Del Ⅱ: Katalytiska antioxidanter i njuren
Apr 19, 2023
Katalytiska antioxidanter
Överskott av ROS producerar oxidativ skada på cellulära strukturer genom en obalans i det oxidativa-antioxidativa tillståndet; därför kan antioxidanter användas terapeutiskt för att återställa balansen mellan ROS-produktion och avlägsnande. Vissa exogena, naturliga antioxidanter har visat sig vara misslyckade terapeutiska strategier på grund av deras korta halveringstid, stora storlek, antigenicitet och höga tillverkningskostnader, vilket resulterar i låg cellulär permeabilitet. Katalytiska antioxidanter har uppmärksammats av experter inom behandling av ROS-relaterade sjukdomar. Flera katalytiska antioxidanter har designats och utvecklats baserat på strukturen av den aktiva platsen för naturliga antioxidantenzymer. Således har de visat sig ha SOD-aktivitet, ONOO-reducerande aktivitet, CAT-aktivitet och GPx-aktivitet.
Katalytiska antioxidanter kan klassificeras i oberoende katalytiska antioxidanter (ICA) och kofaktorberoende katalytiska antioxidanter (DCA) enligt deras katalytiska verkningssätt. ICA kräver inga ytterligare föreningar för nedbrytning av ROS/RNS. Representativa ICA är SOD- och CAT-mimetiker. De lågvalenta metalljonerna i dessa enzymer reducerar O2-, och de högvärdiga metalljonerna som bildas på detta sätt oxiderar den andra molekylen av toxinet. DCA:er kräver hjälp av andra kofaktorer för att slutföra den fullständiga katalytiska cykeln. GPx- och Prx-härmare är representativa DCA:er som kräver GSH respektive Trx för att minska H2O2till H2O. katalytiska antioxidanter är en speciell klass av organometalliska komplex som är SOD-, CAT- eller GPx-härmar som avgiftar ett brett spektrum av ROS.
Katalytiska antioxidanter som SOD och CAT Mimic
SOD är ett allestädes närvarande metalloprotein som fungerar som en första försvarslinje mot ROS genom att bryta ner O2- in i H2O2och molekylärt syre. Eftersom hem är ett naturligt förekommande metalloporfyrin, var järnporfyrin fem -4- pyp5 plus den första föreningen som föreslogs som en SOD-mimetik i slutet av 1970-talet. Emellertid är mangan (Mn)-komplex fortfarande de mest stabila och potentiella SOD-härmare. De nuvarande Mn-sod-härmarna är huvudsakligen Mn-cykliska polyaminer, Mn- och Fe-porfyriner, Mn-salen och icke-metalliska föreningar som nitrider och kväveoxider. Bland de kända syntetiska föreningarna kan nitron och kväveoxider inte katalysera rensningen av O2-, men de kan reagera med ONOO-.
1. Makrocyklisk
Den makrocykliska ringen innehåller en manganatom parad med fem kväveligander. Riley et al. designade den cykliska Mn(II)-polyaminen, en optimerad SOD-mimetik (M40403, M-serien av Metaphore Pharmaceuticals). M40403 är en stabil, lågmolekylär, manganinnehållande, icke-peptidisk molekyl med funktion och effekt som liknar naturliga SOD-enzymer. Den pentavalenta koordinationen tillåter Mn att delta endast i enstaka elektronöverföring, vilket gör föreningen specifik för O2-- rensning, som rensande H2O2eller ONOO- kräver dubbel elektronöverföring. I njurarna har endast en studie visat att M40403 skyddar mot gentamicin-inducerad AKI genom att hämma nitrotyrosinbildning och poly (ADP-ribos) syntetasaktivering.
Klicka här för att hämtafördelarna med Cistanche for Kidney
2. Mn porfyriner
Metalloporfyriner är cellpermeabla, redoxaktiva katalytiska antioxidanter som har visat sig vara effektiva katalysatorer för många redoxreaktioner som SOD efterliknar. De flesta metalloporfyriner har järn- eller mangankoordination i de fyra kväveaxelliganderna. mn-porfyriner (MnPs) är de mest potenta Mn-sod-härmar och har optimerats för ackumulering i mitokondrier, där de verkar på samma sätt som det katalytiska stället för Mn-SOD. De meso-substituerade metalloporfyrinanalogerna har olika grader av SOD-aktivitet, nettoladdning och farmakodynamiska egenskaper. I allmänhet har metalloporfyriner med högre SOD-aktivitet högre CAT-aktivitet, medan SOD-analoger har mindre än 1 procent av den naturliga CAT-aktiviteten.
Mn-delen av SOD-härmaren reduceras omväxlande och oxideras i en mutagenesreaktion med O2- som ändrar dess valenstillstånd från Mn(III) till Mn(II), mycket lik naturlig SOD. O2--dismutationsprocessen för MnPs består av två steg i vilka Mn-centrumändringarna mellan Mn(III) och Mn(II) cyklas mellan Mn(II). I det första steget reduceras Mn(III) med O2--reduktion för att generera Mn(II) och O2, vilket anses vara det hastighetsbegränsande steget. Det andra steget är oxidationen av Mn(II) av O2- för att generera H2O2 och regenerera Mn(III)-porfyrinet. Denna katalytiska cykel är tydligt reglerad av redoxpotentialen hos metallställena. antioxidanteffektiviteten hos MnPs in vivo beror på deras biotillgänglighet, dvs vävnad, cellulär och subcellulär fördelning, och naturen hos n-pyridylsubstituenterna, som kan modifiera deras laddning, storlek, form och lipofilicitet.
