Del Ⅰ Katalytiska antioxidanter i njuren

Abstrakt

Reaktivt syre och reaktivt kväve är nära förknippade med njurskada, inklusive akut njurskada, kronisk njursjukdom, hypertensiv nefropati och diabetisk nefropati. Därför är antioxidanter viktiga vid behandling av njursjukdomar. Katalytiska antioxidanter definieras som små molekyler som härmar antioxidantenzymer såsom superoxiddismutas, katalas och glutationperoxidas, av vilka några är potenta detoxifierare av lipidperoxider och peroxinitrit. Flera katalytiska antioxidanter har visat sig vara effektiva i olika sjukdomsmodeller in vitro och in vivo förknippade med oxidativ stress, inklusive njursjukdom. Denna artikel går igenom antioxidantenzymernas roll vid njursjukdom, klassificeringen av katalytiska antioxidanter och deras nuvarande användning vid njursjukdom.

Nyckelord

katalas; glutationperoxidas; superoxiddismutas; katalytiska antioxidanter; njure;Cistanche fördelar.

Klicka här för att hämtaCistanche-effekter på njurarna

Introduktion

Oxidativ stress beskriver obalansen mellan bildandet av reaktiva ämnen och försvaret av antioxidanter när redoxsignalering eller molekylär skada störs. Reaktiva syrearter (ROS) och reaktiva kvävearter (RNS) är giftiga biprodukter av essentiell syremetabolism i levande organismer. Dessa fria radikaler inkluderar superoxid (O₂-), väteperoxid (H₂O₂), kväveoxid (NO-), hydroxylradikaler (OH-), peroxinitrit (ONOO-) och lipidperoxylradikaler (LOO-). Under andning, intracellulär O₂- produceras endogent i mitokondrier, och ROS produceras av komplex i elektrontransportkedjan och av delvis reducerade metaboliter av molekylärt syre som bildas i biologiska system. Överdriven ROS-produktion sker genom aktivering av specifika oxidativa enzymer, inklusive nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH)oxidas (NOX), xantinoxidas, okopplat kväveoxidsyntas (NOS) och arakidonsyrametaboliserande enzymer.ROS inducerar skador på cellulära proteiner. , kolhydrater och DNA, vilket i slutändan leder till cellulär dysfunktion. Därför har de ansetts vara viktiga regulatorer i många cellulära signalvägar sedan tidiga tider (Figur 1). Antioxidantförsvarsmekanismer är komplexa och uppdelade och kan oberoende reglera ROS-nivåer i cytoplasman, mitokondrierna och kärnan. I levande system regleras ROS-nivåer av en mängd olika antioxidantenzymer, inklusive superoxiddismutas (SOD), katalas (CAT), glutationperoxidas (GPx), peroxiredoxin (Prx), tioredoxin (Trx) och cytokrom c-oxidas.

Figur 1. Schematisk översikt över endogena källor till oxidativ stress och antioxidativa reaktioner vid njurskada. Exogena (miljöfaktorer som luft- och vattenföroreningar, rökning, droger och strålning) och endogena (normala metaboliska processer i levande organismer) källor till oxidativ stress producerar reaktiva syrearter (ROS). Endogent genereras ROS som produkter av biokemiska reaktioner i mitokondrierna (elektrontransportsystem; ETS), plasmamembran, cytoplasma (inklusive peroxisomer och lysozymer) och membranet i det endoplasmatiska retikulumet. Mitokondriella ETS, adenindinukleotidfosfat (NADPH) oxidas, xantinoxidas, myeloperoxidas och endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) är de huvudsakliga källorna till cellulär ROS-bildning. En viktig reaktion vid bildning av fria radikaler är de Fenton- och Fenton-liknande reaktionerna för att producera ROS där Fe2 plus och Cu plus reagerar med H2O2 för att bilda OH- respektive. För att skydda och reparera den molekylära skadan som orsakas av ROS använder celler ett försvarssystem som består av enzymatiska antioxidanter, inklusive superoxiddismutas (SOD), katalas, peroxidas och icke-enzymatiska antioxidanter tillverkade av glutationsystemet. Huvudplatsen för generering av O2•− är det inre mitokondriella membranet under ETS-processer. Nedbrytningen av H2O2 till vatten och syre görs av SOD, glutationsystemet och katalas, i den ordningen. Överskott av ROS orsakar lipidperoxidation, nitrooxidation, glykoloxidation och oxidativ DNA-skada, vilket tillsammans kan orsaka proteinförändringar, DNA-skador, cellulär åldrande och apoptos. Alla dessa förändringar leder så småningom till glomeruloskleros och tubulointerstitiell fibros.

Oxidativ stress är involverad i patogenesen av flera njursjukdomar, inklusive akut njurskada (AKI), kronisk njursjukdom (CKD), hypertensiv nefropati och diabetisk nefropati. Därför är antioxidanter effektiva verktyg för behandling av njursjukdomar. Katalytiska antioxidanter är små molekylhärmar av antioxidantenzymer som liknar SOD, CAT och GPx, av vilka några kan fungera som avgiftande medel för lipidperoxider och ONOO-. Eftersom dessa föreningar är katalytiska och inte bara rena fria radikaler, visar de starkare antioxidantaktivitet än andra kosttillskott. Denna artikel granskar rollen av antioxidantenzymer i njursjukdomar, klassificeringen av katalytiska antioxidanter och den aktuella statusen för deras tillämpning vid njursjukdomar.

Antioxidantenzymer och njursjukdomar

Celler har viktiga antioxidantförsvarsmekanismer för att skydda sig mot giftiga skador av fria radikaler. Antioxidanter kan ha endogena eller exogena källor, med endogen syntes som producerar enzymer och små molekyler eller kost som ger viktiga exogena försvar. Beroende på deras aktivitet kan antioxidanter klassificeras som enzymatiska eller icke-enzymatiska. De viktigaste enzymatiska antioxidanterna är SOD, CAT och GPx. Endogena icke-enzymatiska antioxidanter inkluderar l-arginin, liponsyra, koenzym Q10, melatonin, albumin och urinsyra. Exogena icke-enzymatiska antioxidanter inkluderar läkemedel som askorbinsyra (vitamin C), alfa-tokoferol (vitamin E), fenoliska antioxidanter, lecitinolja och acetylcystein. Flera antioxidantsystem finns också i njurarna för att skydda njurvävnad och associerade celler från oxidativ stress.

