Del Ⅰ Effekten och säkerheten hos en lågnatriumdiet och spironolakton hos patienter med 1-3stadiet en kronisk njursjukdom: en pilotstudie

Abstrakt

1. Bakgrund

Överdrivet saltintag är associerat med försämringen av kronisk njursjukdom (CKD). Aldosteron är också känt som en oberoende riskfaktor för njurskador. Intag av natrium i kosten fungerar som en huvudstimulator vid aldosteronmedierad njurskada. Därför syftade den här studien till att ytterligare undersöka de njurskyddande effekterna och säkerheten av en diet med låg natriumhalt i kombination med spironolakton (SPL) i stadium 1-3en kronisk sjukdom.

2. Metoder

Denna enkelcenter, SPL-blinda randomiserade kontrollerade studie rekryterade patienter med stadium 1-3en CKD, randomiserade i tre grupper, lågnatrium (3g/d salt) plus placebo, medium-natrium (5g/d salt) plus SPL och lågnatriumhalt (3g/d salt) plus SPL. Patienterna fick 12 veckors intervention. De primära och sekundära effektmåtten var 24-h urinprotein respektive uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) i slutet av interventionen.

3. Resultat

A total of 74 patients were analyzed eventually. Significantly decreased 24-h urine protein was found in all three groups, from 0.37 to 0.23g/d (P=0.004) in the low-sodium+placebo group, from 0.44 to 0.29g/d (P=0.020) in the medium-sodium+SPL group, and from 0.35 to 0.31g/d (P=0.013) in the low-sodium +SPL group. There were no significant differences among the three groups in 24-h urine protein amount change after intervention from pretreatment values (P=0.760, ITT set). The results of the 24-h urine protein by using PP set analysis were similar to the ITT set. No significant differences in eGFR, nutritional, metabolic, inflammatory, and other biomarkers were observed across all three groups (P>0.05). Ingen säkerhetssignal observerades.

4. Slutsats

Ingen ytterligare fördel observerades när SPL ordinerades till patienter som redan gick på en lågnatriumdiet (3,0g/d). Ändå kan små doser av SPL gynna patienter med dålig natriumrestriktion. En kombination av kortvarig lågdos SPL och ARB är säker för patienter med stadium 1-3en CKD, men blodkalium måste övervakas regelbundet.

Nyckelord

Lågnatriumdiet, Mineralokortikoidreceptorantagonist, Kronisk njursjukdom, Spironolakton, Säkerhet,Cistanche fördelar.

Klicka här för att vetaCistanches effekter

Bakgrund

Incidensen av kronisk njursjukdom (CKD) växer över hela världen. USRDS 2018 avslöjade att CKD-prevalensen hos vuxna nådde 14,8 procent 2013–2016 [1]. En epidemiologisk undersökning i Kina 2012 indikerade en CKD-prevalens på 10,8 procent hos vuxna över 18 år [2]. För patienter med CKD är tidig intervention av stor betydelse för att kontrollera utvecklingen av CKD och minska dödligheten.

Högt saltintag är nära förknippat med utvecklingen av kronisk nyck-sjukdom. När urinens natrium-till-kreatininförhållande ökar med 100 mmol/L ökar risken för att CKD utvecklas till njursjukdom i slutstadiet (ESRD) med 1,61 gånger [3, 4]. Högt saltintag leder till nedsatt njurfunktion på olika sätt, inklusive ökad produktion av transformerande tillväxtfaktor (TGF)- 1 och förstärkt oxidativ stress och inflammatorisk respons i njuren [5–7]. Saltrestriktion minskar effekterna av ovanstående negativa faktorer, skyddar njurarna och förstärker de antiproteinuriska och antihypertensiva effekterna av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) antagonister såsom angiotensinomvandlande enzyminhibitorer (ACEI) och angiotensin II-receptorblockerare (ARB) ) [8, 9]. Heeg et al. [9] fann att effektiviteten av ACEI lisinopril för att minska albuminuri i hög grad beror på intaget av natrium i kosten. ACEI kunde inte minska albuminuri när natriumintaget från mat ökade från 50 till 200 mmol/d, medan den minskande effekten av ACEI på albuminuri återhämtade sig i enlighet med detta när natriumintaget minskades tillbaka till 50 mmol/d. Vogt et al. [10] visade att proteinuri minskade med 30 procent med enbart losartan som monoterapi. Minskningen ökade till 55 procent med tillsats av saltrestriktion och till 56 procent med tillsats av hydroklortiazid (HCT). De förstärkande effekterna av saltrestriktion på ARB-aktivitet verkade likna tillsatsen av diuretika. Slagman et al. [11] rapporterade att måttlig dietrestriktion är effektivare än den maximala dosen av angiotensinreceptorblockerare för att kontrollera proteinuri och blodtryck hos patienter med njursjukdom på en maximal dos av ACEI.

Aldosteron är ett steroidhormon med mineralokortikoidaktivitet. Historiskt sett har aldosteron visats huvudsakligen verka på de distala hopvikta tubuli i njuren, reglera extracellulär vätskekapacitet och kaliummetabolism. Men under de senaste 20 åren har studier visat att aldosteron spelar en omfattande roll [12–16]. Allt fler bevis har observerats för att aldosteron kan påverka hjärtat, blodkärlen, det centrala nervsystemet och njurarna, vilket främjar vaskulär ombyggnad, kollagenbildning och endoteldysfunktion [15, 16]. Dessa interaktioner spelar viktiga roller i patofysiologin för progressiv njurdysfunktion. Dessutom kan aldosteron/mineralokortikoidreceptorer (MR) också skada podocyter. Den förbättrade MR-effekten är nära förknippad med proteinläckage i njuren [17-20], vilket leder till CKD-progression. Med dessa nya insikter är mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA) som en ny behandlingsstrategi av särskilt intresse. Upptäckten av fenomenet "aldosteron-flykt" har gjort MRA ännu mer attraktiva för behandling av kronisk nyck-sjukdom [21]. Flera studier har utvärderat effekterna av MRA på blodtryckskontroll och minskning av proteinuri, såväl som deras möjliga roll för att fördröja utvecklingen av CKD [14, 22, 23].

Aldosteron har erkänts som en oberoende riskfaktor som förmedlar njurskada. En annan viktig parameter, natriumintag, kan dock inte ignoreras. För mer än 70 år sedan visade en banbrytande studie av Hans Selye att när desoxikortikosteronacetat (DOCA) används i en gnagarmodell av partiell nefrektomi, krävs felaktigt saltintag (3 procent saltvatten) för att framkalla betydande vaskulitförändringar i hjärtat och njurarna. [24]. En studie av Dahl-saltkänsliga råttor visade också att hög salthalt kunde inducera oxidativ stress och främja MR-aktivering i njurarna [20]. Dessa studier hjälpte till att förstå patogenesen av MR-inducerad njurskada och upprätta rimliga behandlingsplaner för CKD. Relevanta forskningsdata visade också att saltintag kan påverka balansen mellan de fördelaktiga och negativa effekterna av aldosteron [25]. Vid felaktigt saltintag minskar akut administrering av aldosteron nivåerna av fosforylerat extracellulärt kväveoxidsyntas (eNOS; vaskulärt skydd), ökar mängderna av fosforylerade extracellulära signalreglerade kinaser 1 och 2 (ERK1/2) och proteinkinas C ( negativt för blodkärlen). Omvänt ökar saltintagets nivåer av fosforylerad eNOS, minskar mängden ERK1/2 och proteinkinas C och minimerar eller reverserar svaret på akut aldosteronadministrering. Plasmaaldosteronnivåer olämpliga för intag av dietsalt skulle förstärka ovanstående fenomen. Hattori et al. [26] fann att under lågsaltförhållanden kan MRA helt undertrycka uttrycket av RAS-relaterade gener i myokardiet hos råttor, lindra myokardial oxidativ stress och inflammatorisk respons och fördröja myokardhypertrofi och fibros; under tiden är MRA endast delvis effektiv under förhållanden med hög salthalt.

Baserat på ovanstående är saltrestriktion inte bara fördelaktigt för njurskydd utan kan också förstärka den proteinuri-reducerande effekten av ACEI/ARB samtidigt som den lindrar aldosteron-associerad njurskada. Hittills är den huvudsakliga behandlingen som fördröjer utvecklingen av CKD och minskar risken för njursjukdom i slutstadiet RAAS-antagonister, inklusive ACEI- och ARB-läkemedel, såväl som direkta reninhämmare. Dessa mediciner är de nuvarande standardbehandlingsalternativen för CKD-patienter med proteinuri [27–31]. Dessa mediciner minskar dock bara risken för proteinuri och ESRD med 20–30 procent. Ytterligare nya terapier behövs med tanke på den enorma kostnadsbördan för CKD samt tillhörande fysiologiska och psykologiska skador på patienter [32, 33]. Därför syftar den här studien till att undersöka de njurskyddande effekterna och säkerheten av en diet med låg natriumhalt i kombination med en MRA, spironolakton (SPL), hos patienter med 1-3stadium en kronisk nycknesjukdom.

Cistanche-tillskott

Metoder

1. Deltagare

Patienter med stadium 1-3en CKD rekryterades i följd från den polikliniska avdelningen för nefrologi vid Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine från september 2014 till april 2017. Enligt K-DOQI riktlinjer [3, 4], diagnostiska kriterier för CKD inkluderar: 1) njurskada (onormal njurstruktur eller funktion) i mer än eller lika med 3 månader, med eller utan minskning av glomerulär filtrationshastighet (GFR); 2) GFR<60ml/(min·1.73 m2 ) for ≥3months, with or without evidence of renal injury. Inclusion criteria were 1) primary chronic glomerular disease with positive urinary protein or albumin, 2) estimated GFR (eGFR)≥45ml/min/1.73 m2, 3) aged 18–70years, 4) no clinical evidence of acute injury, and 5) no mental disorder and ability to cooperate

Uteslutningskriterier var 1) behandling med glukokortikoider, immunsuppressiva medel eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) i mer än en vecka under de senaste tre månaderna, 2) allvarliga primära sjukdomar som påverkar organ som hjärta, hjärna, lunga, lever eller hematopoetiska systemet, 3) maligna tumörer, tuberkulos och/eller andra akuta infektionssjukdomar, 4) graviditet, amning eller planering av graviditet inom kort hos kvinnor, 5) överkänslighet mot MRA såsom SPL och 6) deltagande i andra läkemedelsbaserade kliniska prövningar .

2. Studiedesign

Detta var en enkelcenter, dubbelblind (SPL-blind), randomiserad kontrollerad studie. Patienterna randomiserades i tre grupper och fick den tilldelade interventionen i 12 veckor. Slumptalen togs fram med hjälp av en slumptalstabell i förväg och förvarades i ett ogenomskinligt kuvert. Efter ingreppet upptäcktes bländning. Den aktuella studien godkändes av etikkommittén vid Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine (2013LL065), och skriftligt informerat samtycke erhölls från patienterna.

3. Gruppering och behandling

Kvalificerade patienter tilldelades slumpmässigt tre grupper innan inkörningsperioden började. (1) Lågnatrium plus placebogrupp. Patienterna genomgick strikt kontroll av det dagliga intaget av salt i kosten. Saltpåsen (3g/påse) och saltkontrollskeden tillhandahölls och saltpåsen byttes ut vid återbesöket. Utseendet, storleken, vikten, lukten och färgen på placebo (Zhejiang Conba Pharmaceutical Co., Ltd) var desamma som för SPL, och det administrerades oralt med 40 mg den första veckan och 20 mg därefter, en gång om dagen, 30 min. efter frukost. (2) Medium-natrium plus SPL-grupp. Saltpåsen (5 g/påse) och saltkontrollskeden tillhandahölls och SPL (20 mg tabletter; Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Co., Ltd) togs. SPL administrerades oralt med 40 mg första veckan och 20 mg därefter, en gång om dagen, 30 minuter efter frukost. (3) Låg-natrium plus SPL grupp. Patienterna genomgick strikt kontroll av det dagliga saltintaget i kosten. Förnödenheter och mediciner som SPL tillhandahölls, och saltpåsen byttes ut vid varje besök. Interventionen varade i 12 veckor.

Under inkörningsperioden (0–4 veckor) fick patienterna träning i optimal blodtrycks- och blodfettskontroll, bedömning av saltintaget och högkvalitativt kostval med rätt proteinintag. Grundläggande behandling under denna period inkluderade följande: 1) Kostråd enligt kinesisk expertkonsensus om proteinnäringsterapi för kronisk njursjukdom: proteinintaget i kosten är 0.8g/kg/d-1.{{ 8}}g/kg/d med 50 procent högt biologiskt värde protein, och kostens energiintag är 30–35kcal/kg/d, och utbildning av vuxna patienter för lågfettskost under behandlingen. 2) Blodtryckskontroll: ARB-dosen var stabil i mer än 3 månader vid tidpunkten för inskrivningen och bibehölls under hela studien. Bland patienterna använde 79,7 procent ARB (Irbesartan vid 75–150 mg eller Cozaar vid 50–100 mg), 10,8 procent använde kalciumkanalblockerare (CCB) och 1 patient använde blockerare. CCB och andra blodtryckssänkande läkemedel lades till patienter som visade förhöjt blodtryck under studien. ARB-doseringen förblev dock oförändrad. Inga diuretika användes i studien. Målblodtrycket var under 130/80 mmHg.

Alla patienter fick rutinmässig kost- och näringsvägledning för att korrekt registrera kostdagböcker (inklusive livsmedelstyper och mängder), och regelbunden poliklinisk uppföljning gjordes. Under studieperioden besöktes patienterna av tilldelade utredare, som delade ut mediciner, återvann mediciner och bytte saltpåsar för att säkerställa patientens följsamhet och säkerhet.

Herba Cistanche

4. Biomarkörbedömning

Uppföljningsbesöken ägde rum 0, 4, 8 och 12 veckor efter behandlingsstart. Vid varje uppföljningsbesök gjordes blodtrycksmätningar och laboratorietester (blod och urin). Självrapporterat kostintag och biverkningar dokumenterades. Vid besök vid 0 och 12 veckor gjordes också ett elektrokardiogram (EKG) och njurultraljud som en säkerhetsbedömning.

Det primära effektmåttet var {{0}}h urinprotein i slutet av interventionen i uppsättningen avsikt att behandla (ITT) och per-protokoll (PP). Det sekundära effektmåttet var eGFR i slutet av interventionen och analyserades i PP-uppsättningen. Näringsmässiga, metabola och inflammatoriska biomarkörer inklusive serumalbumin (ALB), serumprealbumin (PA), blodurinsyra (UA), totalkolesterol (TC), triglycerider (TG), lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) , och C-reaktivt protein (CRP) kontrollerades regelbundet. Förutom EKG och njurultraljud övervakades säkerhetsindikatorer inklusive blodrutin, leverfunktion, serumkreatinin (Scr), blodureakväve (BUN) och blodkalium regelbundet. Biverkningar som gynekomasti och sexuell dysfunktion övervakades också. Andra indikatorer inkluderade 24-h urinnatrium (24h-UNa), urinkalium (UK), blodtryck och uppskattat proteinintag i kosten (eDPI) [34]. 24h-UNa övervakades vid 0, 4, 8 och 12 veckor.

5. Statistisk analys

Den sista observationen som överfördes (LOCF) och en regressionsbaserad multipel imputeringsprocedur användes för att hantera de saknade data. Data analyserades med SPSS 19.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Kontinuerliga variabler med normalfördelning presenterades som medelvärden ± standardavvikelse (SD) och jämfördes med envägsvariansanalys (ANOVA) bland tre grupper. Parat t-test användes för att jämföra resultat mellan två tidpunkter i varje grupp. Kontinuerliga variabler med skev fördelning presenterades som median- och interkvartilintervall och jämfördes med Kruskal-Wallis-testet bland tre grupper. Wilcoxon rank-summetest användes för att jämföra resultat mellan två tidpunkter i varje grupp. Kategoriska variabler presenterades som frekvens och procent och jämfördes med Pearson Chi-kvadrattest. P<0.05 was considered statistically significant.

Cistanche piller

Referenser

1 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bragg-Gresham J, Balkrishnan R, et al. US Renal Data System 2018 års datarapport: Epidemiology of Kidney Disease i USA. Am J Kidney Dis. 2019;73:A7–8.

2. Zhang L, Wang F, Wang L, Wang W, Liu B, Liu J, et al. Prevalensen av kronisk njursjukdom i Kina: en tvärsnittsundersökning. Lansett. 2012;379:815–22.

3. Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Natriumintag, ACE-hämning och progression till ESRD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:165–73.

4. McQuarrie EP, Traynor JP, Taylor AH, Freel EM, Fox JG, Jardine AG, et al. Samband mellan urinnatrium, kreatinin, albumin och långtidsöverlevnad vid kronisk njursjukdom. Hypertoni. 2014;64:111–7.

5. Habibi J, Hayden MR, Ferrario CM, Sowers JR, Whaley-Connell AT. Saltladdning främjar njurskador via fibros hos unga kvinnliga Ren2-råttor. Cardiorenal Med. 2014;4:43–52.

6. Varagic J, Ahmad S, Brosnihan KB, Habibi J, Tilmon RD, Sowers JR, et al. Saltinducerad njurskada hos spontant hypertensiva råttor: effekter av nebivolol. Am J Nephrol. 2010;32:557–66.

7. Bernardi S, Tofoli B, Zennaro C, Tikellis C, Monticone S, Losurdo P, et al. Den saltrika dieten ökar det glomerulära ACE/ACE2-förhållandet, vilket leder till oxidativ stress och njurskador. Nephrol Dial Transplantation. 2012;27:1793–800.

8. Park JS, Kim S, Jo CH, Oh IH, Kim GH. Effekter av dietsaltbegränsning på njurprogression och interstitiell fibros vid adriamycinnefros. Njure Blood Press Res. 2014;39:86–96.

9. Heeg JE, de Jong PE, van der Hem GK, de Zeeuw D. Effektivitet och variation av den antiproteinuriska effekten av ACE-hämning av lisinopril. Kidney Int. 1989;36:272-9.

10. Vogt L, Waanders F, Boomsma F, de Zeeuw D, Navis G. Effekter av dietnatrium och hydroklortiazid på den antiproteinuriska effekten av losartan. J Am Soc Nephrol. 2008;19:999–1007.

11. Slagman MC, Waanders F, Hemmelder MH, Woittiez AJ, Janssen WM, Lambers Heerspink HJ, et al. Måttlig dietär natriumrestriktion lagt till angiotensinomvandlande enzymhämning jämfört med dubbel blockad för att sänka proteinuri och blodtryck: en randomiserad kontrollerad studie. BMJ. 2011;343:d4366.

12. Funder JW. Minireview: Aldosteron och mineralokortikoidreceptorer: dåtid, nutid och framtid. Endokrinologi. 2010;151:5098–102.

13. Funder JW. Aldosteron och mineralokortikoidreceptorer i det kardiovaskulära systemet. Prog Cardiovasc Dis. 2010;52:393–400.

14. Epstein M. Aldosteronblockad: en framväxande strategi för att upphäva progressiv njursjukdom. Am J Med. 2006;119:912–9.

15. Duprez DA. Rollen för renin-angiotensin-aldosteronsystemet i vaskulär ombyggnad och inflammation: en klinisk översyn. J Hypertens. 2006;24:983–91.

