De negativa effekterna av oxidativ stress på njurtransplantation

För mer information:ali.ma@wecistanche.com

Del Ⅰ: Oxidativ stress vid njurtransplantation orsaker, konsekvenser och potentiell behandling

Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri

INTRODUKTION

Njurtransplantationär den idealiska behandlingen för patienter medslutskede njursjukdom(ESRD). Olika redan existerande tillstånd som diabetes mellitus och komplikationer efter transplantation kan förändra överlevnaden på kort och lång sikt för allotransplantatet och mottagaren.Oxidativtpåfrestning, en obalans mellan genereringen av oxidanter och antioxidantförsvarssystemet, är en av de viktigaste händelserna som påverkar allotransplantatresultatet under peritransplantationsperioden. Det inflammatoriska tillståndet spelar en viktig roll för att orsakaoxidativpåfrestning, speciellt vid ESRD och bland njurtransplantatmottagare.^1,2Den ESRD-associeradeoxidativ stressischemi-reperfusion och immunsuppressiva läkemedel är de huvudsakliga källorna till generering av reaktiva syrearter efter transplantation. Reperfusionsskada är ett vanligt fenomen injurtransplantationoch kan orsaka allograftdysfunktion under den första veckan efter transplantationen.³

De negativa effekterna avoxidativ stressoch inflammation pånjuretransplantationhar visats genom experimentella studier på djur, observationsbevis från populationsbaserade studier och ett antal kontrollerade kliniska studier. Förutom att negativt påverka allotransplantatets funktion och struktur,oxidativ stressspelar en viktig roll i patogenesen av systemisk inflammation, hypertoni, kardiovaskulär sjukdom, metabolt syndrom och neoplasmer bland andra komplikationer hos transplanterade mottagare.

I denna översyn, riskfaktorer, biomarkörer, behandlingsalternativ och hantering avoxidativ stresshos transplanterade patienter diskuteras. Som förberedelse för denna artikel, relevanta artiklar omoxidativ stressoch transplantation, inklusive de som utförts på djur och människor, granskades. Studierna identifierades genom att söka i MEDLINE-databasen. Följande sökord och ämnestermer användes i sökningen:oxidativ stress, njuretransplantation, ischemi-reperfusionsskada, biomarkörer, produktion av fria radikaler och behandling avoxidativ stress.

Klicka till Cistanche för behandling av njursjukdom

RISKFAKTORER

Enligt ett antal studier, markörer föroxidativ stressär högre ikronisknjure sjukdom(CKD) patienter.^4,5Patienter med CKD har en hög nivå av inflammation ochoxidativ stress, som är den främsta orsaken till kardiovaskulär morbiditet och dödlighet i denna population. Retention av vattenlösliga toxiner samt proteinbundna toxiner bidrar tilloxidativ stressgenom att främja produktion av reaktiva syreämnen. Dessutom är varaktigheten av dialysbehandlingen förknippad med ökadoxidativpåfrestningoch cytokinnivåer hos uremiska patienter.⁶Underhållshemodialys är inte tillräcklig för att adekvat kontrollera dessa avvikelser. Nivåerna av pro-inflammatoriska proteiner såsom interleukin (IL)-6, tumörnekrosfaktor (TNF)- och C-reaktivt protein (CRP);oxidativpåfrestningmarkörer; och plasmaproteinkarbonyler var signifikant förhöjda hos ESRD-patienter före transplantation i jämförelse med friska individer, och alla dessa biomarkörer minskade signifikant 2 månader efter transplantationen.⁷Dessutom är endotelfunktionen försämrad både hos hemodialyspatienter ochnjuretransplantationmottagare jämfört med friska kontroller.⁸