Cistanche-tillskott

1. Superoxiddismutas och njursjukdom

Superoxidradikalanjon är ett potentiellt skadligt ämne som produceras av enelektronreduktion av molekylärt syre under andning. SOD är det viktigaste antioxidantenzymsystemet och de flesta organismer som lever i närvaro av syre uttrycker minst en SOD. Ligandmetallen i det aktiva stället tillåter klassificering av SOD: koppar-zink SOD (Cu/Zn-SOD), mangan SOD (Mn-SOD), järn SOD (Fe-SOD) och nickel SOD (NiSOD). SOD är en grupp metalloenzymer som katalyserar klyvningsreaktionen för att avgifta ROS, vilket katalyserar klyvningen av två O₂- att generera H₂O₂och molekylär O₂, som sönderdelas till vatten och syre av CAT.

SOD är också indelat i tre huvudsakliga isoformer enligt dess lokalisering i subcellulära kompartment: SOD1 (Cu/Zn-SOD), SOD2 (Mn-SOD) och SOD3 (extracellulär SOD, EC-SOD), som vanligtvis finns i njuren .SOD1 är konstitutivt närvarande i cytoplasman och membrangapet i mitokondrier, medan SOD2 finns i mitokondrierna i eukaryota celler. SOD3 är en Cu/Zn-SOD som utsöndras i det extracellulära utrymmet. Av dessa tre SODs finns SOD1 rikligt i de flesta vävnader, vilket står för 60-80 procent av SOD-aktiviteten i njurkärlen och cirka 30 procent av SOD-aktiviteten i njurkärlen. SOD2 uttrycks också i de flesta vävnadsceller, som t.ex. magen, lungan, skelettmuskulaturen, mjälten, hjärtat, levern, njuren och hjärnan. SOD3 är starkt uttryckt i kärl, njure, lunga och hjärta. Även om SOD1 står för den högsta andelen av njur-SOD-aktivitet, är de patologiska förändringar som är förknippade med SOD2-brist och SOD1-brist allvarligare eftersom ROS och RNS huvudsakligen bildas i mitokondrier.

Alla tre SOD-isoformer spelar en avgörande roll i utvecklingen och remissionen av olika njursjukdomar. Flera experimentella studier ger bevis för att avlägsnande eller överuttryck av sod genom genetisk manipulation eller läkemedel kan förändra oxidativ stress och sjukdomens svårighetsgrad vid AKI eller CKD. SOD1-utarmning leder till en signifikant ökning av nukleär faktor  lättkedjeförstärkare (NF-κB)-medierad njursignalering och oxidativ DNA-skada i aktiverade B-celler. Faktum är att njurfunktionen var allvarligt nedsatt efter njurischemi-reperfusionsskada (I/R) hos SOD1 knockoutmöss, och rekombinant human SOD1-behandling minskade signifikant ROS och förbättrade njurfunktionen genom att minska tumörnekrosfaktor (TNF) - och interleukin (IL){ {7}} nivåer i njur-I/R-skadade vävnader. Hos unilateral ureteral obstruktion (UUO) möss ökade SOD1-brist saltkänslig hypertoni och tubulointerstitiell fibros, medan i unilateral ureteral obstruktion hos möss b, SOD1-överuttryck eller kronisk tinninglobsbehandling upphävde dessa fynd. sOD1 modulerar också renal mikrovaskulär ombyggnad, små artärreaktivitet och känslighet för angiotensin II (Ang II). sOD1 knockout-möss uppvisade förhöjt blodtryck och minskad afferent liten artärdiameter under Ang II-infusion, medan dessa förändringar försvagades i SOD1-transgena möss. Vid diabetisk nefropati ökar avancerade glykosyleringsslutprodukter (AGEs) oxidativ stress genom NOX-generering av ROS i mitokondrier, och interaktioner mellan AGEs och receptorer för AGEs (RAGE) förstärker initieringen av relaterad signalering. Antioxidantenzymer, såsom SOD och CAT, hämmar åldersmedierad ROS-produktion. Jämfört med kontrolldiabetiska möss uppvisade SOD1-transgena db/db-möss och STZ-streptozotocin-behandlade SOD1-transgena möss minskad proteinuri, transformerande tillväxtfaktor (TGF)- 1 och kollagen IV-uttryck, såväl som tylakoidmatrisexpansion och minskade markörer för oxidativ stress.

SOD2-dysfunktion har rapporterats förvärra njurdysfunktion, tubulointerstitiell fibros, inflammation och njurapoptos. Parajuli et al. fann att njurspecifika SOD-2-bristade möss hade lättare och mindre njurar än vildtypsmöss med ökad oxidativ stress och tubulär skada, inklusive distal tubulär dilatation, bildning av proteingjutningar och distal tubulär epitelcellsvullnad. Vid renal I/R-skada reducerades SOD2-uttrycket i den distala njurenheten och njurfunktionen försämrades hos SOD2-knockoutmöss jämfört med kontrollmöss. I en råttmodell av radiokontrast-inducerad AKI ökade rekombinant SOD2-förbehandling signifikant SOD-aktiviteten och förbättrade minskad njurfunktion och tubulär nekros. Dessutom ledde en diet med hög salthalt hos möss med torv2-brist till en signifikant ökning av artärtrycket och urinalbuminussöndring genom uppreglering av NOX och aktivering av NF-kB. En annan studie visade också att SOD2-brist förvärrar interstitiell inflammation och accelererar glomeruloskleros, tubulointerstitiell skada och saltkänslig hypertoni, särskilt hos äldre möss. Mekanismen som föreslagits av dessa författare för den försämrade mikrovaskulära funktionen är att SOD2-brist ökar O₂--nivåer och försämrar flödet och agonist-inducerad vasodilatation i isolerade mesenteriska artärer.