Mnp-baserade SOD-härmare designades för att simulera kinetiken och termodynamiken för SOD-enzymer under O2--katalyskatalys. Sedan Irwin Fridovich först utvecklade MnPs som potentiella SOD-härmar 1994, har en mängd MnPs syntetiserats som cellulära redoxregulatorer. De första MnP-baserade blyföreningarna var den katjoniska porfyrinen Mn(III) i tetragonal (N-metylpyridinium-2-yl) porfyrin (MnTM-2-PyP5 plus, AEOL10112), såväl som Mn(III) i tetragonal (N-metylpyridinium-4-yl)porfyrin (MnTM-4-PyP5 plus ) och den anjoniska porfyrinen Mn(III) i tetragonal (4-bensoesyra)porfyrin (MnTBAP{{14} }, AEOL10201) (AEOL-serien från Aeolus Pharmaceuticals). I nästa steg av läkemedelsutvecklingen var etylanalogen Mn(III) Meso-tetrakis(n-etylpyridin-2-yl)porfyrin (MnTE-2-PyP5 plus , AEOL10113, BMX-010) syntetiseras. Jämfört med MnTM-2-PyP5 plus har MnTE-2-PyP5 plus en större volym, vilket minskar dess interaktion med nukleinsyror och därmed dess toxicitet. Således blir MnTE-2-PyP5 plus en effektiv syntetisk SOD-härmare och en effektiv ONOO-renare.Mn(III) meso-tetrakis(1,3-dietylimidazol-2-yl)porfyrin (MnTDE{ {34}}ImP5 plus , AEOL 10150) skiljer sig strukturellt från MnTE-2-PyP5 plus med imidazolsidokedjesubstitution.MnTDE -2-ImP5 plus har liknande kinetik och termodynamik som MnTE-2-PyP5 plus , men är större och har därför olika biotillgänglighet.
Senare utredare bekräftade sambandet mellan lipofilicitet av MnP och dess biologiska aktivitet. De mer lipofila SOD-härmarna var effektiva vid lägre koncentrationer, medan de mindre lipofila SOD-härmarna var effektiva endast vid koncentrationer högre än 10 μM. Därför är nästa steg i utvecklingen av MnP-läkemedel att öka lipofilicitet för att producera Mn(III) meso-tetramera (n-n-hexylpyridin-2-yl)porfyriner (mntnhexx -2-PyP5 plus ) och att minska toxiciteten samtidigt som lipofilicitet bibehålls för att producera Mn(III) meso-tetramera (n-n-butoxietylpyridin-2-yl)porfyriner (mntnbye -2- PyP5 plus , BMX-001).MnTnHex{{14 }}PyP5 plus har fått mycket uppmärksamhet eftersom det är betydligt mer lipofilt än MnTE-2-PyP5 plus samtidigt som det har samma katalytiska aktivitet mot O2- och ONOO-. På grund av sin starka lipofilicitet distribueras MnTnHex-2-PyP5 plus till alla organ på högsta nivå och ackumuleras i mitokondrier bättre än de flesta andra analoger; dess toxicitet minskar också på grund av dess micellära egenskaper.MnTnHex-PyP5 plus har bättre terapeutiska alternativ än MnTE-2-PyP5 plus på grund av dess höga biotillgänglighet. Hittills testas flera MnPs, inklusive MnTE-2-PyP5 plus och MnTnbuoy -2- pyp5 plus , i kliniska prövningar för cancer och icke-cancersjukdomar.
Flera katjoniska MnPs har studerats i olika modeller av njurskada. Tidigare studier har rapporterat att MnTM-4-PyP5 plus dämpar tubulointerstitiell skada vid I/R-skada genom att hämma apoptos och proinflammatoriska cytokiner. Park et al. visade att långvarig administrering av MnTM-4-PyP5 plus förbättrade njurfibros. Samma forskare demonstrerade sedan den återskyddande mekanismen hos MnTM-4-PyP5 plus med hjälp av UUO-möss. De fann att det minskade ROS och förhindrade primär ciliaförlängning genom att hämma fosforylerad ERK, p21 och Sec8 och Sec10, medlemmar av cytosolkomplexet. En annan MnP, MnTnHex-2-PyP5 plus, skyddade också mot njurskador genom att inducera produktionen av ATP-syntas-subenheten. På liknande sätt kan MnTE-2-PyP5 plus , MnTM-4- PyP5 plus , eller MnTM-2-PyP5 plus också förhindra de skadliga effekterna associerade med AKI orsakade av sepsis och diabetisk nefropati.
Standardiserad Cistanche
MnTBAP3--föreningar utvecklades ursprungligen som stabila och effektiva anjoniska SOD-härmare, men senare klargjordes varken den SOD-liknande eller kattliknande aktiviteten av MnTBAP3-. mnTBAP3- är ineffektivt på grund av dess dåliga kinetik och termodynamik; den negativa laddningen gör denna förening kompatibel med negativt laddade deprotonerade proteiner cystein för att stöta bort den. Därför har Rebouas et al. drog slutsatsen att ren MnTBAP3- inte kan interagera med proteincysteiner eller katalysera aberrationen av H2O2 i vattenhaltiga medier. De drog slutsatsen att MnTBAP3- ofta olämpligt beskrivs som en SOD- och katthärmare och att dess terapeutiska effekter felaktigt tillskrivs SOD-liknande aktivitet. Dessutom kan ren MnTBAP3- delvis minska ONOO-, men endast när det administreras i höga koncentrationer.
