Ljusemitterande medel för icke-invasiv bedömning av njurfunktion Del II

för mer information:ali.ma@wecistanche.com

Klicka här för del I av denna artikel

Jiaguo Huang, et al

4. Oorganiska ämnen för att identifiera olika typer av nanomatef-nefropatier och differentiera stadierna av njurdysfunktion

Många nanopartikel (NP)-baserade medel har använts för biologiska och biomedicinska tillämpningar. Den mångsidiga forskningen och tillämpningarna av NP har gett nya strategier för övervakningnjurefungeraoch sjukdom. Här beskriver vi både nonrenal-clearable och renal-clearable NPs för identifieringnjuresjukdomoch övervakningnjurefungera, och speciellt, sammanfattar vi de strategier som används för att designa renal-clearable NPs och det växande området av renal-clearable NPs för att diagnostisera olikanjuresjukdomar.

cistanche för att förbättranjurefungera

Klicka för att Cistanche skaft för njurfunktion

4.1. Nonrenal-clearable NPs för icke-invasiv identifiering av njursjukdom

Differentiering avnjuresjukdomhar länge varit en utmaning, och för närvarande är det ofta beroende av njurbiopsi. Denna metod är dock invasiv och har en potentiell risk för komplikationer.[41] Makrofagaktivitet förekommer ofta vid nefrit, avstötning av njurtransplantat och njurobstruktion, men den saknas vanligtvis i normala njurar.[42,43] Hauger et al. har använt ultraliten superparamagnetisk järnoxid (USPIO) i kombination med MRI för att avgöra om makrofagaktivitet kan avbildas och lokaliseras till njurarnas delar på basis av sjukdomstyp.[44] I denna studie etableras en modell av nefrotoxisk nefrit inducerad med hjälp av intravenös injektion av får antiråtta glomerulära basalmembranserum och en modell för obstruktiv nefropati. USPIO belagd med dextran injiceras i dessa två experimentella råttmodeller. I den nefrotoxiska nefritmodellen observeras en signifikant minskning av intensiteten av MRI-signalen endast i cortex, där de glomerulära lesionerna är lokaliserade 24 timmar efter injektion av USPIO. I den obstruktiva nefropatimodellen, en minskning av intensiteten av MRT-signalen finns i alla njurkompartiment som svar på diffusa interstitiell skador. Minskningen av intensiteten av MRT-signalen tillskrivs USPIO-upptag av antingen makrofager eller mesangiala celler. Dessutom är den minskade signalintensiteten korrelerad till graden av proteinuri i nefritmodellen, vilket tyder på att USPIO-förstärkt MRI kan hjälpa till att identifiera och differentiera olika typer av nefropatier.[44] Inspirerad av denna studie, Jo et al. har undersökt om USPIO-förstärkt MRT också kunde upptäcka inflammation vid ischemisk akut njursvikt.[45] Signalintensiteten i den yttre märgen minskar efter 24 och 48 timmars ischemi, medan den inte finns hos normala djur. USPIO finns inuti makrofagernas lysosomer. Viktigt är att förändringen i intensiteten av MRT-signalen i den yttre märgen är korrelerad med serumkreatinin. USPIO-injektion förändrar inte njurfunktionen hos både normala och ischemiska djur.

Tabata et al. har designat fluorescerande silikananopartiklar (SiNP) för inflammationsavbildning i en musmodell med akut interstitiell nefrit och unilateral ureterobstruktion (UUO). Unilateral njurobstruktion har visat sig orsaka en ökning av kollagenfibrös vävnad i njurinterstitium efter 6 dagar från tidpunkt för skada.[46] Denna förändring kan visualiseras med hjälp av fluorescerande anti-CD11bSiNPs (CD11b uttrycks på ytan av musmakrofager).[47] Efter intravenös injektion av fluorescerande anti-CD11b-orienterade immobiliserade SiNPs till musmodellen med akut interstitiell nefrit och UUO, ackumuleras de fluorescerande anti-CD11b-orienterade immobiliserade SiNPs till en större utsträckning i ennjureav UUO-modellen än i de normala och icke-inflammerade njurarna. Dessa fynd överensstämmer med de histologiska resultaten att de fluorescerande anti-CD11b-orienterade immobiliserade SiNPs är associerade med infiltration av makrofager i inflammationsstället.[47] Även om dessa NP:er är tillgängliga för att identifiera olika typer av nefropatier, kan deras icke-renal-avlägsningsbara egenskaper orsaka långvarig retention i organen i det retikuloendoteliala systemet (RES) och kan inducera potentiell toxicitet.

4.2. Renal-clearable NPs för den icke-invasiva differentieringen av stadierna av njurdysfunktion

4.2.1. Strategier för att designa renal-clearable NPs

FDA har krävt att diagnostiska medel som injiceras i människokroppen ska utsöndras fullständigt inom en rimlig tid.[48] Även om NP-baserade medel visar lovande biomedicinsk avbildning och diagnostiska egenskaper, förblir toxicitet inducerad av deras ospecifika ackumulering in vivo i organen i RES den primära vägspärren för klinisk översättning. För att undvika långtidstoxicitet och ospecifik ackumulering har ansträngningar gjorts för att påskynda elimineringen av NP. Generellt är renal utsöndring en önskvärd väg för eliminering av NPs, eftersom kontrastmedel snabbt kan elimineras. Renalexcretion är beroende av glomerulär filtration i njurarna.[16] Huruvida en nanopartikel kan rensas genom njurarna är dock mycket beroende av dess storlek, laddning och form.[49] Som visas i figur 6 inkluderar den glomerulära kapillärväggen huvudsakligen endotelet med fenestration (70–90 nm), det glomerulära basalmembranet (2–8 nm) och epitelet med en filtreringsslits inbäddad i podocytförlängningar (4–11 nm). På grund av de kombinerade effekterna av varje lager av den glomerulära kapillärväggen, är tröskeln för filtreringsstorleken för glomeruli-kapillärväggen typiskt en hydrodynamisk diameter (HD) på 6–8 nm,[16] och därför,njureutsöndring är endast möjlig för ämnen som är ultrasmå i storlek.

2006 observerades först renal utsöndring av oorganiska material av Kostarelos et al. i enkelväggiga kolnanorör (SWCNT). I detta arbete funktionaliseras vattenlösliga SWCNTs med den kelatbildande DTPA-delen och märks inomdium (111In) för avbildning.[50] Även om dessa funktionaliserade SWCNTs har en medeldiameter på 1 nm och en medellängd på 300–1000 nm, hålls de inte kvar i något av RES-organen och rensas snabbt från systemisk blodcirkulation genomnjureutsöndringsväg.[50] Choi et al. rapporterade banbrytande arbete med renal-clearable quantum dots (QDs) 2007. En serie små QDs (Figur 7 a) som består av CdSe-kärna/ZnS-skal och belagda med olika laddade delar på ytan, inklusive anjonisk (t.ex. dihydroliponsyra), katjonisk (t.ex. cysteamin), zwitterjoniska (t.ex. cystein) och neutrala små molekyler (t.ex. dihydroliponsyrakopplad PEG) har syntetiserats. Detta är den första studien som rapporterar att QD med en HD mindre än 5,5 nm och en zwitterjonisk ytladdning kan avlägsnas genom njurarna.[48] Sedan dessa två första landmärkerapporter har en ökande mängd njuravlägsnande NPS framställts (tabell 2), inklusive SiNPs,[51] kolprickar,[52] järnoxid-NPs,[53] palladiumnanoskivor,[54] kopparnanopartiklar (CuNPs), [55] och guldnanopartiklar (AuNPs).[56]Urinåterhämtning av dessa injicerade njuravlägsningsbara oorganiska NP:er med värden högre än 50 procent observeras inom 24 timmar; detta värde är jämförbart med effektiviteten för renal clearance av vissa småmolekylära sonder som används på kliniken.Njureackumulering av dessa njur-clearerbara oorganiska NPS är i allmänhet under 12 procent av ID per gram vävnad 24 timmar efter injektion, vilket är jämförbart med eller till och med mindre än det för icke-renal-clearerbara NPs i intervallet 0,7 till 22 procent av ID per gram vävnad vid 48 hpostinjektion.[57] Dessutom har en ny generation av SWCNT utvecklats (Figur 7b), och dessa SWCNT är funktionaliserade med två fluorescerande färgämnen (dvs Alexa Fluor 488 och AlexaFluor 680) och metalljonkelater (1,4,7,{{16} }tetraazacyklododrör-1,4,7,10-tetraättiksyra, DOTA) radiomärkt med 86Y för fluorescerande respektive positronemissionstomografi. Dessa SWCNT renas snabbt genom glomerulär filtration och 65 procent av SWCNT observeras i urinen. Det är viktigt att kompetitiv hämning av OAT-, OCT- och megalintransportsystemen i tubuli inte påverkar clearance av konstruktionen, vilket reglerar ut tubulär aktiv sekretion eller reabsorption av dessa transportörer som komponenter i renal utsöndring.[58] Dessa oorganiska nanomaterial med effektiv renalexcretion delar några betydande egenskaper och strategier för att designa renal-clearable NPs.

1) Storlek: Storleken på filtreringströskeln för den glomerulära kapillärväggen är vanligtvis 6–8 nm; därför är att minska storleken på NPS en primär strategi för att förbättra deras renala clearance-effektivitet. Med hjälp av oorganisk synteskemi kan de flesta oorganiska nanopartiklar med en kärnstorlek under 6 nm lätt framställas.

2) Form: Den effektiva renal clearance av SWCNTs involverar en formande effekt. Även om molekylvikterna (300–500 kDa) och genomsnittliga längder (300–1000 nm) för SWCNT är mycket större än molekylviktsgränsen (50 kDa) och filtreringströskeln (6–8 nm) för glomerulär filtrering, kan dessa SWNT fortfarande effektivt passera genom njurarna in i urinen. Detta fenomen kan förklaras av flödesinducerad orientering, vilket gör att SWNTs långa axel pekar mot gapet mellan de glomerulära kapillärporerna.[57] Generellt har njuravlägsnande NP:er en sfärisk form och sfäriska NP:er med en diameter som är mindre ännjurefiltreringströskel kan lätt rensas in i urinen.

3) Ytkemi: NPS med ultrasmå HDs förväntas försvinna genom njurarna. Emellertid är många ultrasmå NPs fortfarande icke renalt rensbara och ackumuleras i RES-organen. Till exempel har låg urinåtervinning med ett värde på endast 9 procent av ID fastställts för AuNPs belagda med bis(p-sulfonatophenyl)fenylfosfin, medan mer än 50 procent av ID för dessa AuNPs finns i levern 24 timmar efter injektion. Dessutom har Choi et al. har också visat att QDs belagda med anjonisk dihydroliponsyra eller katjonisk cysteamin har en liten HD (4 nm) och inte kan avlägsnas genom njurarna och huvudsakligen kvarhålls i levern, lungan och mjälten.[48] Den allvarliga ackumuleringen av ultrasmå NP i organen i RES tillskrivs proteinadsorption eftersom som ett resultat av den höga ytenergin och laddade ligander på NP:erna kan nästan tusentals olika typer av plasmaproteiner i blodet interagera med partiklarnas ytor om theNPs distribueras i blodomloppet.[59] Adsorption av dessa proteiner kan resultera i en anmärkningsvärd ökning av deras HD och deras upptag i RES-organen av makrofager.[60,61] För att minimera serumproteinbindning har zwitterjoniska ligander (t.ex. cystein) och neutrala ligander (t.ex. PEG) använts för att modifiera NP:s ytor. Mer än 50 procent av ID för QDs belagda med den zwitterjoniska cysteineliganden (HD: 4,9 nm) kan effektivt rensas in i urinen, och mindre än 5 procent av ID observeras i levern.[48] Till skillnad från zwitterjoniska ligander med laddade egenskaper. och lågmolekylära vikter är PEG en makromolekyl med låg laddningstäthet; sålunda har oorganiska NP belagda med PEG-ligander i allmänhet mycket tjockare akterlager än NP-belagda med zwitterjoniska ligander, vilket ofta leder till en HD som är större ännjurefiltreringströskel. Ändå har undersökningar visat att oorganiska NP:er belagda med korta PEG-kedjor är renalt rensbara med en hög elimineringseffektivitet. Till exempel har Choi et al. har funnit att endast QDs belagda med DHLA–PEG-4 (DHLA: dihydrolipoicacid) kan avlägsnas av njurarna och inte längre (DHLA–PEG-8, -14, -22 ) eller kortare PEG-kedjor (DHLA-PEG 2) är önskvärda för att göra QDs renal clearable (Figur 7 c).[62]Dessutom har andra oorganiska renal-clearable NPs belagda med lågmolekylär PEG (500–2000 Da) utvecklats , såsom PEG500-belagda SiNP:er, PEG1000-belagda AuNP:er (Figur 8),[63] och PEG1500-belagda kolprickar.[52]Dessa resultat indikerar att finkontroll av PEG-kedja med en optimerad längd är avgörande för att utveckla renal clearable PEGylated NPs.

Cistanche förnjurefungera

4.2.2. Renal-clearable NPs för icke-invasiv stadieindelning av njurdysfunktion

Även om zwitterjon-cysteinbelagda QDs snabbt kan rensas ut i urinen (75 procent av ID vid 4 timmar efter injektion), förbättras inte deras renala clearance av cysteinbelagda AuNPs, och (220:60) nm-aggregat i fosfatbuffrad saltlösning och ackumulering av de cysteinbelagda AuNPs i organen i theRES observeras.[56] För att utveckla renal-clearable AuNPs har stora ansträngningar gjorts av Zheng et al. genom att använda zwitterjoniskglutation (GSH, en tripeptid som finns rikligt i cytoplasman och uppvisar låg affinitet till plasmaprotein[66]) för att modifiera ytorna på partiklarna och för att minimera serumproteinadsorption.[36,56, 63,67–69]. erhållna GSH-belagda AuNPs (GS AuNPs, figur 8) kan avge nära-infrarött ljus (kärnstorlek: 2,5 nm, HD: 3,3 nm), ha hög motståndskraft mot PPB och ha hög urinåtervinning med mer än 50 procent av ID:n 48 timmar efter injektion. Dessutom kan GSH fungera som universell ytkemi för att minimera ospecifik ackumulering av oorganiska NP i RES-organen, vilket framgår av andra GSH-belagda ultrasmå metall-NP:er som palladiumnanopartiklar (PdNPs)[54] och CuNPs[55] och deras renal clearance. Förutom GSH-belagda AuNPs, framställs också renal-clearerbara AuNPs som täcks av andra zwitterjoniska ligander såsom tiolerat polyaminokarboxylat (DTDTPA) [57,64] och dopaminsulfonat[53]. Bland zwitterjonbelagda NP:er har GS-AuNP:er undersökts omfattande för biomedicinsk avbildning och diagnos, allt från tumörriktad avbildning till detektion avnjuredysfunktion.

Å ena sidan uppvisar GS-AuNPs med en kärnstorlek på 2,5 nm och en HD på 3,3 nm inneboende NIR-emission utan konjugering av färgämnen och beter sig på samma sätt som det lilla NIR-färgämnet IRDye800CW när det gäller fysiologisk stabilitet och renal clearance. GS-AuNPs har dock förbättrad permeabilitet och en retentionseffekt eftersom de har en mycket längre tumörretentionstid och snabbare normal vävnadsclearance än IRDye800CW. Dessa fördelar gör det möjligt för GS-AuNPs att upptäcka tumörer med ett högre signal-till-brusförhållande än IRDye800CW. GSAuNPs uppvisar ingen allvarlig ackumulering i organen i THERES och är önskvärda för cancerdiagnostik och terapi.[67] Dessutom kan NIR-emitterande radioaktiva GS-[198Au]AuNPs syntetiseras genom att inkorporera en guldradioisotop, 198Au. Dessa GS-[198Au]AuNPs behåller funktionen av renal clearance och snabb in vivo-kinetik som är jämförbar med den hos småmolekylära kontrastmedel som används på kliniken. Dessa GS-[198Au]AuNPs är NIR-ljussändare och är radioaktiva, och de har således potentiella tillämpningar inom dubbelmodalitetsavbildning.[68]

Å andra sidan, icke-invasiv avbildning av njurclearancekinetik och iscensättning avnjuredysfunktionhar validerats genom att använda GS-AuNPs. Även om den endogena GFR-markören kreatinin rutinmässigt används för att bedöma övergripandenjurefungeraoch även till scennjuredysfunktion, anses det som en sen indikator pånjurefunktionsnedsättning, eftersom det ofta är okänsligt i ett tidigt stadium av njurfunktion och kan variera med antropometriska faktorer.[70] Dessutom är det mätbart onormalt först efter att betydande GFR har förlorats och kan inte upptäcka den regionspecifika skadan. Följaktligen,njurefunktionsnedsättning upptäcks vanligtvis i ett sent skede och en terapeutisk möjlighet går vanligtvis förlorad. Därför behövs mer känsliga medel för att upptäcka njurdysfunktion i ett tidigare skede.

Som nämnts ovan ackumuleras konventionella fluoroforer i allmänhet snabbt och ihållande i hudvävnader efter intravenös injektion på grund av deras höga lipofilicitet och ackumulering i hudens lipidmembran. Dessutom uppvisar amfifila fluorescerande NPs inklusive QDs, [71] färgbelagda SiNPs [72] och icke-luminescerande plasmoniska AuNPs [71] också hög ackumulering i huden. En sådan hög ackumulering av medel i huden är en viktig vägspärr för icke-invasiv avbildning av njurclearance kinetik. Yu et al. har funnit att konventionella organiska fluoroforer som Cy3, Cy7 och IR-Dye800CW misslyckas med att förbättra den icke-invasivanjuremotstå fluorescensavbildning av njurclearance kinetik.[69] Luminescerande oorganiska NP kan uppvisa NIR-utsläpp på grund av effekter i kvantstorlek. Till skillnad från organiska färgämnen kan NIR-emitterande GS-AuNPs i princip förbättra njurkontrasten och förlänga den icke-invasiva detektionsperioden. Procentandelen av njurkontrastförbättring för GS-AuNP kan nå 90–150 procent vid 12 minuter efter injektion, och värdet ökar kontinuerligt till ett maximalt värde på (240:55) procent vid 60 minuter efter injektion, vilket är ungefär 50 gånger högre än det som erhölls för IR-Dye800CW 60 minuter efter injektionen [(4,7:0,8) procent]. En kontrastförbättring på 68 procent observeras även vid 10 timmar efter injektion av GS-AuNPs, och således är njurarna fortfarande detekterbara efter 10 hof intravenös injektion. En liknande kontrastförbättring på 68 procent är dock också det maximala värdet som IRDye800CW kan nå 0,6 min efter injektion, vilket indikerar att detektionstiden för GS-AuNPs är 1000 gånger längre än den för IR-Dye800CW. Den anmärkningsvärda förbättringen av detektionstiden för njurkontrast beror på den låga ackumuleringen av hydrofila GS-AuNPs i huden och snabb clearance från huden genom njurarna till urinen. Tid-fluorescensintensitetskurvorna (TFIC) för njurarna erhållna från icke-invasiv och invasiv detektion i samma mus efter GS-AuNP-injektion visar att inga signifikanta skillnader i sönderfallshalveringstid och procentandel av relativ njurfunktion observeras mellan de två kurvorna och den icke-invasiva njuren TFICs återspeglar njurclearancen av GS-AuNPs. Dessa studier tyder på att njure-clearerbara NIR-emitterande GS-AuNP: er möjliggör fluorescensavbildning av njurclearance-kinetik och har en hög potential för icke-invasiv stadieindelning avnjuredysfunktion.

Cistanche förnjurefungera

För att validera NIR-emitterande GS-AuNP:er för iscensättningnjuredysfunktion, den grundläggande frågan om huruvida sådana fluorescensavbildningstekniker baserade på användningen av GS-AuNP är tillräckligt känsliga för den icke-invasiva differentieringen av de olikanjuredysfunktionstadier bör besvaras. För att göra detta, Yu et al. har använt en UUO-musmodell.[69,73] UUO-musmodellen är en väletablerad preklinisk modell för obstruktion av ureteropelvic korsning och är asymptomatisk i ett tidigt skede men kan orsaka njurfunktionsnedsättning om den inte behandlas omedelbart.[74,75] I kontrollen ( skenopererad) grupp, är både vänster och höger urinledare inte ligerade. 7–9 dagar efter operationen observerades inga signifikanta skillnader i blodureakväve och serumkreatinin mellan UUO-mössen och kontrollgruppen. Dock ändradnjurestrukturer orsakade av obstruktionen identifieras genom ex vivo patologisk analys. Dessa resultat tyder på att både ureakväve i blodet och serumkreatinin inte är bra indikatorer pånjurefungerai en UUO-modell, som överensstämmer med tidigare studier.[76] Med hjälp av GS-AuNPs genom in vivo NIR-fluorescensavbildning lämnade UUOnjurekan lätt skiljas från de fria njurarna genom icke-invasiv avbildning och analys av TFICs (Figur 9). Fluorescenssignalerna från den blockerade vänstra njuren minskar dramatiskt jämfört med den högranjurei UUO-möss och de av båda njurarna i kontrollgruppen 1 min intravenös efter injektion av GS-AuNPs (Figur 9).[73] En sådan minskad ackumulering av GS-AuNPs i UUOnjuretillskrivs dramatiskt minskad blodperfusion efter obstruktion.[77] IRDye800CW misslyckas dock med att särskilja det på grund av dess kraftiga ansamling i hudvävnaderna. Bortsett från upptäckten av njursvikt, stadierna avnjuredysfunktion(lindrig njurskada och allvarlig njurskada) kan också särskiljas genom icke-invasiv avbildning av kinetiken för njurclearance av GS-AuNP. För njurar med lindrig skada är det maximala avbildningsvärdet för UUO-vänsternjuren något reducerat jämfört med den vänstra njuren i kontrollgruppen, och utsöndringen av GS-AuNP genom njurarna hos UUO-möss saktas ner. För njurar med allvarliga skador minskar det maximala värdet för avbildning dramatiskt. Dessa observationer överensstämmer med data som fastställts genom SPECT-avbildning av UUO och patologisk analys av njurvävnad; [73] till exempel har njurtubuli mild till måttlig atrofi, och dilatation observeras i njurar med lindrig skada, medan njurtubulär skada och kortikal atrofy är mycket mer uttalad i njurar med allvarlig skada. Dessa resultat indikerar tydligt att fluorescensavbildning av GS-AuNPs njurclearance-kinetik kan fungera som en billig och mycket känslig metod för den icke-invasiva iscensättningen av njurdysfunktion i prekliniska djurmodeller.

5. Slutsatser och perspektiv

Mätning av den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) på basis av urin- eller plasmaclearance av antingen exogena eller endogena filtrationsmedel accepteras som guldstandardmetoden för att bedömanjurefungera. Det är dock inte rutinmässigt tillgängligt, eftersom de befintliga protokollen är besvärliga, tidskrävande och/eller invasiva. En betydande utveckling inom området diagnostiknjurefungeraoch sjukdom framgår av litteraturen. Vi utvecklade en transkutan detektionsteknik som möjliggör snabb och bekväm bestämning avnjurefungerautan behov av tidskrävande beredning av blod/urinprov. Imponerande nog avslöjade en ny studie att denna icke-invasiva procedur för mätning avnjurefungerahos icke-sövda djur påverkade inte artärtrycket, hjärtfrekvensen eller rörelseaktiviteten negativt.[78] Därför är det avgörande att undvika en anestesirelaterad minskning av GFR för att få korrekta resultat. Tabell 1 ger en samling av representativa fluorescerande GFR-medel som har använts för att bestämmanjurefungerai prekliniska studier. Speciellt dessa zwitterjoniska nära-infraröda (NIR) medel som vi nyligen utvecklade har en positiv utsikt genom att erbjuda ett djupare penetrationsdjup, eftersom den starka inre bakgrundsautofluorescensen av levande vävnad fortfarande är ett av de största hindren under transkutana mätningar. Genom att dra fördel av ovanstående NIR-medel och den transkutana detekteringstekniken, ett mycket snabbare, robustare och bekvämare tillvägagångssätt för den icke-invasiva realtidsbedömningen avnjurefungeravalideras jämfört med traditionella GFR-medel och bestämningsmetoder. Ändå behövs ytterligare studier om clearance och toxicitet av dessa GFR-medel i större djur som hundar eller apor innan de verkligen kan användas i klinisk praxis.

Intressant nog liknar vissa designstrategier för fluorescerande GFRagens de för oorganiska renalt rensbara nanopartiklar (NPs); till exempel visades användningen av antingen zwitterjoniska eller neutrala ligander för utveckling av både organiska GFR-medel och oorganiska renalt rensbara NP:er. Därför anser vi att användningen av zwitterjoniska eller neutralladdningsegenskaper är en kritisk strategi för utvecklingen av renalt rensbara medel. Även om ett antal renalt rensbara NP har utvecklats hittills (tabell 2), finns det fortfarande många utmaningar och grundläggande frågor som måste lösas. Till exempel har glutationbelagda guldnanopartiklar (GS-AuNP) validerats för att differentiera stadierna avnjuredysfunktion; dock de exakta utsöndringsmekanismerna för dessa GS-AuNP frånnjureär oklart, och frågan om utsöndring eller återabsorption är involverad i utsöndringsprocessen behöver utredas ytterligare. Ljusets låga vävnadspenetrationsdjup kommer att förbli en vägspärr för ytterligare applicering av dessa renalt rensbara självlysande AuNPs injurefunktionellbildbehandling. En potentiell lösning är att kombinera det med andra bildbehandlingsmodaliteter, såsom positronemissionstomografi och enkelfotonemissionsdatortomografi. Det bör noteras att kolprickar är de enda oorganiska NP:er som kan rensas genom njurarna som har fått godkännande av nya läkemedel av Food and Drug Administration för första-i-humana kliniska prövningar.[79,80] Därför, om andra njurlägbara NP:er är biokompatibla. tillräckligt för framtida tillämpningar på människor bör tas upp.

Njuresjukdomhar många orsaker, inklusive hypotoni, trauma, akut tubulär nekros, urinvägsobstruktion och läkemedelsinducerad nefrotoxicitet.[6] Även om GFR anses vara den bästa indikatorn för totalt settnjurefungera, bör ytterligare ansträngningar göras för att utveckla nya ljusemitterande medel för att upptäcka regionspecifik skada injurar(t.ex. tubulär nekros och funktion) så attnjuresjukdomarkan särskiljas och detnjureskada kan diagnostiseras i ett tidigt skede.

Cistanche förnjurefungera

Erkännanden

Detta arbete stöddes av FP7 Marie Curie ITN-projektet: Nephro Tools.

Intressekonflikt

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Från: ' Ljusemitterande medel för icke-invasiv bedömning avNjureFungera' av Jiaguo Huang, et al

--ChemistryOpen 2017, 6, 456 – 471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 The Authors. Publicerad av Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinh

REFERENSER:

[1] CJ Lote, L. Harper, CO Savage, Br. J. Anaesth. 1996, 77, 82-89.
[2] RE Tolls, JM Dille, J. Urol. 1955, 74, 197 -201.
[3] GJ Schwartz, SL Furth, Pediatr. Nephrol. 2007, 22, 1839 -1848.
[4] J. Huang, N. Gretz, S. Weinfurter, Eur. J. Pharmacol. 2016, 790, 92 – 98.
[5] LA Stevens, AS Levey, J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 2305 – 2313.
[6] C. Brede, V. Labhasetwar, Adv. KroniskNjureDis. 2013, 20, 454-465.
[7] DC Brater, Br. J. Clin. Pharmacol. 2002, 54, 87-95.
[8] J. Huang, S. Weinfurter, PC Pinto, M. Pretze, B. Kranzlin, J. Pill, R. Federica, R. Perciaccante, LD Ciana, R. Masereeuw, N. Gretz, Bioconjugate Chem. 2016, 27, 2513 –2526.
[9] V. Jha, G. Garcia-Garcia, K. Iseki, Z. Li, S. Naicker, B. Plattner, R. Saran, AY Wang, CW Yang, Lancet 2013, 382, ​​260 – 272.
[10] LK Chinen, KP Galen, KT Kuan, ME Dyszlewski, H. Ozaki, H. Sawai, RS Pandurangi, FG Jacobs, RB Dorshow, R. Rajagopalan, J. Med. Chem. 2008, 51, 957 – 962.
[11] SH Kwon, A. Saad, SM Herrmann, SC Textor, LO Lerman, Radiologi 2015, 276, 490 – 498.
[12] AT Taylor, J. Nucl. Med. 2014, 55, 608 –615.
[13] JD Krier, EL Ritman, Z. Bajzer, JC Romero, A. Lerman, LO Lerman, Am. J. Physiol. 2001, 281, F630 – 638.
[14] R. Rajagopalan, WL Neumann, AR Poreddy, RM Fitch, JN Freskos, B. Asmelash, KR Gaston, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, J. Med. Chem. 2011, 54, 5048 –5058.
[15] AR Poreddy, WL Neumann, JN Freskos, R. Rajagopalan, B. Asmelash, KR Gaston, RM Fitch, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 2490 –2497.
[16] H. Wu, J. Huang, Curr. Protein Pept. Sci. 2016, 17, 582 – 595

[17] JE Bugaj, RB Dorshow, Regul. Toxicol. Pharmacol. 2015, 72, 26 – 38.
[18] AR Poreddy, B. Asmelash, KP Galen, RM Fitch, J.-J. Shieh, JM Wilcox, TM Schoenstein, JK Wojdyla, KR Gaston, JN Freskos, WL Neumann, R. Rajagopalan, H.-Y. Ahn, JG Kostelc, MP Debreczeny, KD Belfield, RB Dorshow, Proc. SPIE 7190, 2009, 71900P, DOI: 10.1117/12.809287.
[19] JN Lorenz, E. Gruenstein, Am. J. Physiol. 1999, 276, F172 – 177.
[20] Z. Qi, I. Whitt, A. Mehta, J. Jin, M. Zhao, RC Harris, AB Fogo, MD Breyer, Am. J. Physiol. 2004, 286, F590 –596.
[21] J. Pill, O. Issaeva, S. Woderer, M. Sadick, B. Kranzlin, F. Fiedler, HM Klotzer, U. Kramer, N. Gretz, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2006, 373, 204-211.
[22] R. Chandra, JL Barron, Ann. Clin. Biochem. 2002, 39, 567 – 576.
[23] D. Schock-Kusch, Q. Xie, Y. Shulhevich, J. Hesser, D. Stsepankou, M. Sadick, S. Koenig, F. Hoecklin, J. Pill, N. Gretz,NjureInt. 2011, 79, 1254-1258.
[24] A. Schreiber, Y. Shulhevich, S. Geraci, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, J. Friedemann, F. Schweda N. Gretz, D. Schock-Kusch, Am. J. Physiol. 2012, 303, F783 –788.
[25] D. Schock-Kusch, Y. Shulhevich, Q. Xie, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Friedemann, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, N. Gretz,NjureInt. 2012, 82, 314 –320.
[26] D. Schock-Kusch, S. Geraci, E. Ermeling, Y. Shulhevich, C. Sticht, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Pill, R. Schmitt, A. Melk, PLoS One 2013, 8, e71519.
[27] AW Cowley, Jr., RP Ryan, T. Kurth, MM Skelton, D. Schock-Kusch, N. Gretz, Hypertoni 2013, 62, 85 – 90.
[28] S. Steinbach, N. Krolop, S. Strommer, Z. Herrera-Perez, S. Geraci, J. Friedemann, N. Gretz, R. Neiger, PLoS One 2014, 9, e111734.
[29] MP Gleeson, J. Med. Chem. 2007, 50, 101 – 112.
[30] M. Takeda, S. Khamdang, S. Narikawa, H. Kimura, Y. Kobayashi, T. Yamamoto, SH Cha, T. Sekine, H. Endou, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 300, 918 – 924.
[31] S. Gould, RC Scott, Food Chem. Toxicol. 2005, 43, 1451-1459.
[32] LR Lumholdt, R. Holm, EB Jorgensen, KL Larsen, Carbohydr. Res. 2012, 362, 56-61.
[33] S. Sato, Y. Umeda, S. Fujii, S. Takenaka, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 379 – 382.
[34] Y. Takechi-Haraya, K. Tanaka, K. Tsuji, Y. Asami, H. Izawa, A. Shigenaga, A. Otaka, H. Saito, K. Kawakami, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 572-581.
[35] J. Huang, S. Weinfurter, C. Daniele, R. Perciaccante, R. Federica, DC Leopoldo, J. Pill, N. Gretz, Chem. Sci. 2017, 8, 2652 -2660.
[36] M. Yu, J. Liu, X. Ning, J. Zheng, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15434 –15438; Angew. Chem. 2015, 127, 15654–15658.
[37] FM Hamann, R. Brehm, J. Pauli, M. Grabolle, W. Frank, WA Kaiser, D. Fischer, U. Resch-Genger, I. Hilger, Mol. Bildbehandling 2011, 10, 258 – 269.
[38] L. Scarfe, A. Rak-Raszewska, S. Geraci, D. Darssan, J. Sharkey, J. Huang, NC Burton, D. Mason, P. Ranjzad, S. Kenny, N. Gretz, R. Levy, BK Park, M. Garcia-Finana, AS Woolf, P. Murray, B. Wilm, Sci. Rep. 2015, 5, 13601.
[39] HS Choi, K. Nasr, S. Alyabyev, D. Feith, JH Lee, SH Kim, Y. Ashitate, . Hyun, G. Patonay, L. Strekowski, M. Henary, JV Frangioni, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6258-6263; Angew. Chem. 2011, 123, 6382 -6387.
[40] CN Njiojob, EA Owens, L. Narayana, H. Hyun, HS Choi, M. Henary, J. Med. Chem. 2015, 58, 2845 –2854.
[41] V. Cattell,NjureInt. 1994, 45, 945 – 952.
[42] V. Grau, B. Herbst, B. Steiniger, Cell Tissue Res. 1998, 291, 117-126.
[43] GF Schreiner, KP Harris, ML Purkerson, S. Klahr,NjureInt. 1988, 34, 487 – 493.
[44] O. Hauger, C. Delalande, C. Deminiere, B. Fouqueray, C. Ohayon, S. Garcia, H. Trillaud, C. Combe, N. Grenier, Radiology 2000, 217, 819 –826.
[45] SK Jo, X. Hu, H. Kobayashi, M. Lizak, T. Miyaji, A. Koretsky, RA Star,NjureInt. 2003, 64, 43 – 51.
[46] DP Basile, MD Anderson, TA Sutton, Compr. Physiol. 2012, 2, 1303 –1353.
[47] T. Shirai, H. Kohara, Y. Tabata, J. Drug Targeting 2012, 20, 535 – 543.
[48] ​​HS Choi, W. Liu, P. Misra, E. Tanaka, JP Zimmer, B. Itty Ipe, MG Bawendi, JV Frangioni, Nat. Biotechnol. 2007, 25, 1165 -1170.