Överdriven mitokondriell O₂- produktion och tillhörande mitokondriell dysfunktion är associerade med patogenesen av diabetisk nefropati. Flera experiment har rapporterat minskad SOD2-aktivitet i djurmodeller av typ 1 och typ 2 diabetisk nefropati. Däremot rapporterade andra studier ingen signifikant skillnad i SOD2-uttryck mellan diabetiska och kontrollmöss. Dugan et al. fann ökad renal ROS hos SOD2-bristdiabetiska möss, men de hittade inga tecken på ökad proteinuri eller tylakoid stromal expansion. Således är SOD2:s roll vid diabetisk nefropati kontroversiell och ytterligare studier behövs för att fastställa mekanismen för SOD2-aktivitet vid diabetisk nefropati.

Liksom med SOD1 och SOD2 har flera studier använt SOD3 knockout-djurmodeller för att demonstrera rollen av SOD3 för att skydda eller påskynda njurskada som svar på oxidativ stress. efter njurartärklippning hos SOD3 knockoutmöss leder Ang II-behandling till förhöjt blodtryck och inducerar endotelial dysfunktion, och rekombinant SOD3-behandling minskar selektivt hypertensiva SOD3 knockoutmöss [44 blodtryck. En annan studie rapporterade att SOD3 huvudsakligen är lokaliserat till den proximala tubuli och samlokaliserat med erytropoietin (EPO). Jämfört med kontrolldjur visade hypoxiexponerade SOD3 knockoutmöss en mindre ökning av EPO-nivåer och mindre ackumulering av nukleär translokationshypoxiinducerbar faktor (HIF)-1. I enlighet med detta fynd fördröjde SOD3-deletion återhämtningen av njurblodflödet efter njurischemi och signifikant ökad tubulär nekros och tubulär gipsbildning efter reperfusion. SOD3 knockoutmöss visade också ökad proteinuri, njurfibros och podocytskada efter adriamycinbehandling, en experimentell modell för fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS), ett fynd associerat med NOX2- och -catenin-signalvägen var associerad med uppreglering av NOX2- och -catenin-signalvägarna. Således spelar SOD3 en avgörande roll för njurskydd vid en mängd olika njursjukdomar.

Herba Cistanche

För att bedöma rollen av SOD-isoformer i diabetisk nefropati, Fijuta et al. utvärderade SOD-aktivitet och SOD-isoformuttryck i njuren av en diabetisk musmodell och fann att SOD1 och SOD3 var nedreglerade i diabetiska njurar, men SOD2 var det inte. Samma grupp rapporterade att de använde SOD1- och sod3-knockout-diabetiska möss för att bekräfta den unika rollen för SOD-isoformer i diabetisk nefropati. De drog slutsatsen att hos C57BL/6-Akita diabetiska möss, SOD1-brist men inte SOD3-brist ökar renal O2 - och orsakar betydande njurskada - och att SOD1 spelar en mer framträdande roll än SOD3 i patogenesen av diabetiker nefropati. Nyligen genomförda studier har dock rapporterat en oberoende roll för SOD3 i skyddet mot diabetisk nefropati. Vår studie visade att SOD3-uttryck i de glomerulära och tubulära regionerna hos db/db-möss ökade signifikant efter rekombinant human SOD3-tillskott. I djurmodeller av typ 1 och typ 2 diabetisk nefropati förbättrade rekombinant humant SOD3-tillskott uttrycket av SOD3 genom att hämma fosforylering av ROS och extracellulärt signalreglerat kinas (ERK) 1/2 eller intrarenalt 5' - amp aktiverad proteinkinas-peroxisomproliferator -activated receptor coactivator (PGC)-1 -nukleär faktor erytroid 2-relaterad faktor (Nrf)2 aktivering av signalvägar för att förbättra diabetisk nefropati. Därför behövs ytterligare experiment för att klargöra den oberoende rollen av SOD3 i skydd av diabetisk nefropati.

2. Katalas och njursjukdom

CAT är ett 240 kDa hem-innehållande homotetramert protein som huvudsakligen finns i peroxisomen och finns rikligt i levern, lungan och njuren. I njuren distribueras CAT huvudsakligen i cytoplasman i de proximala tubuli i paramedian cortex och uttrycks mindre i de proximala tubuli i den ytliga cortex. Å andra sidan är CAT inte närvarande i glomeruli, distala tubuli, kollateraler av Hench eller samlingskanaler.CAT-brist leder till mitokondriell ROS-överuttryck och funktionell mitokondriell skada.CAT reducerar H2O2 som produceras av SOD till syre och vatten. Även om CAT är effektiv för att minska H2O2, är dess roll i att reglera H2O2 kanske inte central, eftersom den huvudsakligen är belägen i peroxisomen.

CAT-brist har rapporterats öka tubulointerstitiell fibros och lipidperoxidationsprodukter från tubulointerstitiell lesioner hos UUO-möss. Kobayashi et al. visade att CAT minskar njurfunktionen och accelererar progressiv njurfibros genom att uppreglera epitel-till-mesenkymal övergång av kvarvarande njurar hos 5/6 nefrektomiserade möss. Jämfört med vildtypsmöss producerade dessutom adriamycinbehandlade möss med blodförlust allvarlig proteinuri, accelererad glomeruloskleros och tubulointerstitiell fibros och ökad lipidperoxidationsackumulering.

Vid diabetisk nefropati hämmade proximal tubulusspecifik CAT-överuttryck i STZ-behandlade diabetiska möss och db/db-möss njur-ROS-generering och tubulär interstitiell fibros och försvagat angiotensinogen, p53 och pro-apoptotiskt Bcl-2-associerat x-protein (BAX) ) genexpression. I enlighet med dessa studier minskade CAT-överuttryck i Akita-möss signifikant det systoliska blodtrycket genom att reglera det intrarenala renin-angiotensin-systemet (RAS), förstärka angiotensin-omvandlande enzym (ACE) 2, hämma ACE och angiotensinogen-uttryck eller genom att aktivera kärnfaktorn erytroiden. 2-relaterad faktor 2 (Nrf2)-hem oxygenas (HO)-1 signalväg. Godin et al. använde proximal tubuli-specifika CAT och/eller angiotensinogen transgena möss för att bekräfta sambandet mellan CAT och intrarenal RAS-verkan vid utveckling av hypertoni och njurskada. En annan forskare rapporterade också att CAT-brist påskyndar diabetisk nefropati genom att försämra peroxisom/mitokondriell biogenes och fettsyraoxidation. Således har endogen CAT en viktig skyddande roll vid diabetisk nefropati genom att reglera intrarenal RAS och peroxisommetabolism och minska oxidativ stress.