16. Duprez DA. Aldosteron och kärlsystemet: mekanismer som medierar resistent hypertoni. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9:13–8.

17. Shibata S, Nagase M, Yoshida S, Kawachi H, Fujita T. Podocyte som mål för aldosteron: roller av oxidativ stress och Sgk1. Hypertoni. 2007;49:355–64.

18. Shibata S, Nagase M, Yoshida S, Kawarazaki W, Kurihara H, Tanaka H, ​​et al. Modifiering av mineralokortikoidreceptorfunktion av Rac1 GTPase: implikation i proteinurisk njursjukdom. Nat Med. 2008;14:1370–6.

19. Mundel P, Reiser J. Proteinuria: an enzymatic disease of the podocyte? Kidney Int. 2010;77:571–80.

20. Nagase M, Shibata S, Yoshida S, Nagase T, Gotoda T, Fujita T. Podocytskada ligger till grund för glomerulopati hos Dahl-salthypertensiva råttor och reverseras av aldosteronblockerare. Hypertoni. 2006;47:1084–93.

21. Bomback AS, Klemmer PJ. Förekomsten och konsekvenserna av aldosterongenombrott. Nat Clin Practice Nephrol. 2007;3:486–92.

22. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Långtidseffekter av spironolakton på proteinuri och njurfunktion hos patienter med kronisk njursjukdom. Kidney Int. 2006;70:2116–23.

23. Furumatsu Y, Nagasawa Y, Tomida K, Mikami S, Kaneko T, Okada N, et al. Effekt av trippelblockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet på icke-diabetisk njursjukdom: tillägg av en aldosteronblockerare, spironolakton, till kombinationsbehandling med en angiotensinomvandlande enzymhämmare och angiotensin II-receptorblockerare. Hypertens Res. 2008;31:59–67.

24. Selye H, Hall CE, Rowley EM. Malign hypertoni producerad genom behandling med desoxikortikosteronacetat och natriumklorid. Can Med Assoc J. 1943;49:88–92.

25. Martinez DV, Rocha R, Matsumura M, Oestreicher E, Ochoa-Maya M, Roubsanthisuk W, et al. Förebyggande av hjärtskador med eplerenon: jämförelse med låg natriumdiet eller kaliumladdning. Hypertoni. 2002;39:614–8.

26. Hattori T, Murase T, Sugiura Y, Nagasawa K, Takahashi K, Ohtake M, et al. Effekter av saltstatus och blockad av mineralokortikoidreceptorer på aldosteroninducerad hjärtskada. Hypertens Res. 2014;37:125–33.

27. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, et al. Prevalensen av kronisk njursjukdom i USA. JAMA. 2007;298:2038–47.

28. O'Hare AM, Kaufman JS, Covinsky KE, Landefeld CS, McFarland LV, Larson EB. Aktuella riktlinjer för användning av angiotensinomvandlande enzymhämmare och angiotensin II-receptorantagonister vid kronisk njursjukdom: är evidensbasen relevant för äldre vuxna? Ann Intern Med. 2009;150:717–24.

29. Abboud H, Henrich WL. Klinisk praktik. Steg IV kronisk njursjukdom. N Engl J Med. 2010;362:56–65.

30. Fisher ND, Hollenberg NK. Reninhämning: vilka är de terapeutiska möjligheterna? J Am Soc Nephrol. 2005;16:592–9.

31. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK, Investigators AS. Aliskiren kombinerat med losartan vid typ 2-diabetes och nefropati. N Engl J Med. 2008;358:2433–46.

32. Rettig RA, Norris K, Nissenson AR. Kronisk njursjukdom i USA: en offentlig policy. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1902–10.

33. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al. Kronisk njursjukdom som ett globalt folkhälsoproblem: tillvägagångssätt och initiativ - ett ställningstagande från Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney Int. 2007;72:247–59.

34. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. En metod för att uppskatta kväveintag hos patienter med kronisk njursvikt. Kidney Int. 1985;27:58–65.

Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, ​​Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen och Yongjun Wang.