Data erhållna från levande donatortransplanterade mottagare visar att förbättring avoxidativ påfrestningparametrar börjar omedelbart efternjuretransplantationoch fortsätter fram till den 28:e dagen efter transplantationen.⁹En fullständig eftergift är endast möjlig närnjurefungerablir normalt.¹⁰I själva verket,njuretransplantationMottagarna är benägna att få reperfusionsskada och uppvisar kontinuerligtoxidativpåfrestningunder den tidiga fasen av transplantationen.^11-13Mottagare av avlidna donatorer löper större risk att utveckla reperfusionsskada ochoxidativ påfrestning-inducerad njurskada. Hjärndöd hos njurallotransplantatgivaren är associerad med hemodynamiska störningar i systemisk cirkulation och bildning av fria radikaler som orsakar omfattande skador på givarens vävnader. Reperfusion ochoxidativskada kan också uppstå under njurkonservering och korrelera med omedelbar och långvarig njurfunktion. Reperfusionsskada och tillhörandeoxidativskada kan också göra allotransplantatet benäget till akut avstötning.^14,15Dessutom kan ischemiepisoder under transplantationsproceduren bidra till reperfusionsskada. I en studie på råttor observerades en dramatisk minskning av vävnadens antioxidantförsvarskapacitet under varm njurischemi.¹¹Det bör noteras att varm ischemitid är mer kritisk för induktion avoxidativpåfrestningi kadaveriska donatororgan. Till sist,oxidativ stressinjuretransplantationmottagare kan delvis vara orsakade av immunsuppressiv terapi.9 Till exempel har transplantationsmottagare som behandlats med immunsuppressiva regimer innehållande ciklosporin A visat sig uppvisaoxidativ stressvilket framgår av förhöjning av malondialdehyd (MDA) efter transplantation.¹⁰

Diabetes mellitus är alltid förknippat med inflammation ochoxidativpåfrestning. I en studie, rapporterad av Morales-Indiano och kollegor, fann författarna att medan omfattningen av inflammation ochoxidativ stressvar liknande bland deras diabetiska och icke-diabetiska ESRD-patienter före transplantation, var det signifikant större efter transplantation hos deras diabetespatienter. Detta var associerat med en sämre njurallograftfunktion hos diabetiker.¹⁶Dessa resultat tyder på att försämrad glukosmetabolism (upptäckt av förhöjt hemoglobin Alc) kan negativt påverka den långsiktiga allotransplantatfunktionen, delvis genom att främjaoxidativ påfrestning.17

Ett antal observationsstudier har visat att förekomsten av hjärt-kärlsjukdom är högre injuretransplantationpatienter än i den allmänna befolkningen, vilket utgör den främsta dödsorsaken i denna population. Den överdrivna risken för hjärt-kärlsjukdom ochoxidativpåfrestningi denna population har tillskrivits en hög förekomst av traditionella och icke-traditionella aterogena riskfaktorer före och efter transplantation.¹⁸

Oxidativtpåfrestningär en av de främsta bidragsgivarna till cellskador som ofta är förknippade med fragmentering ochoxidationav DNA. För att undersöka mekanismen för cellskada, markörer för nukleinsyraoxidationsåsom 8-hydroxi-2'-deoxiguanosin(8-OHDG), studerades. En hög grad av tubulär DNA-fragmentering är associerad medoxidativ stressvid akut allotransplantatavstötning efternjure transplantation.¹⁹

I studier som utvärderar förekomsten av maligniteter efternjure transplantation, det har visat sigoxidativpåfrestningfungerar som en ko-carcinogen faktor vid utvecklingen av skivepitelcancer hos patienter som får immunsuppressiva medel.²⁰Faktum är att förekomsten av hudcancer är betydligt ökad bland transplanterade patienter. Ju större bördan avoxidativpåfrestning, desto högre är risken att utveckla hudcancer.²¹I en studie utformad för att utvärdera riskfaktorerna för malignitet, användes perifera blodprover för att mäta biomarkörer föroxidativpåfrestninghos 116 vita vuxna mottagare av njur- eller kombinerad njur-pankreastransplantation. Den genomsnittliga plasmanivån avoxidativ stressmarkörerna var signifikant större hos transplantationsmottagare än hos friska kontroller. Dessa fynd tyder på att det finns en obalans mellan prooxidant- och antioxidantstatus hos transplanterade mottagare, vilket gör att transplantationsmottagare löper högre risk för hudcancer.

Dessa fynd visar att flera riskfaktorer predisponerar denna population föroxidativpåfrestningoch dess komplikationer före och efter transplantation.

kronisk njursjukdom och njurtransplantation

EFFEKTER AV OXIDATIV STRESS

Reperfusionsskada och reaktiva syrearter spelar en skadlig roll i patofysiologin för akut allotransplantatavstötning ochnjurefungerai den tidiga posttransplantationsfasen.²³Förhöjda nivåer avoxidativ stressupptäcktes i allotransplantat av avliden donator med fördröjd transplantatfunktion.²⁴

Oxidativtpåfrestningpåverkar inte bara den tidiga posttransplantationsfasen, utan också transplantatets och patientens långsiktiga resultat.Oxidativ stresstycks spela en roll vid kronisk allotransplantatnefropati (CAN), ett tillstånd som ger en långsam försämring av allotransplantatnjure fungeraunder perioder av månader till år efter transplantationen. För övrigt,oxidativ stressoch inflammation i reperfusionsskada resulterar i endotelskada.²⁵Arteriosklerotiska lesioner är vanliga histologiska egenskaper hos kronisk allograftnefropati. Föreningen av CAN med arterioskleros och progression avnjuresjukdom, som delvis drivs avoxidativstress, peka på den möjliga rollen avoxidativ stressi patogenesen av CAN.²⁶ Detta antagande stöds av signifikant högre MDA-nivåer hos patienter med CAN jämfört med deras motsvarigheter med en liknande grad av njursvikt.²⁷

Produkter av intracellulär lipid och proteinoxidationsåsom MDA och karbonylerade proteiner har visats öka och glutation minska i CAN.²⁸Ett år efter transplantationen, markörer föroxidativ stress, såsom IL-6, MDA, värmechockprotein 70 och transformerande tillväxtfaktornivåer, var högre hos patienter med ökat serumkreatinin än de med normala serumkreatininnivåer.²⁹Jämfört med de friska försökspersonerna visade transplantationsmottagarna dessutom signifikant högre CRP-, TNF- och 8-is prostaglandin F2-värden, vilka var associerade med åderförkalkning och ogynnsamma långsiktiga resultat.^30,31

Oxidativtpåfrestningökar risken för hjärt-kärlsjukdom hos transplanterade patienter och deltar i ateromplackbildning.^32,33Patienter med ateromatösa plack, vaskulär förkalkning och halsartärstenos har en högre grad av hyperkolesterolemi och lägre antioxidantaktivitet i plasma (t.ex. lägre glutationperoxidasaktivitet).³³Angiogenes, å andra sidan, är ett känt patologiskt kännetecken för inflammation, ischemi och kroniska inflammatoriska sjukdomar, inklusive allotransplantatavstötning. Kronisk inflammation ochoxidativbhar visats orsaka endotelskada och dysfunktion och försämra endotelreparationsprocessen.³⁴

Det är anmärkningsvärt att läkemedel mot avstötning har olika effekter påoxidativb och dess komplikationer såsom CAN. Calcineurin-hämmare har visat sig induceraoxidativ stress. Däremot förbättras mykofenolatmofetiloxidativ stress.³⁵

Tillsammans illustrerar dessa fynd de negativa effekterna avoxidativpåfrestningom allograft och patientresultat och behovet av att upptäcka och behandla eller förebygga detta tillstånd.³⁶

BIOMARKÄRER

Oxidationsprodukter

Reaktiva syrearter attackerar och modifierar olika biologiska molekyler såsom lipider, proteiner och nukleinsyror. Biprodukterna av dessa reaktioner kan fungera som biomarkörer föroxidativ stress. I en studie av svinnjuretransplantation, vid utvärdering av blodprover tagna före och efter reperfusionsskada, visade forskarna att både plasmakarbonyl och 8-isoprostan (produkt av protein- och lipidskada av fria radikaler) kunde vara tillförlitliga biomarkörer för att förutsäga reperfusionsskadan.³⁷

