocyter i samma kohort. Vidare, som bedömts av B- och T-cellsreceptorbibliotek, var de flesta klonala B- och T-celler effektorceller i SARS-CoV-2-infekterade patienter, medan de expanderade cellerna i vaccinerade försökspersoner huvudsakligen var cirkulerande minnesceller. Ytterligare komplicerar immunskyddet efter avsiktlig vaccination är data som vi har sammanfattat på andra ställen, vilket tyder på att naturlig flockimmunitet har utvecklats i en befolkningsskala över hela Europa innan vaccinutbyggnaden faktiskt börjar. En nyligen publicerad artikel föreslår ett annat lovande tillvägagångssätt för att öka bredspektrum intranasal antiviral medfödd immunitet i de övre luftvägarna med hjälp av lokal leverans av ett konstruerat defekt viralt genom, vilket i slutändan leder till förbättrade lokala och distala interferonsvar av typ I.

Klicka här för att köpaCistanche-tillskott

2. B-cellsimmunitet efter vaccination

Studier av naturligt infekterade populationer som återhämtar sig från mild SARS-CoV-2-infektion har visat att SARS-CoV-2-specifik IgG, neutraliserande antikroppar och minnes B- och minnes-T-celler kvarstår i mer än flera månader. Minnes-T-celler utsöndrade cytokiner och expanderade vid återträff av antigen, och minnes-B-celler uttryckte receptorer med förmåga att neutralisera viruset vid uttryck av monoklonal antikropp. På liknande sätt har Dan et al. rapporterade minnescellsöverlevnad av B- och T-celler i mer än 8 månader efter infektion, även om den kliniska betydelsen av detta inte har behandlats eftersom B-cellsminnessvar verkar vara mer hållbara än T-cellsimmunitet. Denna observation av långvarig ihållande IgG-neutralisering efter naturlig infektion överensstämmer med en tysk kohortstudie och andra studier som visar att ihållande virusneutraliserande antikroppar korrelerar med resultatet och att även viral återhämtning efter tidig clearance är associerad med lägre RDD-specifik IgA och IgG-antikroppsinduktion och låga nivåer.

Hur jämförs utvecklingen av skyddande Ig-svar efter naturlig infektion och vaccination? Speciellt, med tanke på den (relativt snabba) antigena driften av SARS-CoV-2 som rapporterats under de senaste 8 månaderna, hur påverkar detta vaccininducerad immunitet mot infektion? I synnerhet kan mutationer i S-proteinet teoretiskt påverka bindningen till en (eller båda) av de cellulära receptorerna ACEII eller antikroppsbindning. Delade mutationer som ökar bindningen till ACEII och är ärftliga i varianter B.1.1.7, (UK) P.1, (Brasilien); B.1.351 (Sydafrika). varianterna B.1.351 och P.1 visar också en annan mutation som minskar bindningen av neutraliserande antikroppar, vilket orsakar (partiell) immunflykt och gynnar återinfektion. Bidraget från sammanhanget av immunförstärkning (i "högrisk"-populationer) till uppkomsten av nya mutationer återstår att utforska. En nyligen genomförd analys av allmänt tillgängliga genomiska sekvenser och epidemiologiska data under det andra utbrottet i Victoria, Australien, diskuterade möjligheten till snabb SARS-CoV-2-förstärkning i samband med ett misslyckat medfödd immunsvar (t.ex. hos äldre co- sjukligheter). Således har dessa allmänt tillgängliga data visat att förmodade ytterligare deaminasmedierade mutationer i APOBEC- och ADAR-deaminasmotiven (C-sites, a-sites) i SARS-CoV-2-genomet som isolerats från sådana patienter gynnar tillfällig expansion av den gemensamma genomsekvensen.

Analys av antikropps- och minnes-B-cellssvar på två anti-SARS-CoV-2-mRNA-vacciner hos 20 frivilliga visade liknande plasmaneutraliserande aktivitet och relativa antal rbd-specifika minnes-B-celler i de vaccinerade och naturligt infekterade kohorterna. Aktiviteten mot SARS-CoV-2-varianten minskade dock signifikant [69]. Collier et al. rapporterade en liknande, om än liten, minskning av neutraliserande aktivitet och bindning till RBD-motivet mot B.1.1.7 SARS-CoV-2 efter vaccination med ett mRNA-baserat vaccin. Förlusten av neutraliserande aktivitet var ännu större efter introduktionen av en andra variant i B.1.1.7-bakgrunden, som de antog kunde utgöra ett hot mot detta vaccins effektivitet. Rapporter från andra grupper har väckt liknande farhågor. ACEII-bindande och neutraliserande Ab isolerades efter naturlig infektion med många olika varianter av SARS-CoV-2, vilket också lyfter fram bevarandet av RBD-bindning till några av de mer konserverade loci.

En mer omfattande sammanfattning har enligt uppgift använt 506768 SARS-CoV-2 genomiska isolat, inklusive S-RBD-mutationer från patienter, för att utforska effekterna av immunisering mot ett ökande antal SARS-CoV-2-varianter, och drog också slutsatsen att de flesta varianter är associerade med ökad ACEII-bindning och därför kan vara mer smittsamma. Många nya RBD-mutanter identifierades som kan påverka neutraliseringen av Ig-bindning till RBD, inklusive de som nu beskrivs i Kalifornien-variant B.1.427 och Mexiko-variant B.1.1.222, varvid den senare signifikant förbättrar smittsamheten hos den senare. Författarna drog slutsatsen att "genetisk utveckling av SARS-CoV-2 på RBD kan regleras av värdgenredigering, viral korrekturläsning, slumpmässig genetisk drift och naturligt urval, och (kan) generera ytterligare infektiösa varianter, vilket kan äventyra befintliga vaccin- och antikroppsterapier." Liknande farhågor har tagits upp av Venkatakrishnan et al. Men trots denna pessimistiska förutsägelse finns det tydliga bevis för att vacciner som för närvarande används ger kliniskt signifikanta skyddande svar på infektion i högriskpopulationer, vilket framhålls av en nyligen genomförd rapport som utforskar sjukhusvistelse efter vaccination.

Cistanche-extrakt

3. T-cellsimmunitet efter vaccination

Som tidigare nämnts verkar det självklart att systematisk analys av T-cellsepitoper identifierade av försökspersoner efter naturlig infektion, i relation till sjukdomsutfall, är väsentlig för att vägleda tolkningen av övervakade patientsvar och utvecklingen av skyddande vacciner som kan visa sig effektiva . En amerikansk regeringsledd klinisk prövning utformades 2020 med detta i åtanke (för närvarande i dataanalysfasen, men ännu inte rapporterad). Blodprover från SARS-CoV-2-infekterade patienter som har återhämtat sig från infektion screenades med genomomfattande screeningtekniker med hög genomströmning i hopp om att identifiera T-cellsreceptorer och immunogena virala epitoper på SARS-CoV{{10 }}, vilket kan bidra till utvecklingen av ett hållbart skydd mot SARS-CoV-2. Preliminära rapporter från andra forskargrupper som använder mer rigorösa studiedesigner har väckt hopp om att dessa studier kommer att ha någon nytta. Således visade longitudinell analys (upp till 6 månader efter infektion) en minskning av S- och nukleokapsidspecifika antikroppssvar, medan funktionella T-cellssvar däremot förblev ihållande eller till och med ökade under samma period och många dominerande T-celler epitoper identifierades [81]. En nyligen genomförd genomomfattande screeningmetod användes för att utforska CD8-immunitet i återhämtande SARS-CoV-2-individer. Mer än 120 immunogena peptider identifierades från ett bibliotek av cirka 3140 MHC klass I-bindande peptider som täcker hela SARS-CoV-2-genomet, varav en undergrupp visade sig representera immundominant SARS-CoV-2 T- cellepitoper. Redan existerande T-celligenkänningsfunktioner observerades hos naiva individer, vilket möjligen återspeglar tidigare exponering för coronavirusinfektion. Ännu viktigare är att en robust T-cellsaktiveringsprofil kan påvisas hos tidigare infekterade patienter, vilket är mest uttalat hos svårt sjuka patienter, medan minimala svar visas hos lindrigt sjuka eller naiva (oinfekterade) individer.

Ytterligare studier försökte utforska karaktären av igenkänning av virala varianter hos vaccinerade/infekterade kontra naiva försökspersoner för att jämföra data med de som observerades i liknande grupper som jämförde Ig-svar. Forskare karakteriserade försökspersoner som fick antingen Pfpfizer - Biontech (BNT162b2) eller Moderna (mRNA-1273) mRNA-baserat SARS-CoV-2-vaccin och fann att de uppvisade ett brett T-cellssvar på SARS-CoV{{ 9}} s protein, med endast 4/23 målinriktade peptider som sannolikt påverkas av brittiska (B.1.1.7) och sydafrikanska (B.1.351) varianter. I motsats till antikroppsdata som diskuterats ovan kände CD4 plus T-celler från vaccinmottagare båda varianterna av stingerproteinet lika effektivt som de kände igen s-proteinet från det förfäders virus. Intressant nog innebär en 3-faldig ökning av CD4 plus T-cellssvar på influensa-s-peptider efter vaccination korsskydd (efter SARS-CoV-2-vaccination) mot vissa endemiska koronavirus [83]. Andra har rapporterat att SARS-CoV-2-specifika T-celler från vaccinerade individer känner igen muterade SARS-CoV-2-isolat och att vaccinerade tillfrisknande patienter har mer ihållande nasofarynxriktade SARS-CoV-2-specifika T-celler jämfört med infektionsnaiva. Emellertid bör nämnas en motstridig rapport av Gallagher et al. som använde funktionella standardanalyser för att bedöma t-cellsimmunitet mot SARS-CoV-2 hos oinfekterade, återhämtade och vaccinerade individer. Medan vaccinerade individer uppvisade starkare t-cellssvar på vildtypspik-in- och nukleokapsidproteiner jämfört med återhämtade patienter, ett ganska lågt t-cellssvar på spike-in-varianter (B.1.1.7, B.1.351 och B.1.1 .248) observerades hos vaccinerade men i övrigt friska donatorer, liknande Ig-data som diskuterats tidigare. Bortsett från skillnader i de analyser som används, som återigen inte erkänner någon korrelation med klinisk användbarhet, finns det ingen uppenbar förklaring till skillnaderna mellan studierna som rapporterats i litteraturen.

Vikten av att förstå T-cellsimmunitet mot SARS-CoV-2 bekräftas av en färsk rapport som undersöker användningen av in vitro-amplifierade SARS-CoV-2-immun-T-celler hos immunförsvagade patienter för uppföljning av peripatetisk immunterapi. Gruppen amplifierade SARS-CoV-2-specifika T-celler från återhämtande donatorer med hjälp av en GMP-enhet och en kombination av membran-, spike-in- och nukleokapsidpeptider. IFN- producerades i 27 (59 procent), 12 (26 procent) och 10 (22 procent) av de tillfrisknande donatorerna respektive 2 av de 15 oexponerade kontrollerna. multifunktionella cd4-begränsade t-cellsepitoper identifierades inom konserverade regioner av membranproteiner som inducerar multifunktionella t-cellssvar. Författarna föreslår att detta kan bidra till utvecklingen av effektiva vacciner och t-cellsterapier för patienter med immunförsvagade blodsjukdomar eller efter benmärgstransplantation. En grundlig genomgång av aktuella vaccinkandidater i fas 3-studier publicerades nyligen.

Cistanche piller

Oväntade negativa effekter av SARS-CoV-2-vaccination

Det verkar lämpligt att avsluta den aktuella diskussionen med några reflektioner om de negativa effekterna som noterats av SARS-CoV-2-vaccination. mRNA-vacciner, en ny formulering av syntetiska mRNA-strängar som kodar för SARS-CoV-2-S-glykoproteinet förpackat i lipidnanopartiklar som levererar mRNA till celler, förebådades för snabb och ny introduktion i kliniken av Verbeke et al. Verbeke et al. tror att vi är i början av en "ny gryning" inom vaccinologi. Men som de erkänner finns det fortfarande stora luckor i vår förståelse. Data från två mycket använda mRNA-vacciner, BNT162b2 och mRNA-1273, tyder på att nukleosid-modifierade mRNA-metoder kan ge högre maximalt tolererade doser, och kan därför på något sätt förklara varför dessa tillvägagångssätt, snarare än de adenoviruskodade -protein i mer traditionella vacciner, kan ge ett snabbare antikroppssvar. Det är oklart varför två liknande (nukleosidmodifierade) mRNA-vacciner utlöser mycket olika s-specifika CD8 plus T-cellsvar. Det finns många rimliga hypoteser, inklusive men inte begränsat till, att det kan finnas skillnader i medfödda svar på de två kandidaterna; att mRNA-sekvensdesign (t.ex. UTR-inkapsling, kodonoptimering) kan bidra till vaccinets effektivitet och reaktogenicitet (mindre biverkningar). Utan tvekan kommer en djupare förståelse av in vivo-leveranseffektiviteten och specifika medfödda immuneffekter av olika mRNA-vacciner att bidra till att designa säkrare och mer effektiva mRNA-vacciner i framtiden.

Andra har fokuserat sin uppmärksamhet på de negativa effekterna av SARSCoV{{0}}-vaccinet som redan används. För det första inkluderar dessa vaccininducerad immun trombotisk trombocytopeni (VITT) efter vaccination med den adenovirala vektorn SARS-CoV-2-vaccinet ChAdOx1 nCoV-19. Mycket få patienter (färre än 1 av 100,000) ​​utvecklar trombos och trombocytopeni 5-24 dagar efter vaccination, vanligtvis på ovanliga ställen (cerebral venös sinus; testar starkt positivt i PF4/polyamidimmunanalyser (EIA) och visar seruminducerad trombocytaktivering, som är maximal i närvaro av PF4. Det är oklart vilka komponenter i vaccinet som är ansvariga för att förstärka svaret på det orelaterade värdproteinet (PF4) och varför detta svar inträffar först efter exponering för adenovirala vektorer. pF4 kan vara en åskådarkomponent i immunkomplexet som aktiverar blodplättar. Thiele et al. utvärderade frekvensen av anti-PF4/polyanjonantikroppar i friska vacciner och utvärderade frekvensen av anti-PF4-antikroppar i vaccinerad ChAdOx1 nCoV-19 eller BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) vacciner oavsett om PF4/polyanjon EIA-positiva sera uppvisade trombocytaktiverande egenskaper. Även om 19 av 281 deltagare testade positivt för anti-pf4/polyanjonantikroppar efter vaccination (alla 6,8 procent [95 procent CI, 4.{{33 }}.3]; BNT162b2: 5,6 procent [95 procent CI, 2.9-10.7]; ChAdOx1 nCoV-19: 8,0 procent [95 procent CI, 4.5-13.7 procent ]), det Inget av de PF4/polyanjoniska EIA-positiva proverna inducerade trombocytaktivering i närvaro av PF4. De drog slutsatsen att positiva PF4/polyanjoniska EIA kan förekomma efter SARS-CoV-2-vaccination med mRNA- och adenovirusbaserade vektorer, men att de flesta av dessa antikroppar kan ha mindre klinisk relevans (om någon). Patogena trombocytaktiverande antikroppar som orsakar VITT är ovanliga efter vaccination.

Andra forskargrupper är oroade över de teoretiska riskerna som är förknippade med nuvarande vacciner, och hävdar att deras "bråttom att använda" har förbisett potentiella problem med användningen av dem, särskilt oro över induktionen av autoimmuna svar. Till exempel, misslyckandet med SARS-vaccinet i djurförsök involverade patogenes i överensstämmelse med immuninitiering, möjligen involverad autoimmunitet i lungvävnad på grund av tidigare exponering för SARS spike-in-proteiner. jämförelse av immunogena epitoper av SARS-CoV-2-s proteiner och homologimatchningar av andra SARS-CoV-2-proteiner med humana proteiner. Författarna drog slutsatsen att endast en immunogen epitop i SARS-CoV-2 inte har någon homologi med humana proteiner och att överlappningen av många av dessa med humana proteiner teoretiskt skulle kunna hjälpa till att förklara några av symptomen associerade med SARS-CoV{{8 }} patogenes. På liknande sätt har Lu et al. frågade om det snabba införandet av det nuvarande SARS-CoV-2-vaccinet på marknaden skulle utsätta oss för risker att orsaka tidigare erkända neurologiska störningar, inklusive vaccinrelaterade demyeliniserande sjukdomar, feberinducerade anfall och andra defekter. Andra studier har fokuserat på myokardit efter SARS-CoV-2-infektion och/eller vaccination, såväl som andra mer subtila autoimmuna typer av reaktioner efter SARS-CoV-2-infektion [98]. Det är självklart att bara tiden kommer att utvisa hur allvarligt ett problem detta är jämfört med tidigare erfarenheter.

Slutord

Slutligen minns vi att pandemier av den typ vi har upplevt under de senaste 18 månaderna är långt ifrån ett nytt fenomen. Liknande epidemier har inträffat upprepade gånger under tusentals år av mänsklig historia, vilket ofta har lett till allvarliga befolkningsminskningar och, i vissa fall, till och med imperier kollapsar. Tidigare har dock den sociala rollen för att bemöta sådana epidemier varit begränsad - begränsad främst till att lindra det lidande som sjukdomen orsakar och kanske isolera de smittade offren så mycket som möjligt. I detta skede är det tydligt att inga globalt samordnade svar är möjliga, och inte heller någon storskalig intervention för att minimera överföringen och därmed påskynda slutet på en pandemi. Fördelen vi har nu är den typ av vetenskaplig kunskap som vi har diskuterat i denna artikel. Om människor använder denna kunskap ärligt och passionerat, lockar en ny utopi; annars kanske vi inte har det bättre nu än vi hade tidigare, och i vissa människors medvetande till och med sämre.

Alla pandemier är naturligtvis självbegränsande och slutar så småningom genom att skapa flockimmunitet mot smittämnet. Det globala svaret på den nuvarande pandemin, inklusive drakoniska och ofta straffande inskränkningar av individuell frihet, är helt klart aldrig tidigare skådat i historien. Skälen för sådana drakoniska åtgärder är baserad på påståendet att vetenskapliga framsteg ger en genväg till den naturliga immuniseringsprocessen som avsevärt kommer att minska det totala antalet infektioner och dödsfall. Vi visar i den här recensionen att vissa aspekter av de vetenskapliga argument som för närvarande används antingen är felaktiga eller allvarligt felaktiga.

Standardiserad Cistanche

Sammanfattning

Vi närmar oss förhoppningsvis en defensiv fas i vårt svar på SARS-CoV-2-pandemin, med mer utbredd vaccination, skydd av utsatta befolkningar (särskilt äldre) och efterlevnad av bättre folkhälsoåtgärder som fortsätter att förbättra det övergripande syn. Betydande misskötsel och missförstånd på alla nivåer - politiska, sociala, etiska, vetenskapliga och medicinska - i kombination med allvarliga bedömningsfel har helt klart resulterat i förlust av liv. Som nämnts ovan kan det hävdas att vi fortfarande inte inser vikten av att implementera grundläggande vetenskaplig kunskap, både vad gäller ny forskning och förståelse av gamla observationer, som kan förbättra det framtida förloppet av denna sjukdom även nu. Inför att vi har implementerat så många tidigare oprövade och oprövade behandlingar måste vi vara vaksamma när nya tecken och symtom dyker upp hos behandlade patienter, en tidig indikation på biverkningar där VITT kan vara bara toppen av ett isberg. Filosofen George Santayana sa en gång: "De som inte kan minnas det förflutna är dömda att upprepa det." Vi måste se till att de värdefulla lärdomarna på alla nivåer under de senaste 18 månaderna inte glöms bort.

Cistanche kan förbättra immuniteten

Cistanche är en ört som används i traditionell kinesisk medicin för dess potentiella hälsofördelar. En av dess stora fördelar är att stärka immunförsvaret. Immunförsvaret spelar en viktig roll för att skydda kroppen från olika infektioner och sjukdomar. Ett hälsosamt immunförsvar kan hjälpa till att förebygga sjukdomar och främja allmänt välbefinnande.

Forskning har visat att Cistanche innehåller bioaktiva föreningar som har immunmodulerande effekter. Dessa föreningar kan hjälpa till att reglera immunsvaret genom att öka eller minska immuncellsaktiviteten efter behov. Cistanche har också visat sig öka produktionen av cytokiner, som är proteiner som hjälper till att reglera immuniteten.

Flera studier har undersökt de potentiella immunförstärkande effekterna av Cistanche. En djurstudie fann att Cistanche-extrakt ökade produktionen av vita blodkroppar, som är viktiga för att bekämpa infektioner. En annan studie i mänskliga celler fann att Cistanchoside, en förening som finns i Cistanche, stärkte immuncellsaktiviteten mot cancerceller.

Även om dessa studier tyder på att Cistanche kan ha potentiella fördelar för att stärka immunförsvaret, behövs mer forskning för att bekräfta dessa fynd och bestämma den optimala dosen och behandlingens varaktighet. Dessutom är det viktigt att notera att Cistanche inte ska användas som ersättning för medicinsk behandling eller rådgivning.

Sammanfattningsvis kan Cistanche ha potentiella immunförstärkande effekter på grund av dess immunmodulerande egenskaper. Ytterligare forskning behövs dock för att bekräfta dessa fynd och bestämma deras optimala användning för att främja immunhälsa.

Referenser

1. Parmar, K.; Siddiqui, A.; Nugent, K. Bacillus Calmette-Guerin-vaccin och ospecifik immunitet. Am. J. Med. Sci. 2021, 361, 683–689.

2. Gao, KM; Derr, AG; Guo, Z.; Nundel, K.; Marshak-Rothstein, A.; Finberg, RW; Wang, JP Human nasal tvätt-RNA-seq avslöjar distinkta cellspecifika medfödda immunsvar mellan influensa och SARS-CoV-2. JCI Insight 2021.

3. Zhu, H.; Zheng, F.; Li, L.; Jin, Y.; Luo, Y.; Li, Z.; Zeng, J.; Tang, L.; Li, Z.; Xia, N.; et al. En genetisk genetisk studie från kinesisk värd upptäckte IFN och orsakssamband mellan laboratorieegenskaper på covid-19 svårighetsgrad. iScience 2021, 24.

4. Ivanova, EN; Devlin, JC; Buus, TB; Koide, A.; Cornelius, A.; Samanovic, MI; Herrera, A.; Mimitou, EP; Zhang, C.; Desvignes, L.; et al. Diskret immunsvarssignatur mot SARS-CoV-2 mRNA-vaccination kontra infektion. medRxiv 2021, 255677.

5. Steele, EJ; Gorczynski, RM; Lindley, RA; Tokoro, G.; Wallis, DH; Temple, R.; Wickramasinghe, NC An End of the COVID-19 Pan-demic in Sight? Infektera. Dis Ther. 2021, 2, 1–5.

6. Xiao, Y.; Lidsky, PV; Shirogane, Y.; Aviner, R.; Wu, C.-T.; Li, W.; Li, W.; Zheng, W.; Talbot, D.; Catching, A.; et al. En defekt virusgenomstrategi framkallar bred skyddande immunitet mot luftvägsvirus. Cell 2021.

7. Rodda, LB; Netland, J.; Shehata, L.; Pruner, KB; Morawski, PA; Thouvenel, CD; Takehara, KK; Eggenberger, J.; Hemann, EA; Waterman, HR; et al. Funktionellt SARS-CoV-2-Specifikt immunminne kvarstår efter mild SARS-CoV-2. Cell 2021, 184, 169–183.

8. Dan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Immunologiskt minne mot SARS-CoV-2 bedömt i upp till 8 månader efter infektion. Science 2021, 371, eabf4063.

9. Rockstroh, A.; Wolf, J.; Fertey, J.; Kalbitz, S.; Schroth, S.; Lübbert, C.; Ulbert, S.; Borte, S. Korrelation av humorala immunsvar mot olika SARS-CoV-2-antigener med virusneutraliserande antikroppar och symptomatisk svårighetsgrad i en tysk SARS-CoV-2-kohort. Emerg Microbes Infect. 2021, 10, 774–781.

10. Dispinseri, S.; Secchi, M.; Pirillo, MF; Tolazzi, M.; Borghi, M.; Brigatti, C.; De Angelis, ML; Baratella, M.; Bazzigaluppi, E.; Venturi, G.; et al. Neutraliserande antikroppssvar mot SARS-CoV-2 vid symtomatisk covid-19 är ihållande och avgörande för överlevnad. Nat. Commun. 2021, 12, 2670.

11. Hu, F.; Chen, F.; Ou, Z.; Fan, Q.; Tan, X.; Wang, Y.; Pan, Y.; Ke, B.; Li, L.; Guan, Y.; et al. Ett försämrat specifikt humoralt immunsvar mot SARS-CoV-2-receptorbindande domän är relaterat till viral persistens och periodisk utsöndring i mag-tarmkanalen. Cell Mol. Im-Munol. 2020, 17, 1119–1125.

12. Boehm, E.; Kronig, I.; Neher, RA; Eckerle, I.; Vetter, P.; Kaiser, L. Novel SARS-CoV-2 variants: The pandemics within the pandemic. Clin. Microbiol. Infektera. 2021, 27, 1109–1117.

13. Lindley, RA; Steele, EJ Analys av SARS-CoV-2 haplotyper och genomiska sekvenser under 2020 i Victoria, Australien, i samband med förmodade brister i medfödda immundeaminas antivirala svar. Scand. J. Immunol. 2021, 94, e13100.

14. Wang, Z.; Schmidt, F.; Weisblum, Y.; Muecksch, F.; Barnes, CO; Finkin, S.; Schaefer-Babajew, D.; Cipolla, M.; Gaebler, C.; Lieberman, JA; et al. mRNA-vaccinframkallade antikroppar mot SARS-CoV-2 och cirkulerande varianter. Nature 2021, 592, 616–622.

15. Collier, DA; De Marco, A.; Ferreira, IATM; Meng, B.; Datir, RP; Väggar, AC; Kemp, SA; Bassi, J.; Pinto, D.; Silacci-Fregni, C.; et al. Känslighet hos SARS-CoV-2 B.1.1.7 för mRNA-vaccinframkallade antikroppar. Naturen 2021, 593, 136–141.

16. Yuan, M.; Huang, D.; Lee, C.-CD; Wu, NC; Jackson, AM; Zhu, X.; Liu, H.; Peng, L.; van Gils, MJ; Sanders, RW; et al. Strukturella och funktionella konsekvenser av antigendrift i nyare SARS-CoV-2-varianter. Science 2021, 373, 818–823.

17. Chen, X.; Chen, Z.; Azman, AS; Sun, R.; Lu, W.; Zheng, N.; Zhou, J.; Wu, Q.; Deng, X.; Zhao, Z.; et al. Omfattande kartläggning av neutraliserande antikroppar mot SARS-CoV-2-varianter inducerade av naturlig infektion eller vaccination. medRxiv 2021, 5, 21256506.

18. Wang, R.; Chen, J.; Gao, K.; Wei, G.-W. Vaccinflykt och snabbväxande mutationer i Storbritannien, USA, Singapore, Spanien, Indien och andra covid--19-förstörda länder. Genomics 2021, 113, 2158–2170.

19. Chakraborty, C.; Bhattacharya, M.; Sharma, AR Nuvarande varianter av oro och varianter av intresse av allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2: Deras betydande mutationer i S-glykoprotein, smittsamhet, återinfektivitet, immunflykt och vaccinaktivitet. Rev. Med. Virol. 2021, e2270.

20. Venkatakrishnan, AJ; Anand, P.; Lenehan, P.; Ghosh, P.; Suratekar, R.; Siroha, A.; O'Horo, JC; Yao, JD; Pritt, BS; Norgan, A.; et al. Antigen minimalism av SARS-CoV-2 är kopplad till ökningar av covid-19-gemenskapsöverföring och vaccingenombrottsinfektioner. medRxiv 2021, 21257668.

21. Bailly, B.; Guilpain, L.; Bouiller, K.; Chirouze, C.; N'Debi, M.; Soulier, A.; Demontant, V.; Pawlotsky, J.-M.; Rodriguez, C.; Fourati, S. BNT162b2 Messenger RNA-vaccination förhindrade inte ett utbrott av allvarligt akut respiratoriskt syndrom Coronavirus 2 Variant 501Y.V2 på ett äldrevårdshem men minskade överföring och svårighetsgrad av sjukdomar. Clin. Infektera. Dis. 2021.

22. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Robertson, C.; Stowe, J.; Tessier, E.; Simmons, R.; Cottrell, S.; Roberts, R.; O'Doherty, M.; et al. Effektiviteten av Pfifizer-BioNTech- och Oxford-AstraZeneca-vaccinerna på covid-19-relaterade symtom, sjukhusinläggningar och dödlighet hos äldre vuxna i England: Test negativ fall-kontrollstudie. BMJ 2021, 373.

23. Moline, HL; Whitaker, M.; Deng, L.; Rhodes, JC; Milucky, J.; Pham, H.; Patel, K.; Anglin, O.; Reingold, A.; Chai, SJ; et al. Effektiviteten av covid-19-vacciner för att förebygga sjukhusvistelse bland vuxna äldre än eller lika med 65 år—COVID-NET, 13 stater, februari–april 2021. Morb. Dödlig. Wkly. Rep. 2021, 70, 1088–1093.

24. Blodtagningsstudie från covid-19 konvalescent som tidigare inlagts på sjukhus för att identifiera immunogen viral epitop.

25. Kula, T.; Dezfulian, MH; Wang, CI; Abdelfattah, NS; Hartman, ZC; Wucherpfennig, KW; Lyerly, H.; Elledge, SJ T-Scan: En genomomfattande metod för systematisk upptäckt av T-cellsepitoper. Cell 2019, 178, 1016–1028.e13.

26. Bilich, T.; Nelde, A.; Heitmann, JS; Maringer, Y.; Roerden, M.; Bauer, J.; Rieth, J.; Wacker, M.; Peter, A.; Hörber, S.; et al. T-cells- och antikroppkinetik avgränsar SARS-CoV-2-peptider som medierar långsiktiga immunsvar hos covid-19-konvalescenta individer. Sci. Transl. Med. 2021, 13.

27. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, SPA; Nielsen, M.; Gang, AO; Hadrup, SR SARS-CoV-2 genomomfattande T-cellsepitopkartläggning avslöjar immunodominans och betydande CD8 plus T-cellsaktivering hos COVID-19-patienter. Sci. Immunol. 2021, 6, 7550.

28. Woldemeskel, BA; Garliss, CC; Blankson, JN SARS-CoV-2 mRNA-vacciner inducerar breda CD4 plus T-cellssvar som känner igen SARS-CoV-2-varianter och HCoV-NL63. J. Clin. Undersök. 2021, 17, e149335.

29. Neidleman, J.; Luo, X.; McGregor, M.; Xie, G.; Murray, V.; Greene, WC; Lee, SA; Roan, NR mRNA-vaccininducerade SARS-CoV-2-specifika T-celler känner igen B.1.1.7- och B.1.351-varianter men skiljer sig i livslängd och målsökningsegenskaper beroende på tidigare infektionsstatus. bioRxiv 2021, 443888.

30. Gallagher, KME; Leick, MB; Larson, RC; Berger, TR; Katsis, K.; Yam, JY; Grauwet, K.; MGH COVID-19 insamlings- och bearbetningsteam; Maus, MV SARS -CoV-2 T-cellsimmunitet mot oroande varianter efter vaccination. bioRxiv 2021, 442455.

31. Keller, MD; Harris, KM; Jensen-Wachspress, MA; Kankate, VV; Lang, H.; Lazarski, CA; Durkee-Shock, J.; Lee, P.-H.; Chaudhry, K.; Webber, K.; et al. SARS-CoV-2-specifika T-celler expanderas snabbt för terapeutisk användning och riktar sig mot konserverade regioner av membranproteinet. Blood 2020, 136, 2905–2917.

32. Kyriakidis, NC; López-Cortés, A.; González, EV; Grimaldos, AB; Prado, EO SARS-CoV-2-vaccinstrategier: En omfattande genomgång av fas 3-kandidater. NPJ Vaccines 2021, 6, 1–17.

33. Verbeke, R.; Lentacker, I.; De Smedt, SC; Dewitte, H. The dawn of mRNA vaccines: The SARS-CoV-2 case. J. Kontroll. Release 2021, 333, 511–520.

34. Möjligheten för covid-19 efter vaccination: Genombrottsinfektioner.

35. Keehner, J.; Horton, LE; Binkin, NJ; Laurent, LC; Pride, D.; Longhurst, CA; Abeles, SR; Torriani, FJ Resurgence of SARS-CoV-2 Infection in a Highly Vaccinated Health System Workforce. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 1330–1332.

36. Subramanian, SV; Kumar, A. Ökningen av covid-19 är inte relaterade till vaccinationsnivåer i 68 länder och 2947 län i USA. Eur. J. Epidemiol. 2021.

37. Cines, DB; Bussel, JB SARS-CoV-2 Vaccininducerad immuntrombotisk trombocytopeni. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 2254–2256.

38. Thiele, T.; Ulm, L.; Holtfreter, S.; Schönborn, L.; Kuhn, SO; Scheer, C.; Warkentin, TE; Bröker, BM; Becker, K.; Aurich, K.; et al. Frekvens av positiva anti-PF4/polyanjon-antikroppstester efter COVID-19-vaccination med ChAdOx1 nCoV-19 och BNT162b2. Blood 2021, 138, 299–303.

39. Lyons-Weiler, J. Pathogenic priming bidrar sannolikt till allvarlig och kritisk sjukdom och dödlighet i covid-19 via autoimmunitet. J. Transl. Autoimmun. 2020, 3, 100051.

40. Tseng, C.-T.; Sbrana, E.; Iwata-Yoshikawa, N.; Newman, PC; Garron, T.; Atmar, RL; Peters, CJ; Couch, RB Rättelse: Immunisering med SARS Coronavirus-vaccin leder till lungimmunopatologi vid utmaning med SARS-viruset. PLoS ONE 2012, 7.

41. Lu, L.; Xiong, W.; Mu, J.; Zhang, Q.; Zhang, H.; Zou, L.; Li, W.; Han Jag.; Sander, JW; Zhou, D. Den potentiella neurologiska effekten av covid-19-vaccinerna: En recension. Acta Neurol. Scand. 2021, 144, 3–12.

42. Bozkurt, B.; Kamat, I.; Hotez, PJ Myokardit med covid-19 mRNA-vacciner. Upplaga 2021, 144, 471–484.

43. Dotan, A.; Muller, S.; Kanduc, D.; David, P.; Halpert, G.; Shoenfeld, Y. SARS-CoV-2 som en instrumentell utlösare av autoimmunitet. Autoimmun. Rev. 2021, 20, 102792.

1 Institute of Medical Science, Institutionen för immunologi och kirurgi, University of Toronto, Toronto, ON M5S 3G3, Kanada

2 Institutionen för klinisk patologi, fakulteten för medicin, odontologi och hälsovetenskap, University of Melbourne, Melbourne, VIC 3000, Australien; robyn.lindley@unimelb.edu.au

3 GMDx Group Ltd., Melbourne, VIC 3000, Australien

4 CYO'Connor ERADE Village Foundation, Piara Waters, Perth, WA 6207, Australien; e.j.steele@bigpond.com

5 Melville Analytics Pty Ltd., Melbourne, VIC 3000, Australien

6 Buckingham Centre for Astrobiology, University of Buckingham, Buckingham MK18 1EG, UK; NCWick@gmail.com

7 Center for Astrobiology, University of Ruhuna, Matara 81000, Sri Lanka

8 National Institute of Fundamental Studies, Kandy 20000, Sri Lanka * Korrespondens: reg.gorczynski@utoronto.ca