MnTBAPs roll3- i olika modeller av njursjukdom. Zahmatkesh et al. visade att ischemisk administrering av MnTBAP3- förhindrade renal I/R-skada utan att förändra NOx-nivåerna i plasma. Därför drog de slutsatsen att MnTBAP3 - är en NO-rensare, och dess verkan kan förmedlas genom hämning av ONOO-produktion. På liknande sätt dämpar MnTBAP3 - cisplatininducerad nefrotoxicitet genom att förstärka HO-1 och minska nitrativ stress. Andra forskare har rapporterat att i djurmodeller av albumin- och aldosteron-inducerad tubulär njurskada, minskar MnTBAP3- ROS-produktion och mitokondriell dysfunktion genom att hämma NLR-familjen pyrin-strukturella domän 3 (NLRP3) inflammasom och efterföljande frisättning av pro- inflammatoriska cytokiner.MnTBAP3- förhindrar också tubulointerstitiell fibros och mitokondriell dysfunktion genom att minska avsättningen av extracellulära matriskomponenter (inklusive fibronektin, kollagen I och kollagen III) i 5/6 nefrektomiserade möss.
3. Manganosalener
Mn(III)-innehållande salenföreningar, EUK-serien (EUK-serien av Eukarion), är Mn-komplex med halvcykliska ligander salen. de har katalytiska aktiviteter av SOD, CAT och peroxidas, och deras verkningsmekanism liknar metalloporfyriner. EUK-föreningarna har visats ta bort O2- och H2O2 reagerar med ONOO- och möjligen med lipidperoxider. mn(III)-salens har måttlig torv-liknande aktivitet, medan Mn(II)-cykliska polyaminer och Mn(III)-porfyriner har högre torv-liknande aktivitet. Prototypen av salen Mn-komplex (EUK-8) och modifierade CAT-härmar (EUK-134 och EUK-189) är effektiva i ett brett spektrum av sjukdomsmodeller, inklusive njursjukdom.
I njuren utfördes flera experiment med EUK-8 och EUK-134. EUK-134 förhindrade njurdysfunktion och tubulointerstitiell skada genom att minska oxidativ stress och nitrosativ stress vid njur-I/R-skada. I proximala tubulära njurceller förbättrade EUK-134 avsevärt cellviabiliteten och minskade paraquat-inducerad celldöd genom att minska produktionen av O2-- och OH. eUK-8 försvagad endotoxin-inducerad lipopolysackarid (LPS)-inducerad njurskada och fördröjd hypotoni, och EUK-134 förhindrade också lipidpolysackarid-inducerad minskning av njurblodflödet, vilket var associerat med en minskning av proteinnitrotyrosylering i njuren. I en in vitro CKD-modell minskade exponering av endotelceller för serum från uremiska patienter uttryck av intercellulär adhesionsmolekyl (ICAM)-1 och ökad fosforylering av p38-mitogenaktiverat proteinkinas (p38MAPK)-NF-KB-signalering, medan EUK-118 och EUK-134-behandling minskade signifikant intracellulär ROS och fosforylerad p38MAPK-NF-KB-expression.
Cistanche-extrakt
4. Nitroxider
Kväveoxider, inklusive tempol och Mito-TEMPO, är en annan klass av icke-metallbaserade SOD-härmare. tempol (4-hydroxi-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-n-oxi) är en redoxcirkulerande vattenlöslig kväveoxid med torvliknande aktivitet och O{{13} } rensningsaktivitet. tempol är en av de mest skyddande cellerna och vävnaderna från ROS, men den kan inte upprätthålla betydande metabolism i mer än några timmar på grund av det snabba utbytet mellan kväveoxider, hydroxylaminer och oxiammoniumkatjoner. Hittills har de nefroskyddande effekterna av aspartat visats i ett flertal experimentella studier i en mängd olika njursjukdomar, särskilt hypertoni och diabetisk nefropati. I modeller av renal I/R-skada och LPS-inducerad AKI, dämpar tempolförbehandling njurdysfunktion och minskar ROS. Minskningen av SOD-aktivitet vid diabetisk nefropati har blivit allmänt erkänd i tidigare experiment, och vid diabetisk nefropati återställer tempolbehandling njurfunktionen och aktiviteten hos antioxidantenzymer som SOD och GPx. Dessa effekter tillskrevs förbättrad endotelfunktion, minskat njurvaskulärt motstånd associerat med HO-1-uttryck och uppreglering av transient receptorpotentiell katjonkanalsunderfamilj C-medlem 6 (TRPC6) uttryck. I överensstämmelse med resultaten av experiment med diabetesnefropati var den renala SOD-aktiviteten förhöjd och lipidperoxidation och peroxidasaktivitet reducerades signifikant i överviktiga, diabetiska och hypertensiva ZSF1-råttor som behandlades med spänning.
Eftersom hypertoni och renal vasokonstriktion är O2--beroende, har de biologiska effekterna av tempol på endotelfunktionen studerats omfattande i olika djurmodeller av hypertoni. I djurmodeller av hypertoni (t.ex. spontant hypertensiva råttor och fruktoshypertensiva råttor), sänkte tempolbehandling medelartärtrycket genom att minska njurens sympatiska reaktioner, öka plasmareninaktiviteten och öka medullärt blodflöde och natriumutsöndring. Nishiyama et al. visade också att i en saltberoende hypertonimodell skyddade tempol glomeruli genom att hämma MAPK- och NOX-signalering från skada. En annan modell av kronisk njurhypoxi med användning av en tvånjures enkelklämma-hypertoniteknik reducerade SOD1-uttryck, särskilt i den tubulointerstitiella regionen, som var associerad med förhöjd TNF-. I en modell för renal vaskulär hypertoni förbättrade Tempol-behandling tubulointerstitiell skada och minskade makrofaginfiltration. Kronisk ANG II-infusion var också associerad med omfattande njurfibros, vilket framgår av NOX-uppreglering och SOD-hämning. I en kronisk Ang II-infusionsmodell av hypertensiv nefropati, kombinerad behandling med en NADPH-hämmare och tempol-hämmad TGF-- 1-uttryck och det associerade fibrotiska svaret. I enlighet med kronisk Ang II-infusion hade 5/6 nefrektomimöss nedreglerat SOD1 och SOD2, uppreglerat NOX och förhöjt förmakstryck och nitrotyrosin, medan tempolbehandling förbättrade hypertoni och ökade NO-metabolitnivåer i urinen.
Mito-TEMPO, en mitokondrieinriktad SOD-härmare, är en kväveoxid kopplad till trifenylfosfoniumkatjon som främjar 1000-faldig ackumulering i mitokondriematrisen. Mito-TEMPO återställer njurmitokondriell funktion och dämpar sepsisinducerad mitokondriell AKI genom att reducera sepsis-inducerad mitokondriell oxidation. stress och ökande Mn-SOD-aktivitet. Mito-TEMPO förhindrar också sepsisinducerad AKI genom att återställa mitokondriell funktion, hämma NLRP3-inflammasomaktivering och apoptos för att förhindra aldosteron-inducerad tubulär skada. Dessutom var mitokondriell dysfunktion, inflammatoriska cytokinnivåer, oxidativ stress och endoplasmatisk retikulumstress involverade i 5/6 nefrektomi-inducerad njurfibros, och Mito-TEMPO försvagade tubulointerstitiell fibros genom att förbättra njurinflammation, mitokondriell stressfunktion, mitokondriell dyplasi. Dessutom, i 5/6 nefrektomimodellen, förbättrade pindololsulfat njurfibros och minskad njurfunktion genom att aktivera NOX- och RhoA/RhoA-relaterade kinasvägar (ROCK); Mito-TEMPO eller tempol minskade thoracal aorta NOX och förhöjd SOD1 och SOD2 i 5/6 nefrektomimodellen.
Herba Cistanche
I den här recensionen diskuterar vi rollen av antioxidantenzymer och nya bevis för den återskyddande rollen av katalytiska antioxidanter vid njursjukdom. Katalytiska antioxidanter, särskilt mimetika av specifika oxidoreduktaser såsom SOD, CAT och GPx, har visat sig ha terapeutiska fördelar i experimentella modeller av olika njursjukdomar. Även om dessa föreningar har visat skyddande effekter mot ROS in vitro och in vivo-modeller av oxidativ stress, är deras praktiska tillämpning vid njursjukdom fortfarande mycket utmanande. Därför behövs ytterligare kliniska prövningar för att bedöma effektiviteten och toxiciteten hos katalytiska antioxidanter på människor och för att bekräfta deras kliniska tillämpning vid njursjukdomar. Förhoppningen är att detta kommer att vara användbart för att utveckla katalytiska antioxidanter för olika njursjukdomar.
Cistancheär en traditionell kinesisk medicinört som har använts i århundraden för att förbättra njurfunktionen och behandla njurrelaterade sjukdomar. Dess aktiva föreningar, inklusive echinakosid, akteosid och fenyletanoidglykosider, har visat sig ha antioxidantegenskaper. Antioxidantaktiviteten hos Cistanche beror främst på dess förmåga att rensa bort fria radikaler och minska oxidativ stress, vilket kan orsaka cellskador och bidra till utvecklingen av njursjukdom.
Dessutom har nyare studier visat att Cistanche kan fungera som en katalytisk antioxidant i njurarna. Det betyder att det kan stimulera produktionen av endogena antioxidanter, som glutation och superoxiddismutas, som kan neutralisera fria radikaler mer effektivt. Denna process kallas den prooxidativa effekten och har visat sig förbättra antioxidantförsvarssystemet i njurarna, vilket minskar risken för skador orsakade av oxidativ stress.
Dessutom har Cistanche visat sig förbättra renalt blodflöde och syresättning, vilket ytterligare kan förhindra oxidativ stress och förbättra njurens allmänna hälsa. Således kan inkorporering av Cistanche som en komplementär terapi till konventionella behandlingar för njursjukdom bidra till att främja njurfunktionen, förhindra ytterligare skador och eventuellt fördröja utvecklingen av njursjukdom. Ytterligare forskning behövs för att till fullo förstå de antioxidativa mekanismerna hos Cistanche i njuren och för att utforska dess potentiella terapeutiska tillämpningar.
Referenser
86. Giustarini, D.; Dalle-Donne, I.; Tsikas, D.; Rossi, R. Oxidativ stress och mänskliga sjukdomar: ursprung, länk, mätning, mekanismer och biomarkörer. Crit. Rev. Clin. Labb. Sci. 2009, 46, 241–281.
87. Kurutas, EB Vikten av antioxidanter som spelar rollen i cellulär respons mot oxidativ/nitrosativ stress: Nuvarande tillstånd. Nutr. J. 2016, 15, 71.