Reaktiva syreämnen bryter ner fleromättade fettsyror och bildar MDA, en cytotoxisk reaktiv aldehyd som kan användas som en biomarkör för att mäta nivån avoxidativ stressi en organism. Studier på CKD-patienter har visat förhöjda MDA-nivåer efter transplantation.8 Höga plasmakoncentrationer av MDA och låg superoxiddismutas (SOD)-aktivitet rapporterades hos transplanterade före och 48 timmar efter transplantation i jämförelse med motsvarande värden som hittats hos de friska individerna. Signifikanta minskningar av MDA och hepatocyttillväxtfaktor (intern antioxidant) sågs på den 7:e och 12:e dagen efter transplantationen. Direkta korrelationer observerades mellan hepatocyttillväxtfaktor och serumkreatininnivå.¹³Högre MDA-nivåer har också hittats hos patienter efter transplantation med hudcancer, vilket tyder på en högre incidens avoxidativ stresshos dessa patienter.²¹

Blandoxidativprodukter, karbonylerade proteiner är välkända, liksom MDA, och är bland de mest använda markörerna föroxidativpåfrestning. Förhöjda nivåer av proteinkarbonyl har visats hos CKD- och transplantationspatienter, och ett negativt samband finns mellan karbonylnivå ochnjure fungerahos CKD-patienter.39 Denna produkt av proteinoxidation avtar 7 till 11 månader efternjuretransplantation; sålunda är det en användbar biomarkör föroxidativ påfrestningoch inflammation i den tidiga fasen av transplantationen.⁴⁰

Som tidigare nämnts,oxidativ påfrestningresulterar i oxidation av lipider. Seriella förändringar i lipidperoxid som enoxidativpåfrestningmarkören har utvärderats efternjuretransplantationi flera studier. Den genomsnittliga lipidperoxidkoncentrationen ökade signifikant 5 dagar efter transplantationen och minskade efter ett år. Den genomsnittliga serumkreatininkoncentrationen korrelerade direkt med lipidperoxidkoncentrationen under den senaste veckan efter transplantationen.40 Lipofuscin är slutprodukten av lipidperoxidation. Hög serumnivå av lipofuscin efternjuretransplantationär en indikator på svårighetsgraden av oxidativ stress hos denna patientgrupp.⁴¹

DNA:t skadas också av reperfusionsskada och producerar därefter molekyler som kan fungera som markörer föroxidativpåfrestning. Patienter med akut cellulär avstötning har det högsta antalet tubulära DNA-fragmentationer jämfört med de som upplever kronisk allotransplantatnefropati.19 Purinnukleotider och oxipurinol är produkter av adeninnukleotidnedbrytning.² Plasmakoncentrationerna av hypoxantin (ischemimarkör) och inosin ökar signifikant omedelbart efter total vävnadsreperfusion. För att undersöka omfattningen av DNA-skador viaoxidativ påfrestningefternjuretransplantation, nivån av 8-OHDG, en biprodukt av deoxyguanosinoxidation20 mättes med enzymkopplad immunosorbentanalys före och efter reperfusion av transplantatet. Serum 8-OHDG-nivån ökade kort efter reperfusion och minskade sedan inom 2 timmar.⁴³ En snabbare nedgångshastighet från den första toppen av serum 8-OHDG korrelerade med lägre serumkreatinin och minskad förekomst av akut avstötning. Dessutom är dessa biomarkörer avoxidativpåfrestningkan fungera som en prediktor för transplantatprognos.⁴³

Oxidationav tymidin av hydroxylradikaler producerar dihydroxidihydrotymidin (tymidinglykol). Urin tymidinglykol kan användas för att detekteraoxidativDNA-skada. I den tidiga posttransplantationsfasen (upp till 12 timmar) ökar urinutsöndringen av tymidinglykol och når maximal nivå inom de första 48 timmarna.⁴⁴Preliminära studier föreslogoxidativmetabolit av kreatinin (5-hydroxikreatinin; även känd som skapare) som en indikator påoxidativpåfrestningefternjuretransplantation. Serum Creator korrelerar nära med serumkreatininkoncentrationen och svårighetsgraden avoxidativ påfrestning.⁴⁵

Kväveoxid

Kväveoxid (NO) och kolmonoxid är två viktiga endogena signaltransduktionsgaser, som produceras av olika celltyper inklusive endotelceller och immunceller. Kolmonoxid genereras av hemoxygenas (HO)-1 och HO-2 isotyper, av vilka HO-1 är inducerbar, medan HO-2 uttrycks konstitutivt. Inflammatoriska cytokiner ochoxidativpåfrestningutlösa HO-1-uttryck för att producera kolmonoxid och biliverdin, en potent antioxidantmolekyl. Kväveoxid produceras från L-arginin av 3 olika NO-syntaser (NOS), som inkluderar endoteliala, neuronala och inducerbara NOS-isotyper, varav de två förstnämnda uttrycks konstitutivt, medan inducerbart NOS-uttryck induceras av inflammatoriska cytokiner. När det väl inducerats genererar det inducerbara NOS enorma mängder NO som snabbt reagerar med reaktiva syreämnen, samtidigt bildade av leukocyter som producerar peroxinitrit, som är en mycket cytotoxisk reaktiv kvävemolekyl. Uttryck av dessa enzymer undersöktes vid akut njurallotransplantatavstötning. Ökad nivå av NO, som ett resultat av inducerbar NOS-aktivitet, såväl som induktion av H2O injureallotransplantat, har visats vid akut avstötning. Överdriven oreglerad produktion av NO kan orsaka cytotoxicitet genom olika vägar.⁴⁶Kväveoxid förbättrar njurblodflödet genom vasodilatation. Senare i reperfusionsfasen orsakar ansamlingen av kvävehaltiga fria radikaler vävnadsskada och försämrar njurblodflödet.⁴⁷

Oxidativtpåfrestningspelar en viktig roll vid akut avstötning av njurtransplantat, och i en studie användes NO-nivåmätningar 30 minuter efter transplantatreperfusion och dag 1, 5 och 10 efter transplantation för att förutsäga akutanjureallotransplantatavstötning. Det var åtminstone en 30-procentig ökning av NO-nivån under episoder av akut allotransplantatavstötning.⁴⁸

I observationsstudier som mätte fria radikaler i serum och NO hos levande och dödstransplanterade mottagare ökade mängden av dessa markörer signifikant efter reperfusion. Förhöjning av NO i det perifera blodet hos transplanterade mottagare inträffade 4,8 ± 1,2 timmar efter reperfusion och visade fri radikal-medierad reperfusionsskada injuretransplantation.⁴⁹

behandling av njursvikt:cistanche ochnjure transplantation

Inflammatoriska biomarkörer

Inflammation är ett annat fenomen som vanligtvis uppstår efter transplantation och kan vara orsak eller konsekvens avoxidativb. Därför kan inflammatoriska markörer användas som surrogat för att upptäckaoxidativpåfrestning. Serumkoncentrationer av högkänsligt CRP, TNF- och 8-är prostaglandin F2 (inflammatorisk markör) mättes hos 15 patienter med kronisknjurefel, 15 transplanterade och 15 friska kontroller. Kontrollgruppen hade signifikant lägre nivåer än de andra grupperna.3 Intressant är att markörer för tubulär skada, inflammation ochoxidativ påfrestningvar högre bland mottagare av njurar från givare efter hjärtdöd än mottagare av levande givarenjurarmed minimal ischemi.⁵⁰

Fyrtiotre patienter efter transplantation jämfördes med 50 friska individer på grund av inflammatoriska markörer inklusive CRP, IL-6, TNF- och graviditetsassocierat plasmaprotein-A, före och efter transplantation. Nivåer av inflammatoriska ochoxidativpåfrestningmarkörerna var högre hos de transplanterade patienterna än i kontrollgruppen, men de förbättrades långsamt efter detnjure transplantation.⁵¹Markerad frisättning av IL-6 och en blygsam frisättning av IL-8 under de första 30 minuterna av transplantatreperfusion hos levande givarenjuretransplantationidentifierades av en annan grupp utredare.⁵²En studie visade dock att inflammatoriska markörer (IL-6, TNF, IL-1b och CRP) var på sina maximala nivåer 4 timmar efter transplantationen, men sedan minskade till eller till och med under sina preoperativa nivåer på den 4:e dagen efter transplantationen.⁵³

Inflammation kan förvärra CAN och serumnivåer av CRP, IL-6, IL-10, TNF- och dess lösliga receptor, soluble-IL-2R och IL-4 är markant förhöjda i CAN.⁵⁴Toppnivån av dessa markörer under den omedelbara postoperativa perioden påverkar transplantatet och patientens överlevnad på lång sikt.⁵⁵och det finns ett signifikant samband mellan nivåerna av dessa markörer och de transplanteradenjurefungera.21

Endogena antioxidantmolekyler

Oxidativtpåfrestningtriggar uppregleringen av olika antioxidantenzymer och renhållningsmolekyler såsom superoxiddismutas, katalas, glutation och glutationperoxidas. Därför kan höjningen av dessa molekyler användas som ett surrogat för bedömningoxidativpåfrestningvid reperfusionsskada. Katalasaktivitet korrelerar med svårighetsgraden avoxidativ påfrestning. Några minuter efter total vävnadsreperfusion ökar katalasaktiviteten.42 Förhöjda nivåer av reaktiva syreämnen inom 48 timmar efter transplantation resulterade i höga nivåer av glutationreduktas och en markant minskning av plasma- och erytrocytglutationperoxidas.⁵⁶Mätning av glutationperoxidas och koppar-zink SOD i plasma och erytrocyter hos patienter före och efter transplantation har visat ökade nivåer av dessa tillverkare hos patienter med kronisk nycknesjukdom, med måttlig förbättring i den tidiga posttransplantationsfasen. Det finns en hög nivå påoxidativpåfrestningi kronisk avstötning som tyder på detoxidativpåfrestningkan spela en viktig roll i patogenesen av biopsibeprövad kronisk avstötning.38

I djurtransplantationsmodeller är superoxiddismutas och glutationreduktas uttömda vid den kalla ischemiska fasen på grund av deras minskade biosyntes och överdrivna generering av fria radikaler.^57,58Följandenjuretransplantation, ökar plasmaglutationperoxidasaktiviteten och efter cirka 3 månader närmar den sig de normala nivåerna. En omvänd korrelation mellan kreatininnivå och plasmaglutationperoxidasaktivitet observeras hos patienter efternjure transplantation. Övervakning av plasmaglutationperoxidasaktivitet kan vara en användbar ytterligare markör för transplantatfunktionen.^59,60

Mangan SOD-aktivitet har visat sig minska hos både människor och råttor med kronisk allotransplantatavstötning. Minskningen av mangan SOD skedde snabbt vid njurischemi-reperfusion, vilket tyder på att förlust av mangan SOD-aktivitet leder till ytterligare njurskada.⁶¹

De fria radikalmedierade skadorna mildras av metallothionein, ett cysteinrikt lågmolekylärt protein som binder redoxaktiva metaller som zink, koppar, selen och främlingsfientliga läkemedel som kadmium, kvicksilver, silver, arsenik och tungmetaller. och det avlägsnar reaktiva syrearter. Metallotioneinnivån, som en biomarkör för antioxidantaktivitet, utvärderades i plasma hos 11 patienter före och 48 timmar, 1 vecka och 2 veckor efternjure transplantation. Plasmakoncentrationen av metallothionein var lägre hos transplanterade patienter efter 48 timmar och återhämtade sig delvis 1 och 2 veckor senare.⁶²

Xantinoxidoreduktas och dess aktiva former, xantin-dehydrogenas och xantinoxidas, genererar antioxidanter, såsom urinsyra, och producerar samtidigt fria radikaler. Det finns ett samband mellan transplantatfunktion och xantinmetaboliserande enzymer. Det verkar som om dessa parametrar är lägre hos patienter med tidig transplantatfunktion än de med fördröjd transplantatfunktion.⁶³

KLICKA HÄR FÖR ATT DELA Ⅱ