3. Glutationperoxidas och njursjukdomar

En annan H₂O₂ scavenger, GPx, omvandlar peroxider och OH- till icke-toxiska ämnen genom att oxidera reducerat glutation (GSH) till glutationdisulfid (GSSG), som sedan reduceras till glutation av glutationreduktas via NADPH. GPx samverkar med CAT för att bryta ner H₂O₂till H₂O och oxiderar glutation, som sedan reduceras av glutationreduktas. GPx kräver GSH som vätedonator för att katabolisera H₂O₂till vatten och syre och kräver selen (Se) som en kofaktor för att delta i reaktionen med peroxider.

GPx är ett tetrameriskt protein i vilket varje monomer innehåller en Se-atom vid det katalytiska stället. Varje monomer innehåller selenocystein, där svavlet i cysteinet har ersatts av selen (R-SeH). Under hela den katalytiska cykeln reagerar selenol (protein Se-) med väteperoxid (H)₂O₂eller lipidväteperoxid, LOOH) för att producera selenit (protein-SeOH). Selensyra regenererar selenol via två GSH, som så småningom oxideras till GSSG och LOOH. LOOH reduceras till motsvarande lipidalkohol (LOH).

Hittills har åtta olika GPx identifierats i däggdjur; dock innehåller endast fem isoformer selenocystein och kräver användning av glutation som en reducerande kofaktor för att katalysera reduktionen av H2O2 och LOOH (GPx 1-4 och 6). I njurarna finns stora mängder GPx i de proximala och distala tubuli och glatta muskelceller i njurartärerna. bland GPx-isoformerna uttrycks GPx1 och GPx4 huvudsakligen i podocyter och tylakoidceller; GPx3 produceras i basalmembranet i de proximala och distala tubuli i njurbarken; GPx2 och GPx5 detekteras inte i njuren. GPx1, den tidigast identifierade genen, är det höga uttrycket, och dess roll för att minska oxidativ stress har visats brett. GPx1 finns övervägande i normala njurar och står för 96 procent av njurens GPx-aktivitet. Esposito et al. visat att GPx1 uttrycks rikligt i mitokondrierna i njurbarken och att GPx1-brist minskar kroppsvikten och förvärrar en endogen, åldersberoende nedgång i den totala cellulära funktionen. Således tros regleringen av renal GPx1 spela en viktig roll för att skydda njuren från oxidativ stress.

Cistanche-extrakt

Flera tidigare studier har utvärderat de nefroskyddande effekterna av GPx1 vid njursjukdom. GPx1-genhämning förvärrar kokaininducerad AKI genom att hämma fosfoinositidkinas (PI3K)-Akt-signalvägen för att aktivera angiotensin II typ 1-receptorn addition (AT1GPx1In addition, AT1GPR). överuttryck lindrar oxidativ stress och mitokondriell ROS hos åldrade möss genom att dämpa glomeruloskleros [74]. Vid diabetisk nefropati, Chiu et al. rapporterade att plasma- och urin-GPx-nivåer var signifikant lägre hos diabetiska glomerulosklerospatienter än hos icke-glomerulosklerospatienter och att glomerulärt GPx-uttryck var lägre hos diabetiska råttor än hos normala kontrollråttor. Emellertid uppvisade GPx{10}}bristdiabetiska möss liknande nivåer av oxidativ skada, glomerulär skada och njurfibros som kontrolldiabetiska möss, och GPx1-brist kompenserades inte endogent av ökningar av CAT eller andra GPx-isoformer under de tidiga stadierna av diabetes nefropati. ökad GPx-aktivitet och GPx-karboxylering åtföljdes inte av ökat GPx-uttryck i njurarna hos unga diabetiska möss. Uttrycket och aktiviteten av GPx1 och GPx4 skilde sig inte heller i njurarna hos äldre diabetiska och icke-diabetiska möss. Däremot har Chew et al. visade att GPx1-brist ökade proteinuri hos diabetiska ApoE/GPx1-dubbel knockout-möss, vilket var associerat med ökad glomerulär tylakoidmatrisexpansion och uppreglering av mediatorer av inflammation och fibros. Därför är den nefroskyddande effekten av GPx1 vid diabetisk nefropati fortfarande osäker.

GPx3 är ett extracellulärt antioxidant selenoprotein, även känt som plasma GPx. GPx3 syntetiseras primärt i den yttre lumen av njurbasen och binder till basalmembranet i njurkortikala epitelceller. GPx3 binder också till basalmembranet i extrarenala epitelceller i mag-tarmkanalen, lungan och bitestikeln via blodomloppet. Dessa fynd tyder på att GPx3-brist orsakad av njurskada kan påverka distala organ. I en kirurgiskt inducerad CKD-modell minskar GPx3-brist signifikant överlevnaden och främjar vänsterkammardysfunktion, eftersom ROS-ackumulering förvärrar inflammatorisk signalering och trombocytaktivering. Således kan GPx3 spela en viktig roll i överhörningen mellan njuren och andra organ.

Nyligen har ferroptos, en järnberoende programmerad celldöd som kännetecknas av ackumulering av lipidhydroperoxider till dödliga nivåer, rapporterats vara involverad i patofysiologin för flera njursjukdomar. GPx4 är det huvudsakliga enzymet som blockerar ferroptos, och GPx4-hämmare inducerar ferroptos. celldöd genom att binda och inaktivera GPx4.GPx4-brist förvärrar också AKI genom att öka intracellulär LOOH och främja järnorsakande celldöd förvärrar AKI; lipostatin-1 förhindrar njurskada orsakad av GPx4-utarmning. En nyligen genomförd studie visade signifikant förhöjda nivåer av acyl-koenzym A-syntas långkedjig familjemedlem 4 (ACSL4) och signifikant reducerade nivåer av GPx4 hos diabetiska möss, och dessa fynd tyder på att järnhäng är involverat i patogenesen av diabetisk nefropati [85] . Hittills har det inte funnits något samband mellan GPx2 och GPx5 och njursjukdom.