88. Haber, A.; Gross, Z. Catalytic Antioxidant Therapy by Metallodrugs: Lessons from Metallocorroles. Chem. Commun. 2015, 51, 5812–5827.
89. Patel, M.; Day, BJ Metalloporphyrin Klass av terapeutiska katalytiska antioxidanter. Trender Pharmacol. Sci. 1999, 20, 359-364.
90. Pasternack, RF; Halliwell, B. Superoxiddismutasaktiviteter hos ett järnporfyrin och andra järnkomplex. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1026–1031.
91. Batinić-Haberle, I.; Spasojević, I.; Hambright, P.; Benov, L.; Crumbliss, AL; Fridovich, I. Relation between Redox Potentials, Proton Dissociation Constants of Pyrrolic Nitrogens, and In Vivo and In Vitro Superoxide Dismutating Activities of Manganese(III) and Iron(III) Water-Soluble Porphyrins. Inorg. Chem. 1999, 38, 4011–4022.
92. Batinić-Haberle, I.; Rebouças, JS; Spasojević, I. Superoxiddismutashärmar: kemi, farmakologi och terapeutisk potential. Antioxid. Redoxsignal. 2010, 13, 877–918.
93. Bonetta, R. Potentiella terapeutiska tillämpningar av MnSODs och SOD-mimetika. Kemi 2018, 24, 5032–5041.
94. Aston, K.; Rath, N.; Naik, A.; Slomczynska, U.; Schall, OF; Riley, DP Datorstödd design (CAD) av Mn(II)-komplex: Superoxiddismutasmimetika med katalytisk aktivitet som överstiger det naturliga enzymet. Inorg. Chem. 2001, 40, 1779–1789.
95. Riley, DP; Lennon, PJ; Neumann, WL; Weiss, RH Mot den rationella utformningen av superoxiddismutashärmar: Mekanistiska studier för belysning av substitutionseffekter på den katalytiska aktiviteten hos makrocykliska mangan(II)-komplex. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6522-6528.
96. Golden, TR; Patel, M. Katalytiska antioxidanter och neurodegeneration. Antioxid. Redoxsignal. 2009, 11, 555–570.
97. Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Dugo, L.; Serraino, I.; Di Paola, R.; Britti, D.; De Sarro, A.; Pierpaoli, S.; Caputi, A.; Masini, E.; et al. En roll för superoxid i gentamicinmedierad nefropati hos råttor. Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 67–76.
98. Miriyala, S.; Spasojevic, I.; Tovmasyan, A.; Salvemini, D.; Vujaskovic, Z.; St Clair, D.; Batinic-Haberle, I. Manganesuperoxiddismutas, MnSOD och dess efterliknande. Biochim. Biophys. Acta 2012, 1822, 794–814.
99. Azadmanesh, J.; Borgstahl, GEO En översyn av den katalytiska mekanismen för humant mangansuperoxiddismutas. Antioxidanter 2018, 7, 25.
100. Soldevila-Barreda, JJ; Sadler, PJ Approaches to the Design of Catalytic Metallodrugs. Curr. Opin. Chem. Biol. 2015, 25, 172–183.
101. Batinic-Haberle, I.; Rajic, Z.; Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Ja, X.; Leong, KW; Dewhirst, MW; Vujaskovic, Z.; Benov, L.; Spasojevic, I. Olika funktioner av katjoniska Mn(III) N-substituerade pyridylporfyriner, igenkända som SOD-härmare. Fri radikal. Biol. Med. 2011, 51, 1035–1053.
102. Tovmasyan, A.; Sheng, H.; Weitner, T.; Arulpragasam, A.; Lu, M.; Warner, DS; Vujaskovic, Z.; Spasojevic, I.; Batinic-Haberle, I. Design, verkningsmekanism, biotillgänglighet och terapeutiska effekter av mn porfyrinbaserade redoxmodulatorer. Med. Prins. Öva. 2013, 22, 103–130.
103. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojevic, I. En pedagogisk översikt av kemi, biokemi och terapeutiska aspekter av Mn-porfyriner – från superoxiddismutation till H2O2-drivna vägar. Redox Biol. 2015, 5, 43–65.
104. Leu, D.; Spasojevic, I.; Nguyen, H.; Deng, B.; Tovmasyan, A.; Weiner, T.; Sampaio, RS; Batinic-Haberle, I.; Huang, TT CNS biotillgänglighet och strålskydd av normal hippocampus neurogenes av en lipofil Mn-porfyrinbaserad superoxiddismutasmimik, MnTnBuOE-2-PyP(5). Redox Biol. 2017, 12, 864–871.
105. Faulkner, KM; Liochev, SI; Fridovich, I. Stabila Mn(III)-porfyriner efterliknar superoxiddismutas in vitro och ersätter det in vivo. J. Biol. Chem. 1994, 269, 23471-23476.
106. Spasojević, I.; Chen, Y.; Noel, TJ; Fan, P.; Zhang, L.; Rebouças, JS; St Clair, DK; Batinić-Haberle, I. Pharmacokinetics of the Potent Redox-Modulating Manganese Porphyrin, MnTE-2-PyP(5 plus ), in Plasma and Major Organs of B6C3F1 Mouse. Fri radikal. Biol. Med. 2008, 45, 943–949.
107. Batinić-Haberle, I. Manganporfyriner och relaterade föreningar som efterliknar superoxiddismutas. Metoder Enzymol. 2002, 349, 223–233.
108. Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Benov, L. Enkla biologiska system för att bedöma aktiviteten hos superoxiddismutashärmare. Antioxid. Redoxsignal. 2014, 20, 2416–2436.
109. Gad, SC; Sullivan, DW, Jr.; Spasojevic, I.; Mujer, CV; Spainhour, CB; Crapo, JD Nonclinical Safety and Toxicokinetics of MnTnBuOE-2-PyP5 plus (BMX-001). Int. J. Toxicol. 2016, 35, 438–453.
110. Saba, H.; Batinic-Haberle, I.; Munusamy, S.; Mitchell, T.; Lichti, C.; Megyesi, J.; MacMillan-Crow, LA Manganporfyrin minskar njurskador och mitokondriell skada under ischemi/reperfusion. Fri radikal. Biol. Med. 2007, 42, 1571–1578.
111. Batinic-Haberle, I.; Tome, ME Thiol Regulation av Mn Porphyrins, allmänt känd som SOD Mimics. Redox Biol. 2019, 25, 101139.
112. Batinic-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojevic, I. Mn Porfyrinbaserade redoxaktiva läkemedel: differentiella effekter som cancerterapi och skydd av normal vävnad mot oxidativ skada. Antioxid. Redoxsignal. 2018, 29, 1691–1724.
113. Liang, HL; Hilton, G.; Mortensen, J.; Regner, K.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, en cellpermeant SOD-härmare, minskar oxidativ stress och apoptos efter njurischemi-reperfusion. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 296, F266–F276.
114. Mortensen, J.; Shames, B.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, en superoxiddismutas/katalasmimetikum, minskar inflammatoriska index vid ischemisk akut njurskada. Inflamm. Res. 2011, 60, 299–307.
115. Kim, J.; Seok, YM; Jung, KJ; Park, KM Reactive Oxygen Arts/Oxidativ Stress bidrar till progression av njurfibros efter övergående ischemisk skada hos möss. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 297, F461–F470.
116. Kim, JI; Kim, J.; Jang, HS; Nej, MR; Lipschutz, JH; Park, KM Minskning av oxidativ stress under återhämtning accelererar normalisering av primär cilialängd som förändras efter ischemisk skada i murina njurar. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F1283–F1294.
117. Han, SJ; Jang, HS; Kim, JI; Lipschutz, JH; Park, KM Unilateral nefrektomi förlänger primära cilier i den återstående njuren via reaktiva syrearter. Sci. Rep. 2016, 6, 22281.
118. Wang, Z.; Holthoff, JH; Seely, KA; Pathak, E.; Spencer, HJ, III; Gokden, N.; Mayeux, PR Utveckling av oxidativ stress i den peritubulära kapillära mikromiljön förmedlar sepsis-inducerad njurmikrocirkulationssvikt och akut njurskada. Am. J. Pathol. 2012, 180, 505–516.
119. Wang, W.; Jittikanont, S.; Falk, SA; Li, P.; Feng, L.; Gengaro, PE; Poole, BD; Bowler, RP; Dag, BJ; Crapo, JD; et al. Interaktion mellan kväveoxid, reaktiva syrearter och antioxidanter under endotoxemi-relaterad akut njursvikt. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003, 284, F532–F537.
120. Khan, I.; Batinic-Haberle, I.; Benov, LT Effekt av potent redoxmodulerande manganporfyrin, MnTM-2-PyP, på Na(plus )/H(plus )-utbytarna NHE-1 och NHE-3 hos diabetikerråttor. Redox Rep. 2009, 14, 236–242.
121. Ali, DK; Oriowo, M.; Tovmasyan, A.; Batinic-Haberle, I.; Benov, L. Sen administrering av Mn-porfyrin-baserad SOD-mimik förstärker diabeteskomplikationer. Redox Biol. 2013, 1, 457–466.
122. Day, BJ; Shawen, S.; Liochev, SI; Crapo, JD A Metalloporphyrin Superoxide Dismutase Mimetic skyddar mot parakvatinducerad endotelcellskada, in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 1227-1232.
123. Tovmasyan, A.; Maia, CG; Weitner, T.; Carballal, S.; Sampaio, RS; Lieb, D.; Ghazaryan, R.; Ivanovic-Burmazovic, I.; FerrerSueta, G.; Radi, R.; et al. En omfattande utvärdering av katalasliknande aktivitet hos olika klasser av redoxaktiva terapier. Fri radikal. Biol. Med. 2015, 86, 308–321.
124. Rebouças, JS; Spasojević, I.; Batinić-Haberle, I. Ren mangan(III) 5,10,15,20-tetrakis(4-bensoesyra)porfyrin (MnTBAP) är inte en superoxiddismutashärmare i vattenbaserade system: ett fall av struktur -Aktivitetsrelation som en vakthundmekanism i experimentell terapi och biologi. J. Biol. Inorg. Chem. 2008, 13, 289–302.
125. Batinić-Haberle, I.; Cuzzocrea, S.; Rebouças, JS; Ferrer-Sueta, G.; Mazzon, E.; Di Paola, R.; Radi, R.; Spasojević, I.; Benov, L.; Salvemini, D. Pure MnTBAP rensar selektivt peroxinitrit över superoxid: Jämförelse av rena och kommersiella MnTBAP-prover med MnTE-2-PyP i två modeller av oxidativ stressskada, en SOD-specifik Escherichia coli-modell och karragenaninducerad pleurin. Fri radikal. Biol. Med. 2009, 46, 192–201.
126. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Moosavi, SM; Jorjani, M.; Kajbafzadeh, A.; Golestani, A.; Ghaznavi, R. Fördelaktiga effekter av MnTBAP, ett brett spektrum av reaktiva arter, vid njurischemi/reperfusionsskada hos råtta. Clin. Exp. Nephrol. 2005, 9, 212–218.
127. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Arab, HA; Shams, S. Effekter av samadministration av en iNOS-hämmare med ett brett spektrum reaktiva arter i njurischemi/reperfusionsskada hos råtta. Nephron. Exp. Nephrol. 2006, 103, e119–e125.
128. Pan, H.; Shen, K.; Wang, X.; Meng, H.; Wang, C.; Jin, B. Skyddande effekt av metalloporfyriner mot cisplatininducerad njurskada hos möss. PLoS ONE 2014, 9, e86057.
129. Zhuang, Y.; Yasinta, M.; Hu, C.; Zhao, M.; Ding, G.; Bai, M.; Yang, L.; Ni, J.; Wang, R.; Jia, Z.; et al. Mitokondriell dysfunktion ger albumininducerad NLRP3-inflammasomaktivering och renal tubulär skada. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2015, 308, F857–F866.
130. Bi, X.; Wang, J.; Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W. MnTBAP-behandling lindrar Aldosteron-inducerad njurskada genom att reglera mitokondriell dysfunktion och NLRP3-inflammasomsignalering. Am. J. Transl. Res. 2018, 10, 3504–3513.
131. Yu, J.; Mao, S.; Zhang, Y.; Gong, W.; Jia, Z.; Huang, S.; Zhang, A. MnTBAP-terapi dämpar njurfibros hos möss med 5/6 nefrektomi. Oxid. Med. Cell. Longev. 2016, 2016, 7496930.
132. Baudry, M.; Etienne, S.; Bruce, A.; Palucki, M.; Jacobsen, E.; Malfroy, B. Salen-mangankomplex är superoxiddismutas-härmare. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 192, 964–968.
133. Doctrow, SR; Huffman, K.; Marcus, CB; Musleh, W.; Bruce, A.; Baudry, M.; Malfroy, B. Salen-mangankomplex: kombinerade superoxiddismutas/katalas-härmar med bred farmakologisk effekt. Adv. Pharmacol. 1997, 38, 247-269.
134. Gianello, P.; Saliez, A.; Bufkens, X.; Pettinger, R.; Misselyn, D.; Hori, S.; Malfroy, B. EUK-134, en syntetisk superoxiddismutas och katalasmimetik, skyddar råttnjurar från ischemi-reperfusionsinducerad skada. Transplantation 1996, 62, 1664–1666.
135. Chatterjee, PK; Patel, NS; Kvale, EO; Brown, PA; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Sharpe, MA; Di Paola, R.; Cuzzocrea, S.; Thiemermann, C. EUK-134 Minskar njurdysfunktion och skador orsakade av oxidativ och nitrosativ stress i njuren. Am. J. Nephrol. 2004, 24, 165–177.
136. Samai, M.; Sharpe, MA; Gard, PR; Chatterjee, PK Jämförelse av effekterna av Superoxide Dismutase Mimetics EUK-134 och Tempol på paraquat-inducerad nefrotoxicitet. Fri radikal. Biol. Med. 2007, 43, 528–534.
137. McDonald, MC; d'Emmanuele di Villa Bianca, R.; Wayman, NS; Pinto, A.; Sharpe, MA; Cuzzocrea, S.; Chatterjee, PK; Thiemermann, C. A Superoxide Dismutase Mimetic with Catalase Activity (EUK-8) Minskar organskadan vid endotoxisk chock. Eur. J. Pharmacol. 2003, 466, 181–189.
138. Magder, S.; Parthenis, DG; Ghouleh, IA Bevarande av njurblodflödet av antioxidanten EUK-134 hos LPS-behandlade grisar. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 6801–6817.
139. Vera, M.; Torramade-Moix, S.; Martin-Rodriguez, S.; Cases, A.; Cruzado, JM; Rivera, J.; Escolar, G.; Palomo, M.; Diaz-Ricart, M. Antioxidant- och antiinflammatoriska strategier baserade på förstärkningen av glutationperoxidasaktivitet Förhindra endotelial dysfunktion vid kronisk njursjukdom. Cell. Physiol. Biochem. 2018, 51, 1287–1300.
140. Krishna, MC; Grahame, DA; Samuni, A.; Mitchell, JB; Russo, A. Oxoammoniumkatjonintermediär i den nitroxidkatalyserade dismutationen av superoxid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992, 89, 5537–5541.
141. Wilcox, CS; Pearlman, A. Kemi och antihypertensiva effekter av Tempol och andra nitroxider. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 418–469.
142. Chatterjee, PK; Cuzzocrea, S.; Brown, PA; Zacharowski, K.; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Thiemermann, C. Tempol, en membrangenomsläpplig radikalfångare, minskar oxiderande stress-medierad njurdysfunktion och skada hos råttan. Kidney Int. 2000, 58, 658–673.
143. Aksu, U.; Ergin, B.; Bezemer, R.; Kandil, A.; Milstein, DM; Demirci-Tansel, C.; Ince, C. Rensning av reaktiva syrearter med hjälp av Tempol i den akuta fasen av njurischemi/reperfusion och dess effekter på njurens syresättning och kväveoxidnivåer. Intensivvård Med Exp 2015, 3, 57.
144. Leach, M.; Frank, S.; Olbrich, A.; Pfeilschifter, J.; Thiemermann, C. Nedgång i uttrycket av koppar/zink-superoxiddismutas i njuren hos råttor med endotoxisk chock: Effekter av Superoxidanion Radical Scavenger, Tempol, på organskada. Br. J. Pharmacol. 1998, 125, 817–825.
145. Nassar, T.; Kadery, B.; Lotan, C.; Da'as, N.; Kleinman, Y.; Haj-Yehia, A. Effekter av den superoxiddismutasmimetiska föreningen Tempol på endotelial dysfunktion hos streptozotocin-inducerade diabetesråttor. Eur. J. Pharmacol. 2002, 436, 111–118.
146. Rodriguez, F.; Lopez, B.; Perez, C.; Fenoy, FJ; Hernandez, I.; Stec, DE; Li Volti, G.; Salom, MG Chronic Tempol Treatment dämpar de njurhemodynamiska effekterna som induceras av en Heme Oxygenashämmare hos streptozotocin-diabetesråttor. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011, 301, R1540–R1548.
147. Luan, J.; Li, W.; Han, J.; Zhang, W.; Gong, H.; Ma, R. Njurskydd av in vivo-administration av Tempol i streptozotocin-inducerade diabetesråttor. J. Pharmacol. Sci. 2012, 119, 167–176.
148. Rafikova, O.; Salah, EM; Tofovic, SP Njur- och metaboliska effekter av Tempol hos överviktiga ZSF1-råttor – Distinkt roll för superoxid och väteperoxid vid diabetisk njurskada. Metabolism 2008, 57, 1434–1444.
149. Shokoji, T.; Nishiyama, A.; Fujisawa, Y.; Hitomi, H.; Kiyomoto, H.; Takahashi, N.; Kimura, S.; Kohno, M.; Abe, Y. Njursympatiska nervreaktioner på Tempol hos spontant hypertensiva råttor. Hypertoni 2003, 41, 266–273.
150. Welch, WJ; Mendonca, M.; Blau, J.; Karber, A.; Dennehy, K.; Patel, K.; Lao, YS; José, PA; Wilcox, CS Antihypertensiv respons på förlängd tempol hos den spontant hypertensiva råttan. Kidney Int. 2005, 68, 179–187.
151. Onuma, S.; Nakanishi, K. Superoxide Dismutase Mimetic Tempol sänker blodtrycket genom att öka njurmärgblodflödet hos hyperinsulinemiska-hypertensiva råttor. Metabolism 2004, 53, 1305–1308.
152. Nishiyama, A.; Yoshizumi, M.; Hitomi, H.; Kagami, S.; Kondo, S.; Miyatake, A.; Fukunaga, M.; Tamaki, T.; Kiyomoto, H.; Kohno, M.; et al. SOD Mimetic Tempol lindrar glomerulär skada och minskar mitogenaktiverad proteinkinasaktivitet hos Dahl-saltkänsliga råttor. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 306–315.
153. Son, D.; Kojima, I.; Inagi, R.; Matsumoto, M.; Fujita, T.; Nangaku, M. Kronisk hypoxi förvärrar njurskada via dämpning av Cu/Zn-SOD: En proteomisk analys. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008, 294, F62–F72.
154. Zhao, W.; Chen, SS; Chen, Y.; Ahokas, RA; Sun, Y. Njurfibros hos hypertensiva råttor: Oxidativ stresss roll. Am. J. Nephrol. 2008, 28, 548–554.
155. Vaziri, ND; Dicus, M.; Ho, ND; Boroujerdi-Rad, L.; Sindhu, RK Oxidativ stress och dysregulering av superoxiddismutas och NADPH-oxidas vid njurinsufficiens. Kidney Int. 2003, 63, 179–185.
156. Trnka, J.; Blaikie, FH; Smith, RA; Murphy, MP A Mitokondrierriktad nitroxid reduceras till sin hydroxylamin av Ubiquinol i mitokondrier. Fri radikal. Biol. Med. 2008, 44, 1406–1419.
157. Dikalov, S. Korssamtal mellan mitokondrier och NADPH-oxidaser. Fri radikal. Biol. Med. 2011, 51, 1289–1301.
158. Patil, NK; Parajuli, N.; MacMillan-Crow, LA; Mayeux, PR Inaktivering av njurmitokondriella andningskomplex och mangansuperoxiddismutas under sepsis: mitokondrierriktade antioxidanter mildrar skada. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 306, F734–F743.
159. Ding, W.; Liu, T.; Bi, X; Zhang, Z. Mitokondrierriktad antioxidant Mito-Tempo Skyddar mot Aldosteron-inducerad njurskada in vivo. Cell. Physiol. Biochem. 2017, 44, 741–750.
160. Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W.; Wang, Y. Mito-TEMPO lindrar njurfibros genom att minska inflammation, mitokondriell dysfunktion och endoplasmatisk retikulumstress. Oxid. Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 5828120.
161. Chu, S.; Mao, X.; Guo, H.; Wang, L.; Li, Z.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Zhang, X.; Peng, W. Indoxylsulfat förstärker endoteldysfunktion via ömsesidig roll för reaktiva syrearter och RhoA/ROCK-signalering hos 5/6 nefrektomiserade råttor. Fri radikal. Res. 2017, 51, 237–252.
1 Institutionen för internmedicin, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea; amorfati@catholic.ac.kr
2 Institutet för åldrande och metabola sjukdomar, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea