Del 2: Atorvastatin har en dosberoende gynnsam effekt på njurfunktion och associerade kardiovaskulära resultat: Post Hoc-analys av 6 dubbelblinda randomiserade kontrollerade försök

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Diskussion

Denna storskaliga post hoc-analys, inklusive individuella data från 6 långtidsstudier med kardiovaskulära resultat, visar att hos patienter i riskzonen eller med hjärt-kärlsjukdom, förbättras atorvastatin måttligt.njurefungerar över tiden på ett dosberoende sätt. Dessutom visar denna analys detnjurefunktionsförbättring är starkt förknippad med lägre kardiovaskulär risk oberoende av behandling, medan en minskning av njurfunktionen är förknippad med sämre kardiovaskulära resultat. För varje SD-ökning av njurfunktionens lutning observerade vi en minskning på 13 till 14 procent av allvarliga kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär mortalitet när vi behandlades med atorvastatin (antingen 10 eller 80 mg dagligen).

Våra data indikerar därför att effekten av kardiovaskulärt skydd på lång sikt erhållen med atorvastatin reflekteras av effekter på förloppet avnjurefungera över tid. Dessutom betonar våra resultat den dubbelriktade kopplingen mellan det kardiovaskulära systemet ochnjurar(dvs den kardiorenala axeln) vid behandling av kardiovaskulär sjukdom. Detta innebär att både CVD-reduktion och renoprotection uppnås genom att behandla patienter i riskzonen eller med CVD med atorvastatin. Vice versa, en renoskyddande strategi, som representeras av atorvastatinbehandling enligt våra data, översätts till bättre kardiovaskulär riskhantering. I daglig klinisk praxis kan man därför överväga att införliva njurfunktionsbanor som en avläsning för framgången med kardiovaskulära riskhanteringsregimer, förutom kontroll av traditionella kardiovaskulära riskfaktorer som BP och lipidmål. Hittills har inga tillräckligt drivna RCT:er testat hypotesen att inriktning pånjurefunktionsförändring över tid kan representera en kardiovaskulär riskfaktor som är föremål för behandling.

Våra resultat bekräftar observationerna i andra kohorter, därnjurefunktion visade sig också visa ett linjärt samband över tid. Något överraskande hade backarna i alla 3 årskullarna en positiv riktning. Det är känt från andra hjärtskyddande medel som RAAS-hämmare som dessa läkemedel skyddar motnjurefunktionsnedgång, men dessa medel förbättras vanligtvis intenjurefunktion.6 Föregående inlägg

Figur 3. Effekt avnjurefunktionslutning på kardiovaskulära (CV) utfall och dödlighet av alla orsaker (justerad analys). BMI indikerar body mass index; DBP, diastoliskt blodtryck; HR, riskkvot; LDL, lågdensitetslipoprotein; RAAS, renin-angiotensin-aldosteronsystem; SBP, systoliskt blodtryck.

heta analyser av 2 RCT (TNT och SPARCL, som också ingick i den aktuella analysen) har visat att genomsnittet av eGFR ökade under uppföljning under atorvastatinbehandling både hos CKD- och icke-CKD-patienter.14,15 En begränsning av dessa 2 analyser var att antalet försökspersoner minskade under uppföljningen, särskilt i SPARCL.14 Därför kan icke-slumpmässiga effekter ha förklarat den totala eGFR-ökningen, vilket innebär att endast patienterna med bättre resultat – de som randomiserades till de mest effektiva behandlingsarm — kvarstod i försöket, och de patienter som hade sämre eGFR hoppade av. I linje med detta avslöjade en närmare titt på data från post hoc-analysen av SPARCL att eGFR-förändringen från baslinjen var mindre överdriven när analysen "senaste observationen överfördes", inklusive alla försökspersoner (dvs totalt 4393 istället för 2169 försökspersoner med fullständiga eGFR-data efter 60-månadsuppföljning), utfördes.14 Enligt denna analys förblev eGFR stabilt i högdos atorvastatinarmen medan eGFR sjönk i placebogruppen. 14 Vår studie kunde testa robustheten hos njurresultaten från de två tidigare post hoc-analyserna genom att kombinera alla 6 utfalls-RCT där patienter randomiserades till atorvastatin eller kontrollbehandling och genom att analysera lutningar avnjurefunktion (med användning av både reciproka serumkreatinin- och eGFR-värden) istället för medelvärden för eGFR vid uppföljningsbesök.

På grund av den förmodade linjäriteten hos sluttningarna när ett tillräckligt antal kreatininvärden används, kan effekten av atorvastatin pånjurefunktionsnedgång är föremål för skillnader i uppföljningstid och avhopp av patienter i mycket mindre utsträckning. Ändå, i vår analys, kan icke-slumpmässiga effekter relaterade till den skyddande effekten av atorvastatin ha svarat för eGFR-förbättring. Vi utförde därför ytterligare känslighetsanalyser genom att endast inkludera serumkreatinindata medan patienterna fortfarande fick studieläkemedlet, vilket gav mycket liknande resultat som huvudanalysen. Möjligheten att icke-slumpmässiga effekter i hög grad kan ha påverkat våra resultat verkar därför osannolik, särskilt när det gäller jämförelser mellan de tre grupperna. Icke-slumpmässiga effekter kan dock ha varit ansvariga för de positiva lutningarna som observerats i patientgruppen som randomiserats till placebo.

En annan förklaring till förbättring avnjurefunktion över tid kan relatera till förändringar i muskelmassa eftersom serumkreatinin och eGFR (beräknat med serumkreatinin) beror på muskelmassa. Minskning av muskelmassa, vilket reflekterar proteinförlust, kommer att leda till högre ömsesidiga kreatininvärden och högre eGFR. Ändå är förlust av muskelmassa vanligtvis förknippad med sämre utfall, vilket står i motsats till vår observation att positiva backar var förknippade med en gynnsam effekt på kardiovaskulära utfall.

Slutligen kan den dosberoende ökningen av lutningar under atorvastatinbehandling relateras till ökningar av kreatinkinasaktivitet associerad med statinanvändning. Hög kreatinkinasaktivitet kan resultera i lägre serumkreatinin, högre eGFR och högre utsöndring av kreatinine i urinen – parametrar som vanligtvis reflekterar ökad muskelförtvining. En nyligen genomförd kohortstudie på 1801 CKD-patienter visade dock att högt serumkreatinkinas inte var associerat med snabbare progression till ESRD.27 I denna studie var högt serumkreatinkinas associerat med mer frekvent användning av statiner, och korrigering för denna potentiella konfounder gjorde det. påverka resultaten. Därför indikerar både den här studien och vårt fynd att en positiv lutning också fanns i placebogruppen att muskelförtvining inte verkar vara ansvarig för de oväntade förändringarna i ömsesidiga serumkreatininlutningar.

Om förändringar i kreatininmetabolism inte förklarar våra fynd, uppstår frågan om vad lutningsökningen representerar? CKD är förknippat med ventrikulär och vaskulär ombyggnad. Ombyggnadseffekterna kan vändas genom statinanvändning, och det kan i sin tur leda till bättrenjurefungera. Progressivnjurefunktionsnedgång har varit relaterad till subklinisk ateroskleros såväl som till ökad arteriell inflamation.28 Atorvastatin har visat sig vända dessa vaskulära förändringar som bidrar till förhöjd kardiovaskulär risk.29 Som en konsekvens av detta, ytterligare minskning avnjurefunktion kan förhindras. Andra möjliga mediatorer är oxidativ stress och mikrovaskulära förändringar i njurarna, som bidrar till nedsatt njurfunktion men som på ett fördelaktigt sätt påverkas av statinbehandling.30 Observera att dessa direkta effekter, utöver lipidsänkande effekt, på kärlsystemet och njurarna, kanske inte finns efter behandling med alla statiner. PLANET-studierna visade en distinkt effekt av atorvastatin jämfört med rosuvastatinbehandling. 11 Medan atorvastatin 80 mg inducerade minskning av albuminuri och stabilisering av eGFR, ledde rosuvastatin till högre albuminuri och minskning av eGFR.

Begränsningar

Ett antal begränsningar i vår studie måste åtgärdas. För det första skulle förekomsten av alla 3 grupper i en RCT ha minskat den stora heterogeniteten av baslinjeegenskaperna, vilket observerades i vår studie på grund av användningen av olika uppsättningar av studier. Heterogena effekter över studier pånjurefunktionslutning observerades, men lutningarna var alla i samma riktning, vilket tyder på att effekten på njurfunktionen var robust. Trots justeringar för baslinjekarakteristika i våra analyser kan skillnader i patientkarakteristika mellan prövningarna ändå till viss del förklara varför effekten på lutning skilde sig åt. För det andra inkluderade studierna i denna analys patienter med bibehållen njurfunktion och låg risk för utveckling av ESRD. Därför ändras injurefunktion över tid var mycket liten och därför av begränsat värde i daglig klinisk praxis. För det tredje är albuminuri en viktig riskmarkör för progressiv njurfunktionsnedgång, men i vår analys kunde vi inte utvärdera albuminurieffekter över tid eftersom detta inte utvärderades systemiskt inom de inkluderade studierna. Slutligen, av samma anledning, kunde vi inte hantera tidsvarierande kovariater som påverkar sluttningar som förbättring av BP-kontroll eller introduktion av RAS-hämmare i uppföljningen av de 6 RCT:erna. Sammanfattningsvis visar vår analys att atorvastatin förbättrasnjurefungerar över tiden på ett dosberoende sätt (dvs. 80- mg kontra 10- mg dos). I var och en av behandlingsgrupperna visades det att förbättring av njurfunktionen är starkt förknippad med lägre kardiovaskulär risk. Dessa data stöder uppfattningen att både hjärt- och kärlskyddseffekterna av ett farmakologiskt medel reflekteras av njurfunktionens förlopp över tiden. Även om förändringarna var små, tyder våra data också på att denna njurrelaterade parameter, och inte bara

LDL-kolesterolsänkning kan representera ett surrogateffektmått för långsiktiga resultat hos patienter med kardiovaskulär risk.

Erkännanden

Ingen hjälp med innehållsutveckling eller skrivning gavs, men stöd för att förbereda siffrorna gavs av Jon Edwards på Engage Scientific Solutions och finansierades av Pfizer. Motsvarande författare hade full tillgång till all data i studien och hade det slutliga ansvaret för beslutet att lämna in för publicering. Ingen av de akademiska författarna fick någon ersättning för arbetet med denna artikel.

Finansieringskällor

Detta arbete inkluderar 6 kliniska prövningar (CARDS [ClinicalTrials.gov [NCT00327418]; SPARCL [NCT00147602]; TNT [NCT003 27691]; ASCOT; ASPEN; och SAGE)) sponsrades av Pfizer.

Upplysningar

Drs Fayyad, Laskey och DeMicco är anställda i Pfizer Inc (New York, NY). Dr. Waters har mottagit hedersbetygelser för föreläsningar och ersättning för deltagande i kliniska prövningskommittéer från Merck Schering-Plough (Whitehouse Station, NJ) och Pfizer Inc. De återstående författarna har inga avslöjanden att rapportera.

Referenser

1. Gå AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Kronisknjuresjukdom och riskerna för dödsfall, kardiovaskulära händelser och sjukhusvistelse. N Engl J Med. 2004;351:1296–1305.

2. Mitch WE, Walser M, Buffington GA, Lemann J Jr. En enkel metod för att uppskatta progression av kronisk njursvikt. Lansett. 1976;2:1326-1328.

3. Matsushita K, Selvin E, Bash LD, Franceschini N, Astor BC, Coresh J. Förändring i uppskattad GFR-association med kranskärlssjukdom och dödlighet. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2617–2624.Atorvastatin ochNjureFunktion Vogt et al

4. Coresh J, Turin TC, Matsushita K, Sang Y, Ballew SH, Appel LJ, Arima H, Chadban SJ, Cirillo M, Djurdjev O, Green JA, Heine GH, Inker LA, Irie F, Ishani A, Ix JH, Kovesdy CP, Marks A, Ohkubo T, Shalev V, Shankar A, Wen CP, de Jong PE, Iseki K, Stengel B, Gansevoort RT, Levey AS; För CKD Prognosis Consortium. Nedgången i uppskattad glomerulär filtreringshastighet och efterföljande risk för njursjukdom och dödlighet i slutstadiet. JAMA. 2014;311:2518–2531.

5. Flack JM, Neaton JD, Daniels B, Esunge P. Etnicitet och njursjukdom: lärdomar från Multiple Risk Factor Intervention Trial and the Treatment of Mild Hypertension Study. Am J Kidney Dis. 1993;21:31–40.

6. Holtkamp FA, de Zeeuw D, Thomas MC, Cooper ME, de Graeff PA, Hillege HJ, Parving HH, Brenner BM, Shahinfar S, Lambers Heerspink HJ. Ett akut fall i den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten under behandling med losartan förutsäger en långsammare minskning av njurfunktionen på lång sikt. Kidney Int. 2011;80:282–287.

7. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, Wanner C, Krane V, Cass A, Craig J, Neal B, Jiang L, Hooi LS, Levin A, Agodoa L, Gaziano M, Kasiske B, Walker R, Massy ZA, Feldt-Rasmussen B, Krairittichai U, Ophascharoensuk V, Fellstrom B, Holdaas H, Tesar V, Wiecek A, Grobbee D, de Zeeuw D, Gronhagen-Riska C, Dasgupta T, Lewis D, Herrington W, Mafham M, Majoni W, Wallendszus K, Grimm R, Pedersen T, Tobert J, Armitage J, Baxter A, Bray C, Chen Y, Chen Z, Hill M, Knott C, Parish S, Simpson D, Sleight P Young A, Collins R; SHARP utredare. Effekterna av att sänka LDL-kolesterol med simvastatin plus ezetimib hos patienter med kronisk njursjukdom (Study of Heart and Renal Protection): en randomiserad placebokontrollerad studie. Lansett. 2011;377:2181–2192.

8. Waters DD. LDL-kolesterolsänkande och renala utfall. Curr Opin Lipidol. 2015;26:195– 199.

9. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statiner för att förbättra njurresultat: en metaanalys. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2006–2016.

10. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Cardinal JW, Coombes JS. Effekter av atorvastatin på NGAL och cystatin C vid kronisk njursjukdom: en post hoc-analys av LORD-prövningen. Nephrol Dial Transplantation. 2012;27:182–189.

11. de Zeeuw D, Anzalone DA, Cain VA, Cressman MD, Heerspink HJ, Molitoris BA, Monyak JT, Parving HH, Remuzzi G, Sowers JR, Vidt DG. Njureffekter av atorvastatin och rosuvastatin hos patienter med diabetes som har progressiv njursjukdom (PLANET I): en randomiserad klinisk prövning. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:181–190.

12. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Coombes JS. Effekt av atorvastatin på njurfunktionen vid kronisk njursjukdom: en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie. Åderförkalkning. 2010;213:218–224.

13. Tonelli M, Isles C, Craven T, Tonkin A, Pfeffer MA, Shepherd J, Sacks FM, Furberg C, Cobbe SM, Simes J, West M, Packard C, Curhan GC. Effekt av pravastatin på hastigheten avnjurefunktionsförlust hos personer med eller i riskzonen för kranskärlssjukdom. Omlopp. 2005;112:171–178.

14. Amarenco P, Callahan A III, Campese VM, Goldstein LB, Hennerici MG, Messig M, Sillesen H, Welch KM, Wilson DJ, Zivin JA. Effekt av högdos atorvastatin på njurfunktionen hos patienter med stroke eller övergående ischemisk attack i SPARCL-studien. Stroke. 2014;45:2974–2982.

15. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, Deedwania P, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman A, Wenger NK; Behandla nya målutredare. Effekt av intensiv lipidsänkande med atorvastatin på njurfunktionen hos patienter med kranskärlssjukdom: Treating to New Targets (TNT)-studien. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131–1139.

16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Charlton-Menys V, DeMicco DA, Fuller JH; KORT Utredare. Effekter av atorvastatin pånjureresultat och kardiovaskulär sjukdom hos patienter med diabetes: en analys från Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Am JNjureDis. 2009;54:810–819.

17. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A III, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA; Förebyggande av stroke genom aggressiv sänkning av kolesterolnivåer (SPARCL) utredare. Högdos atorvastatin efter stroke eller övergående ischemisk attack. N Engl J Med. 2006;355:549–559.

18. Knopp RH, d'Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Effekt och säkerhet av atorvastatin för att förebygga kardiovaskulära endpoints hos patienter med typ 2-diabetes: Atorvastatin-studien för förebyggande av koronar hjärtsjukdom vid icke-insulinberoende diabetes mellitus (ASPEN). Diabetesvård. 2006;29:1478–1485.

19. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; KORT Utredare. Primär prevention av hjärt-kärlsjukdom med atorvastatin vid typ 2-diabetes i Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): en multicenter randomiserad placebokontrollerad studie. Lansett. 2004;364: 685–696.

20. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Behandla nya mål (TNT) utredare. Intensiv lipidsänkning med atorvastatin hos patienter med stabil kranskärlssjukdom. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435.

21. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Inkrementell minskning av slutpunkter genom aggressiv lipidsänkande studiegrupp. Högdos atorvastatin vs vanlig dos simvastatin för sekundär prevention efter hjärtinfarkt: IDEAL-studien: en randomiserad kontrollerad studie. JAMA. 2005;294:2437–2445.

22. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT utredare. Förebyggande av koronar- och strokehändelser med atorvastatin hos hypertonipatienter som har genomsnittliga eller lägre kolesterolkoncentrationer än genomsnittet, i Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowing Arm (ASCOT-LLA): en randomiserad multicenterstudie. Lansett. 2003;361:1149–1158.

23. Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, Cosin-Aguilar J, Koylan N, Luo D, Ouyang P, Piotrowicz R, Schenck-Gustafsson K, Sellier P, Stein JH, Thompson PL, Tzivoni D. Effekter av intensiv kontra måttlig lipidsänkande terapi på myokardischemi hos äldre patienter med kranskärlssjukdom: resultat av studien Assessing Goals in the Elderly (SAGE). Omlopp. 2007;115:700– 707.

24. Wanner C, Krane V, Marz W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, Ritz E; Tyska utredare av diabetes- och dialysstudier. Atorvastatin hos patienter med typ 2 diabetes mellitus som genomgår hemodialys. N Engl J Med. 2005;353:238–248.

25. Koren MJ, Hunninghake DB; ALLIANCE Utredare. Kliniska resultat hos behandlade patienter med kranskärlssjukdom som behandlats aggressivt på lipidsänkande kliniker för behandling av sjukdomar: ALLIANCE-studien. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772–1779.

26. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ, Higashihara E, Perrone RD, Krasa HB, Ouyang J, Czerwiec FS; TEMPO 3:4 Rättegångsutredare. Tolvaptan hos patienter med autosomalt dominant polycystisknjuresjukdom. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418.

27. Flahault A, Metzger M, Chasse JF, Haymann JP, Boffa JJ, Flamant M, Vrtovsnik F, Houllier P, Stengel B, Thervet E, Pallet N. Låg serumkreatinkinasnivå förutsäger dödlighet hos patienter med kroniskanjuresjukdom. PLoS One. 2016;11:e0156433.

28. Bernelot Moens SJ, Verweij SL, van der Valk FM, van Capelleveen JC, Kroon J, Versloot M, Verberne HJ, Marquering HA, Duivenvoorden R, Vogt L, Stroes ES. Arteriell och cellulär inflammation hos patienter med CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1278– 1285.

29. Tawakol A, Fayad ZA, Mogg R, Alon A, Klimas MT, Dansky H, Subramanian SS, Abdelbaky A, Rudd JH, Farkouh ME, Nunes IO, Beals CR, Shankar SS. Intensifiering av statinterapi resulterar i en snabb minskning av aterosklerotisk inflammation: resultat av en genomförbarhetsstudie för fluordeoxiglukos-positronemission/datortomografi. J Am Coll Cardiol. 2013;62:909–917.

30. Chade AR, Zhu X, Mushin OP, Napoli C, Lerman A, Lerman LO. Simvastatin främjar angiogenes och förhindrar mikrovaskulär ombyggnad vid kronisk njurischemi. FASEB J. 2006;20:1706– 1708.

KOMPLETTERANDE MATERIAL