Referenser

1. Sies, H. Oxidativ stress: ett koncept i redoxbiologi och medicin. Redox Biol. 2015, 4, 180–183.

2. Murphy, MP Hur mitokondrier producerar reaktiva syrearter. Biochem. J. 2009, 417, 1–13.

3. Xu, N.; Jiang, S.; Persson, PB; Persson, EAG; Lai, EY; Patzak, A. Reactive Oxygen Arts in Renal Vascular Function. Acta Physiol. 2020, 229, e13477.

4. Wang, Y.; Branicky, R.; Noë, A.; Hekimi, S. Superoxide Dismutases: Dubbla roller för att kontrollera ROS-skador och reglera ROS-signalering. J. Cell Biol. 2018, 217, 1915–1928.

5. Gå, YM; Jones, DP Redox kompartmentalisering i eukaryota celler. Biochim. Biophys. Acta 2008, 1780, 1273–1290.

6. Matés, JM; Pérez-Gómez, C.; Núñez de Castro, I. Antioxidantenzymer och mänskliga sjukdomar. Clin. Biochem. 1999, 32, 595–603.

7. Espinosa-Diez, C.; Miguel, V.; Mennerich, D.; Kietzmann, T.; Sanchez-Perez, P.; Cadenas, S.; Lamas, S. Antioxidantsvar och cellulära justeringar av oxidativ stress. Redox Biol. 2015, 6, 183–197.

8. Sharma, K. Fetma och diabetisk njursjukdom: roll för oxidant stress och redoxbalans. Antioxid. Redoxsignal. 2016, 25, 208–216.

9. Dennis, JM; Witting, PK skyddande roll för antioxidanter vid akut njursjukdom. Näringsämnen 2017, 9, 718.

10. Irazabal, MV; Torres, VE Reactive Oxygen Species och redoxsignalering vid kronisk njursjukdom. Celler 2020, 9, 1342.

11. Ratliff, BB; Abdulmahdi, W.; Pawar, R.; Wolin, MS Oxidationsmekanismer vid njurskador och njursjukdomar. Antioxid. Redoxsignal. 2016, 25, 119–146.

12. Day, BJ Catalytic Antioxidants: A Radical Approach to New Therapeutics. Drug Discov. Idag 2004, 9, 557–566.

13. Mirończuk-Chodakowska, I.; Witkowska, AM; Zujko, ME Endogena icke-enzymatiska antioxidanter i människokroppen. Adv. Med. Sci. 2018, 63, 68–78.

14. Pisoschi, AM; Pop, A. Antioxidanternas roll i kemi av oxidativ stress: en recension. Eur. J. Med. Chem. 2015, 97, 55–74.

15. Rouco, L.; González-Noya, AM; Pedrido, R.; Maneiro, M. Att följa livets elixir: in vivo antioxidativa effekter av manganosalenkomplex. Antioxidanter 2020, 9, 727.

16. Zelko, IN; Mariani, TJ; Folz, RJ Superoxide Dismutase Multigene Family: En jämförelse av CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2) och EC-SOD (SOD3) genstrukturer, evolution och uttryck. Fri radikal. Biol. Med. 2002, 33, 337–349.

17. Marklund, SL Extracellulärt superoxiddismutas och andra superoxiddismutasisoenzymer i vävnader från nio däggdjursarter. Biochem. J. 1984, 222, 649-655.

18. Van Remmen, H.; Salvador, C.; Yang, H.; Huang, TT; Epstein, CJ; Richardson, A. Karakterisering av antioxidantstatusen hos den heterozygota mangansuperoxiddismutasknockoutmusen. Båge. Biochem. Biophys. 1999, 363, 91–97.

19. Schieber, M.; Chandel, NS ROS Funktion inom redoxsignalering och oxidativ stress. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462.

20. Brzoska, K.; Sochanowicz, B.; Siomek, A.; Olinski, R.; Kruszewski, M. Förändringar i uttrycket av gener relaterade till NFkappaB-signalering i lever och njure hos möss med CuZnSOD-brist. Mol. Cell. Biochem. 2011, 353, 151–157.

21. Siomek, A.; Brzoska, K.; Sochanowicz, B.; Gackowski, D.; Rozalski, R.; Foksinski, M.; Zarakowska, E.; Szpila, A.; Guz, J.; Bartlomiejczyk, T.; et al. Cu, Zn-superoxiddismutasbrist hos möss leder till organspecifik ökning av oxidativt skadat DNA och NF-kappaB1-proteinaktivitet. Acta Biochim. Pol. 2010, 57, 577–583.

22. Yamanobe, T.; Okada, F.; Iuchi, Y.; Onuma, K.; Tomita, Y.; Fujii, J. Försämring av ischemi/reperfusionsinducerad akut njursvikt hos SOD1-deficienta möss. Fri radikal. Res. 2007, 41, 200–207.

23. Yin, M.; Wheeler, MD; Connor, HD; Zhong, Z.; Bunzendahl, H.; Dikalova, A.; Samulski, RJ; Schoonhoven, R.; Mason, RP; Swenberg, JA; et al. Cu/Zn-superoxiddismutasgen dämpar ischemi-reperfusionsskada i råttnjuren. J. Am. Soc. Nephrol. 2001, 12, 2691–2700.

24. Carlström, M.; Brown, RD; Sällström, J.; Larsson, E.; Zilmer, M.; Zabihi, S.; Eriksson, UJ; Persson, AE SOD1-brist orsakar saltkänslighet och förvärrar hypertoni vid hydronefros. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009, 297, R82–R92.

25. Carlström, M.; Lai, EY; Ma, Z.; Steege, A.; Patzak, A.; Eriksson, UJ; Lundberg, JO; Wilcox, CS; Persson, AE Superoxide Dismutase 1 begränsar renal mikrovaskulär ombyggnad och dämpar arteriol- och blodtryckssvar på angiotensin II via modulering av kväveoxidbiotillgänglighet. Hypertoni 2010, 56, 907–913.

26. Cepas, V.; Collino, M.; Mayo, JC; Sainz, RM Redox Signaling and Advanced Glycation Endproducts (AGEs) i kostrelaterade sjukdomar. Antioxidanter 2020, 9, 142.

27. DeRubertis, FR; Craven, PA; Melhem, MF; Salah, EM Dämpning av njurskada i db/db-möss som överuttrycker superoxiddismutas: bevis för minskad superoxid-kväveoxidinteraktion. Diabetes 2004, 53, 762–768.

28. Craven, PA; Melhem, MF; Phillips, SL; DeRubertis, FR Överuttryck av Cu2 plus /Zn2 plus superoxiddismutas skyddar mot tidig diabetisk glomerulär skada hos transgena möss. Diabetes 2001, 50, 2114–2125.

29. Kitada, M.; Xu, J.; Ogura, Y.; Monno, I.; Koya, D. Mangansuperoxiddismutasdysfunktion och patogenesen av njursjukdom. Främre. Physiol. 2020, 11, 755.

30. Parajuli, N.; Marine, A.; Simmons, S.; Saba, H.; Mitchell, T.; Shimizu, T.; Shirasawa, T.; Macmillan-Crow, LA Generering och karaktärisering av en ny njurspecifik Mangan Superoxide Dismutase Knockout-mus. Fri radikal. Biol. Med. 2011, 51, 406–416.

31. Parajuli, N.; MacMillan-Crow, LA Roll av reducerat mangansuperoxiddismutas vid ischemi-reperfusionsskada: en möjlig utlösande faktor för autofagi och mitokondriell biogenes? Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F257–F267.

32. Pisani, A.; Sabbatini, M.; Riccio, E.; Rossano, R.; Andreucci, M.; Capasso, C.; De Luca, V.; Carginale, V.; Bizzarri, M.; Borrelli, A.; et al. Effekt av ett rekombinant mangansuperoxiddismutas på förebyggande av kontrastinducerad akut njurskada. Clin. Exp. Nephrol. 2014, 18, 424–431.

33. Jin, K.; Vaziri, ND Saltkänslig hypertoni vid mitokondriell superoxiddismutasbrist är associerad med intrarenal oxidativ stress och inflammation. Clin. Exp. Nephrol. 2014, 18, 445–452.

34. Rodriguez-Iturbe, B.; Sepassi, L.; Quiroz, Y.; Ni, Z; Wallace, DC; Vaziri, ND Association of Mitokondrial SOD-brist med saltkänslig hypertoni och accelererad njurålderdom. J. Appl. Physiol. 2007, 102, 255–260.

35. Yan, C.; Huang, A.; Wu, Z.; Kaminski, PM; Wolin, MS; Hintze, TH; Kaley, G.; Sun, D. Ökad superoxid leder till minskad flödesinducerad dilatation i motståndsartärer hos möss med Mn-SOD-brist. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005, 288, H2225–H2231.

36. Forbes, JM; Thorburn, DR Mitokondriell dysfunktion vid diabetisk njursjukdom. Nat. Rev. Nephrol. 2018, 14, 291–312.

37. Sharma, K. Mitokondriell dysfunktion i den diabetiska njuren. Adv. Exp. Med. Biol. 2017, 982, 553–562.

38. Li, C.; Matavelli, LC; Akhtar, S.; Siragy, HM (Pro)reninreceptor bidrar till njurmitokondrierdysfunktion, apoptos och fibros hos diabetiska möss. Sci. Rep. 2019, 9, 11667.

39. Kim, MY; Lim, JH; Youn, HH; Hong, YA; Yang, KS; Park, HS; Chung, S.; Ko, SH; Shin, SJ; Choi, BS; et al. Resveratrol förhindrar njurlipotoxicitet och hämmar mesangial cellglukos på ett sätt som är beroende av AMPK-SIRT1-PGC1alpha-axeln i db/db möss. Diabetologia 2013, 56, 204–217.

40. De Cavanagh, EM; Ferder, L.; Toblli, JE; Piotrkowski, B.; Stella, I.; Fraga, CG; Inserra, F. Nedsatt njurmitokondriell funktionsnedsättning försvagas av AT1-blockad vid experimentell typ I-diabetes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008, 294, H456–H465.

41. Hong, YA; Lim, JH; Kim, MIN; Kim, TW; Kim, Y.; Yang, KS; Park, HS; Choi, SR; Chung, S.; Kim, HW; et al. Fenofibrat förbättrar renal lipotoxicitet genom aktivering av AMPK-PGC-1alfa i db/db möss. PLoS ONE 2014, 9, e96147.

42. Fujita, H.; Fujishima, H.; Chida, S.; Takahashi, K.; Qi, Z.; Kanetsuna, Y.; Breyer, MD; Harris, RC; Yamada, Y.; Takahashi, T. Reduktion av renalt superoxiddismutas vid progressiv diabetisk nefropati. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 1303–1313.

43. Dugan, LL; Du, YH; Ali, SS; Diamond-Stanic, M.; Miyamoto, S.; DeCleves, AE; Andreyev, A.; Quach, T.; Ly, S.; Shekhtman, G.; et al. AMPK-störning främjar diabetesrelaterad minskning av superoxid- och mitokondriell funktion. J. Clin. Investera. 2013, 123, 4888–4899.

44. Jung, O.; Marklund, SL; Geiger, H.; Pedrazzini, T.; Busse, R.; Brandes, RP Extracellulärt superoxiddismutas är en viktig faktor för biotillgängligheten av kväveoxid: In vivo och ex vivo bevis från möss med brist på ecSOD. Circ. Res. 2003, 93, 622–629.

45. Suliman, HB; Ali, M.; Piantadosi, CA Superoxide Dismutase-3 främjar fullständigt uttryck av EPO-svaret på hypoxi. Blood 2004, 104, 43–50.

46. ​​Schneider, MP; Sullivan, JC; Wach, PF; Boesen, EI; Yamamoto, T.; Fukai, T.; Harrison, DG; Pollock, DM; Pollock, JS Skyddande roll för extracellulärt superoxiddismutas vid njurischemi/reperfusionsskada. Kidney Int. 2010, 78, 374–381.

47. Tan, RJ; Zhou, D.; Xiao, L.; Zhou, L.; Li, Y.; Bastacky, SI; Oury, TD; Liu, Y. Extracellular Superoxide Dismutase Skyddar mot proteinurisk njursjukdom. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2447–2459.

48. Fujita, H.; Fujishima, H.; Takahashi, K.; Sato, T.; Shimizu, T.; Morii, T.; Shimizu, T.; Shirasawa, T.; Qi, Z.; Breyer, MD; et al. SOD1, men inte SOD3, brist påskyndar diabetisk njurskada hos C57BL/6-Ins2(Akita) diabetiska möss. Metabolism 2012, 61, 1714–1724.

49. Kuo, CW; Shen, CJ; Tung, YT; Chen, HL; Chen, YH; Chang, WH; Cheng, KC; Yang, SH; Chen, CM Extracellulär superoxiddismutas förbättrar streptozotocin-inducerad diabetisk nefropati från råtta genom att hämma ROS/ERK1/2-signaleringen. Life Sci. 2015, 135, 77–86.

50. Hong, YA; Lim, JH; Kim, MIN; Kim, Y.; Park, HS; Kim, HW; Choi, BS; Chang, YS; Kim, HW; Kim, TY; et al. Extracellulärt superoxiddismutas dämpar njuroxidativ stress genom aktivering av adenosinmonofosfataktiverat proteinkinas vid diabetisk nefropati. Antioxid. Redoxsignal. 2018, 28, 1543–1561.

51. Ho, YS; Xiong, Y.; Ma, W.; Spector, A.; Ho, DS Möss som saknar katalas utvecklas normalt men uppvisar differentiell känslighet för oxiderande vävnadsskada. J. Biol. Chem. 2004, 279, 32804–32812.

52. Zhou, Z.; Kang, YJ Cellulär och subcellulär lokalisering av katalas i hjärtat av transgena möss. J. Histochem. Cytochem. 2000, 48, 585–594.

53. Hwang, I.; Lee, J.; Va, JY; Park, J.; Lee, HB; Ho, YS; Ha, H. Katalasbrist accelererar diabetisk njurskada genom peroxisomal dysfunktion. Diabetes 2012, 61, 728–738.

54. Sunami, R.; Sugiyama, H.; Wang, DH; Kobayashi, M.; Maeshima, Y.; Yamasaki, Y.; Matsuoka, N.; Ogawa, N.; Kira, S.; Makino, H. Acatalasemia sensibiliserar renala tubulära epitelceller för apoptos och förvärrar njurfibros efter unilateral ureterobstruktion. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004, 286, F1030–F1038.

55. Kobayashi, M.; Sugiyama, H.; Wang, DH; Toda, N.; Maeshima, Y.; Yamasaki, Y.; Matsuoka, N.; Yamada, M.; Kira, S.; Makino, H. Katalasbrist gör kvarvarande njurar mer mottagliga för oxiderande vävnadsskada och njurfibros hos möss. Kidney Int. 2005, 68, 1018–1031.

56. Takiue, K.; Sugiyama, H.; Inoue, T.; Morinaga, H.; Kikumoto, Y.; Kitagawa, M.; Kitamura, S.; Maeshima, Y.; Wang, DH; Masuoka, N.; et al. Acatalasemiska möss är milt mottagliga för Adriamycinnefropati och uppvisar ökad albuminuri och glomeruloskleros. BMC Nephrol. 2012, 13, 14.

57. Brezniceanu, ML; Liu, F.; Wei, CC; Tran, S.; Sachetelli, S.; Zhang, SL; Guo, DF; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Chan, JS Katalasöveruttryck dämpar angiotensinogenuttryck och apoptos hos diabetiska möss. Kidney Int. 2007, 71, 912–923.

58. Brezniceanu, ML; Liu, F.; Wei, CC; Chénier, I.; Godin, N.; Zhang, SL; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Chan, JS Dämpning av interstitiell fibros och tubulär apoptos i db/db transgena möss som överuttrycker katalas i njurproximala tubulära celler. Diabetes 2008, 57, 451–459.

59. Shi, Y.; Lo, CS; Chenier, I.; Maachi, H.; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Zhang, SL; Chan, JS Överuttryck av katalas förhindrar hypertoni och tubulointerstitiell fibros och normalisering av njurangiotensinomvandlande enzym-2 uttryck i Akita-möss. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F1335–F1346.

60. Abdo, S.; Shi, Y.; Otoukesh, A.; Ghosh, A.; Lo, CS; Chenier, I.; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Zhang, SL; Chan, JS Katalasöveruttryck förhindrar nukleär faktor erytroid 2-relaterad faktor 2-stimulering av renalt angiotensinogengenuttryck, högt blodtryck och njurskada hos diabetiska möss. Diabetes 2014, 63, 3483–3496.

61. Godin, N.; Liu, F.; Lau, GJ; Brezniceanu, ML; Chénier, I.; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Zhang, SL; Chan, JS Katalasöveruttryck förhindrar hypertoni och tubulär apoptos hos angiotensinogen transgena möss. Kidney Int. 2010, 77, 1086–1097.

62. Flohe, L.; Günzler, WA; Schock, HH Glutathione Peroxidase: A Selenoenzyme. FEBS Lett. 1973, 32, 132-134.

63. Schafer, FQ; Buettner, GR Redoxmiljön i cellen sett genom redoxtillståndet hos glutationdisulfid/glutationparet. Fri radikal. Biol. Med. 2001, 30, 1191–1212.

64. Lei, XG; Cheng, WH New Rolls for an Old Selenoenzyme: Evidence from Glutathione Peroxidase-1 Noll and Overexpressing Mouse. J. Nutr. 2005, 135, 2295–2298.

65. Day, BJ Catalase och Glutation Peroxidase Mimics. Biochem. Pharmacol. 2009, 77, 285–296.

66. Behne, D.; Kyriakopoulos, A. Proteiner som innehåller selen från däggdjur. Annu. Rev. Nutr. 2001, 21, 453–473.

67. Muse, KE; Oberley, TD; Sempf, JM; Oberley, LW Immunlokalisering av antioxidantenzymer i vuxna hamsternjure. Histochem. J. 1994, 26, 734-753.

68. Wiedenmann, T.; Dietrich, N.; Fleming, T.; Altamura, S.; Deelman, LE; Henning, RH; Muckenthaler, MU; Nawroth, PP; Hammes, HP; Wagner, AH; et al. Modulering av glutationperoxidasaktivitet genom åldersberoende karbonylering i glomeruli hos diabetiska möss. J. Diabetes Complicat. 2018, 32, 130–138.

69. Olson, GE; Whitin, JC; Hill, KE; Winfrey, VP; Motley, AK; Austin, LM; Deal, J.; Cohen, HJ; Burk, RF extracellulärt glutationperoxidas (Gpx3) binder specifikt till källarmembran hos mus njurbarkrörceller. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2010, 298, F1244–F1253.

70. De Haan, JB; Bladier, C.; Griffiths, P.; Kelner, M.; O'Shea, RD; Cheung, NS; Bronson, RT; Silvestro, MJ; Wild, S.; Zheng, SS; et al. Möss med en homozygot nollmutation för det mest förekommande glutationperoxidaset, Gpx1, visar ökad mottaglighet för de oxidativa stressinducerande medlen parakvat och väteperoxid. J. Biol. Chem. 1998, 273, 22528–22536.

71. De Haan, JB; Stefanovic, N.; Nikolic-Paterson, D.; Scurr, LL; Croft, KD; Mori, TA; Hertzog, P.; Kola, I.; Atkins, RC; Tesch, GH Njuruttryck av glutationperoxidas-1 är inte skyddande mot streptozotocin-inducerad diabetisk nefropati. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005, 289, F544–F551.

72. Esposito, LA; Kokoszka, JE; Waymire, KG; Cottrell, B.; MacGregor, GR; Wallace, DC Mitokondriell oxidativ stress hos möss som saknar glutationperoxidas-1-genen. Fri radikal. Biol. Med. 2000, 28, 754–766.

73. Mai, HN; Chung, YH; Shin, EJ; Kim, DJ; Jeong, JH; Nguyen, TT; Nam, Y.; Lee, YJ; Nej, SY; Yu, DY; et al. Genetisk utarmning av glutationperoxidas-1 förstärker nefrotoxicitet inducerad av flera doser kokain via aktivering av angiotensin II AT1-receptorn. Fri radikal. Res. 2016, 50, 467–483.

74. Chu, Y.; Lan, RS; Huang, R.; Feng, H.; Kumar, R.; Dayal, S.; Chan, KS; Dai, DF Glutathione Peroxidase-1 Överuttryck minskar oxidativ stress och förbättrar patologi och proteomombyggnad i njurarna hos gamla möss. Aging Cell 2020, 19, e13154.

75. Chiu, YW; Kuo, MC; Kuo, HT; Chang, JM; Guh, JY; Lai, YH; Chen, HC Ändringar av glomerulära och extracellulära nivåer av glutationperoxidas hos patienter och experimentella råttor med diabetisk nefropati. J. Lab. Clin. Med. 2005, 145, 181–186.

76. Chew, P.; Yuen, DY; Stefanovic, N.; Pete, J.; Coughlan, MT; Jandeleit-Dahm, KA; Thomas, MC; Rosenfeldt, F.; Cooper, MIG; de Haan, JB Antiatherosclerotic and Renoprotective Effects of Ebselen in the Diabetic Apolipoprotein E/GPx1-Double Knockout Mouse. Diabetes 2010, 59, 3198–3207.

77. Ottaviano, FG; Tang, SS; Handy, DE; Loscalzo, J. Reglering av den extracellulära antioxidanten Selenoprotein Plasma Glutation Peroxidase (GPx-3) i däggdjursceller. Mol. Cell. Biochem. 2009, 327, 111–126.

78. Burk, RF; Olson, GE; Winfrey, VP; Hill, KE; Yin, D. Glutathione Peroxidase-3 Producerat av njurarna binder till en population av källarmembran i mag-tarmkanalen och i andra vävnader. Am. J. Physiol. Magtarm. Lever Physiol. 2011, 301, G32–G38.

79. Pang, P.; Abbott, M.; Abdi, M.; Fucci, QA; Chauhan, N.; Mistri, M.; Proctor, B.; Chin, M.; Wang, B.; Yin, W.; et al. Pre-klinisk modell av allvarlig glutationperoxidas-3-brist och kronisk njursjukdom resulterar i kransartärtrombos och deprimerad vänsterkammarfunktion. Nephrol. Ringa. Transplantation. 2018, 33, 923–934.

80. Martin-Sanchez, D.; Fontecha-Barriuso, M.; Martinez-Moreno, JM; Ramos, AM; Sanchez-Niño, MD; Guerrero-Hue, M.; Moreno, JA; Ortiz, A.; Sanz, AB Ferroptos och njursjukdom. Nefrologia 2020, 40, 384–394.

81. Hu, Z.; Zhang, H.; Yang, SK; Wu, X.; Han, D.; Cao, K.; Zhang, W. Framväxande roll för ferroptos vid akut njurskada. Oxid. Med. Cell. Longev. 2019, 2019, 8010614.

82. Belavgeni, A.; Meyer, C.; Stumpf, J.; Hugo, C.; Linkermann, A. Ferroptosis and Necroptosis in the Kidney. Cell Chem. Biol. 2020, 27, 448–462.

83. Yang, WS; SriRamaratnam, R.; Welsch, ME; Shimada, K.; Skouta, R.; Viswanathan, VS; Cheah, JH; Clemons, PA; Shamji, AF; Clish, CB; et al. Reglering av ferroptotisk cancercellsdöd av GPX4. Cell 2014, 156, 317–331.

84. Friedmann Angeli, JP; Schneider, M.; Proneth, B.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Hammond, VJ; Herbach, N.; Aichler, M.; Walch, A.; Eggenhofer, E.; et al. Inaktivering av Ferroptosis Regulator Gpx4 utlöser akut njursvikt hos möss. Nat. Cell Biol. 2014, 16, 1180–1191.

85. Wang, Y.; Bi, R.; Quan, F.; Cao, Q.; Lin, Y.; Yue, C.; Cui, X.; Yang, H.; Gao, X.; Zhang, D. Ferroptosis involverar i renal tubulär celldöd vid diabetisk nefropati. Eur. J. Pharmacol. 2020, 888, 173574.

Yu Ah Hong¹och Cheol Whee Park^1,2,

1 Institutionen för internmedicin, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea; amorfati@catholic.ac.kr

2 Institutet för åldrande och metabola sjukdomar, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea