Akut njurskada

Prevalensen av akut njurskada (AKI) fortsätter att öka och vid upprepad skada anses AKI vara en viktig riskfaktor för utveckling av kronisk njursjukdom (CKD) [67].

Hypoxi, eller otillräcklig vävnadssyresättning, är en av huvudorsakerna till AKI. Detta tillstånd orsakas vanligtvis av hjärt- och/eller lungsjukdom och kan modelleras i prekliniska djurmodeller genom i/R-skada. Efter i/R-skada är minskat HA-uttryck associerat med minskad inflammation och förbättrad njuråterhämtning. Även om HA har föreslagits främja en pro-inflammatorisk miljö i de tidigare nämnda I/R-modellerna, förblir involveringen av MW-varianter av HA i utvecklingen av skada oklart. En liknande studie med I/R-skadamodellen fann dock att HMW-HA ackumulerades en dag efter skadan men bröts ned till mindre fragment med tiden. Dessa fynd tyder på att LMW-HA kan vara en förmedlare av den pro-inflammatoriska miljö som leder till AKI. Till stöd för denna hypotes har vi visat att il -10-inducerad HMW-HA har cytoprotektiva och antifibrotiska effekter efter I/R-skada.

Njurfibros och CKD

CKD drabbar barn oproportionerligt eftersom det är en obotlig, livslång sjukdom. Etiologin för pediatrisk CKD skiljer sig markant från den hos vuxna, med medfödda njur- och urinvägsavvikelser dominerande hos barn under 12 år och glomerulonefrit hos äldre barn [68].

Upprepad AKI leder ofta till ihållande aktivering av fibroblaster och i slutändan tubulär interstitiell fibros, ett oundvikligt resultat av CKD. Han et al. rapporterade ökat uttryck av HA, CD44 och LYVE-1 i områden med fibrotisk vävnad och noterade att ackumuleringen av HA var associerad med ökad -SMA [69], vilket resulterade i en pro-inflammatorisk och fibrotisk miljö i djurmodeller av CKD.

Även om det slutliga resultatet av CKD är interstitiell fibros som leder till njursvikt, är identifieringen av patienter med progressiv sjukdom utmanande i frånvaro av högriskbiomarkörer. Med tanke på HAs förmodade roll som en viktig förmedlare av fibros hos patienter med CKD, kan HA-serumnivåer hjälpa läkare att ge en mer definitiv diagnos. en studie av Akin et al. visade att genomsnittliga serumnivåer av HA var signifikant högre hos patienter med CKD än hos patienter med AKI. Dessutom fann man att HA-serumkoncentrationer i CKD-gruppen var selektivt korrelerade med serumalbuminkoncentrationer och proteinuri [70]. Dessa resultat tyder på att serum HA-koncentration kan användas som en biomarkör för att skilja CKD från AKI hos uremiska patienter med okänd njurfunktion.

Klicka här för att köpaCistanche-extrakt

En av de mest viktigaeffekterna av Cistanchepå njurarna är dess förmåga att förbättra njurfunktionen. I flera studier fick patienter med njursjukdom Cistanche-tillskott. Resultaten visade att Cistanche hjälpte till att minska inflammation, förbättra blodflödet till njurarna och öka utsöndringen av slaggprodukter från kroppen.

Obstruktiv uropati

Human obstruktiv uropati är ett vanligt tillstånd som vanligtvis orsakas av njursten, infektion, blodproppar eller tumörer. En studie fann liknande förändringar i hemagglutininnivåer mellan obstruerade och normala njurar, på grund av oskadade njurar som kompenserar för de otillfredsställda hemagglutininbehoven hos skadade njurar. Interstitiell HA-nivåer var förhöjda efter obstruktion på grund av stimulering av HA-syntes av papillära mesenkymala celler [71].

I likhet med sin roll i AKI, hjälper HMW-HA till att dämpa fibros efter obstruktion [22], vilket tyder på att HA MW kan spela en förbättrande roll i sjukdomen. I vår senaste publikation fann vi att HMW-HA ökade signifikant i interstitium omedelbart efter UUO-debut, och nådde en topp 3 dagar efter induktion, vilket indikerar ett initialt pro-regenerativt och cytoprotektivt svar på skada. Men med tiden ökade LMW-HA-nivåerna - troligen på grund av okontrollerad inflammation och ökade HYALs (Figur 2) - vilket i slutändan ledde till fibros. Ett schematiskt diagram visar hur HMW-HA dämpar UUO-inducerad interstitiell fibros (Figur 3).

HA är särskilt relevant för obstruktiv uropati eftersom det kan bilda negativt laddade gelliknande matriser, vilket ger dem förmågan att binda kristaller. Det har visat sig att HA är effektivt för att förhindra utfällning av kalciumsalter från lösning, och under fysiologiska förhållanden kan HA binda flera kalciumkarboxylgrupper och förhindra kristallisering [72]. Omvänt tyder andra rapporter om HAs roll vid bildning av njursten att det faktiskt fungerar som ett bindemedel för utfällda kalciumsalter i njurmärgen och cortex, vilket så småningom kan leda till Randalls plack och njursten. Kritiskt sett bedömde dock ingen av dessa studier effekten av molekylvikten av HA på patogenesen av obstruktion.

Ört Cistanche

Diabetisk nefropati

Diabetisk nefropati är den vanligaste orsaken till ckd5 i världen och kan drabba patienter med typ I (T1D) eller typ II (T2D) diabetes [73,74]. Även om T1D traditionellt har associerats med barn och ungdomar och T2D med vuxna, har ökningen av barnfetma lett till en ökad förekomst av T2D i ungdomspopulationen [75]. I båda fallen har HA konsekvent associerats med utvecklingen av diabetisk nefropati i flera in vitro-studier där förhöjda HA-nivåer hittades i djurmodeller av diabetes. Även om HA har identifierats som en mediator av interstitiell fibros, indikerar det inte den faktiska progressionen av diabetisk nefropati trots dess överuttryck i njuren [73].

En av de patologiska processer som leder till diabetisk nefropati är endotelskada, där HA är en nyckelkomponent i glykokalyxskiktet och därför skulle kunna fungera som en mer känslig biomarkör för diabetisk nefropati. För att bestämma effekten av endotelial HA-brist på diabetisk nefropati fann en studie att möss som saknade endotelial HAS2 uppvisade onormal glomerulär endotelstruktur. På liknande sätt visade en annan studie att HA-nivåerna i njurarna hos diabetiska råttor minskade vid 8 veckor [76]. HA har också testats som behandling för diabetisk nefropati, eftersom HMW-HA försvagade inflammation och glomeruloskleros hos T2D-möss. Med tanke på att diabetisk nefropati är en progressiv sjukdom kan tidig upptäckt av sjukdomen genom att bedöma hemagglutininnivåer ha diagnostiska och prognostiska fördelar.

IgA nefropati

IgA nefropati (IgAN) kännetecknas av ackumulering av immunglobulin A (IgA), en antikropp som inducerar inflammation i glomerulus. I svåra fall kan denna inflammatoriska process bilda en irreversibel fibrotisk halvmåne som så småningom leder till CKD [77].

Bindande till HA reglerar benöverbryggande proteiner leukocytaktivering och migration vid bindning till CD44, och benöverbryggande proteiner binder till samma receptor för att främja cellmigration och vidhäftning. Eftersom interaktionen mellan HA och OPN med CD44 är associerad med halvmånebildning, undersökte ett team av forskare om denna interaktion är relaterad till utvecklingen av IgAN. Deras studie visade en korrelation inte bara mellan HA/CD44-bindning och IgAN utan också mellan interstitiellt uttryck av benöverbryggande proteiner och CD44 och graden av tubulointerstitiell skada och kroniska glomerulära lesioner. Därefter undersökte en annan grupp rollen av -SMA som ett halvmånebildningsassocierat protein vid halvmåneglomerulonefrit och fann att -SMA, CD44, HA och benöverbryggande proteinnivåer uppreglerades tidigt i sjukdomen. Dessutom visade sig CD44-HA och cd44 -benbryggande proteinkomplex främja cell-matris- och myofibroblast-interaktioner, vilket kan transducera nyckelsignaler under halvmåneutveckling.

Dessa samlade data tyder på att interaktioner mellan -SMA, CD44, HA och benbroproteiner spelar en roll i utvecklingen av halvmåneskära glomerulonefrit och att inriktning på HA-relaterade effekter kan ge terapeutiska fördelar.

Cistanche-tillskott

Vesikoureteral reflux

Vesikoureteral reflux (VUR) är ett tillstånd som förekommer hos cirka 1 procent av den pediatriska populationen där urin rinner retrogradt från urinblåsan in i urinledaren och slutligen in i njuren [78]. VUR orsakad av ofullständig stängning av ventilen vid vesikoureteral junction klassificeras som primär, eller VUR orsakad av intravesikal hypertoni klassificeras som sekundär [79].

HA har testats som ett terapeutiskt medel för detta tillstånd, och flera kliniska studier har visat att dextran/hyaluronsyra (Dx/HA) injektion är en säker och effektiv behandling för patienter med primär VUR. En studie visade att Dx/HA-sampolymer reducerade VUR-inducerade urinvägsinfektioner (UTI), och andra liknande studier har visat att VUR med obstruktion av bäcken ureteral junction har en upplösningsframgångsgrad på nästan 85 procent [80]. Eftersom VUR också är nära förknippat med njurfibros har andra studier visat att endoskopisk behandling med Dx/HA är effektiv för att minska fibros [81]. Dessutom är incidensen av urinvägsinfektion efter öppen operation 2 - 5 gånger högre än vid Dx/HA-behandling, beroende på den samtidiga febern [82]. Effekten av HA-baserad terapi i VUR framhäver dess säkerhet och sätter ett prejudikat för de potentiella fördelarna med HA vid andra njursjukdomar.

Slutsats

Att förstå den tveeggade karaktären hos HA MW-varianten ger insikt i de till synes motsägelsefulla rollerna för HA in vivo. Även HMW-HA, som är känt för att ha antiinflammatoriska/fibrotiska effekter, kan bli skadligt om det bryts ner i kortare oligosackarid- eller LMW-varianter. Dessa storleksvarianter och deras motsvarande interaktioner med kofaktorer som HAS, HYAL, HA-receptorer och bindande proteiner tyder på att HA är en del av en mycket subtil signalväg vid olika njursjukdomar. I själva verket, i samband med HAS/HA/CD44-signalkomplexet, har omvandlingen av HA från hög till låg molekylvikt visat sig förmedla tumörprogression, vilket ger ett lovande terapeutiskt mål för njurcancerforskning [83]. Dessutom kan HA fungera som en potentiell biomarkör, eftersom tillväxtfaktorer och cytokiner observeras vara uppreglerade i HA vid transplantatavstötning. Detta leder till ackumulering av HA i njurbarken och sklerotiska kärl, istället för dess normala närvaro i medulla under fysiologiska förhållanden [84,85]. Dessa lovande kliniska tillämpningar belyser behovet av att ytterligare undersöka HA och dess accessoriska molekyler, särskilt i samband med deras molekylvikt. När forskare upptäcker den större komplexiteten hos HA-signalmekanismer kan dessa insikter användas för att förbättra prognosen för pediatriska patienter med olika njursjukdomar.

Standardiserad Cistanche

Cistanche är en typ av ökenväxt som har använts i århundraden inom traditionell kinesisk medicin för sina hälsofördelar. Ett av huvudområdena där Cistanche är känt för att ha en positiv effekt är på njurarna. I den här artikeln kommer vi att utforska de olika sätten på vilka Cistanche påverkar njurarna och hur det kan gynna dem som lider av njurrelaterade tillstånd.

REFERENSER

67. Hsu RK, Hsu CY (2016) Rollen av akut njurskada vid kronisk njursjukdom. Semin Nephrol 36:283–292

68. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ (2012) Epidemiologi av kronisk njursjukdom hos barn. Pediatr Nephrol 27:363–373

69. Han DH, Song HK, Lee SY, Song JH, Piao SG, Yoon HE, Ghee JY, Yoon HJ, Kim J, Yang CW (20100 Uppreglering av hyaluronan och dess bindningsreceptorer i en experimentell modell av kronisk cyklosporinnefropati. Nefrologi (Carlton) 15:216-224

70. Akin D, Ozmen S, Yilmaz ME (2017) Hyaluronsyra som en ny biomarkör för att skilja akut njurskada från kronisk njursjukdom. Iran J Kidney Dis 11:409–413

71. Johnsson C, Hällgren R, Wahlberg J, Tufveson G (1997) Njurackumulering och distribution av hyaluronan efter ureterobstruktion. Scand J Urol Nephrol 31:327–331

72. Lamontagne CA, Plante GE, Grandbois M (2011) Karakterisering av hyaluronsyrainteraktion med kalciumoxalatkristaller: implikation av kristallytorna, pH och citrat. J Mol Recognit 24:733–740

73. Lewis A, Steadman R, Manley P, Craig K, de la Motte C, Hascall V, Phillips AO (2008) Diabetisk nefropati, inflammation, hyaluronan och interstitiell fibros. Histol Histopathol 23:731–739

74. Stridh S, Palm F, Hansell P (2012) Renal interstitiell hyaluronan: funktionella aspekter under normala och patologiska tillstånd. Am J Phys Regul Integr Comp Phys 302:R1235–R1249

75. Pettitt DJ, Talton J, Dabelea D, Divers J, Imperatore G, Lawrence JM, Liese AD, Linder B, Mayer-Davis EJ, Pihoker C, Saydah SH, Standiford DA, Hamman RF, SEARCH for Diabetes in Youth Study Group (2014) Prevalens av diabetes hos ungdomar i USA 2009: studien SEARCH for diabetes in youth. Diabetesvård 37:402– 408

76. Pourghasem M, Nasiri E, Sum S, Shafi H (2013) Bedömningen av tidiga glykosaminoglykankoncentrationsförändringar i njuren hos diabetiska råttor genom färgning av kritisk elektrolytkoncentration. Int J Mol Cell Med 2:58–63

77. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN (2017) IgA nefropati. Clin J Am Soc Nephrol 12:677–686

78. Mak RH, Kuo HJ (2003) Primär ureteral reflux: nya insikter från molekylära och genetiska studier. Curr Opin Pediatr 15:181–185

79. Bundy DG (2007) Vesikoureteral reflux. Pediatr Rev 28:e6–e8 diskussion e8

80. Kajbafzadeh AM, Tourchi A, Ebadi M (2013) Resultatet av initial endoskopisk behandling vid hantering av samtidig vesikoureteral reflux och obstruktion av ureteropelvic korsning. Urology 81:1040–1045

81. Blais AS, Morin F, Cloutier J, Moore K, Bolduc S (2015) Effekten av dextranomerhyaluronsyra och polyakrylamidhydrogel vid endoskopisk behandling av vesikoureteral reflux: en jämförande studie. Can Urol Assoc J 9:202–206

82. Elmore JM, Kirsch AJ, Heiss EA, Gilchrist A, Scherz HC (2008) Incidensen av urinvägsinfektioner hos barn efter framgångsrik ureteral reimplantation kontra endoskopisk dextranomer/hyaluronsyraimplantation. J Urol 179:2364–2367 diskussion 2367-2368

83. Karousou E, Misra S, Ghatak S, Dobra K, Götte M, Vigetti D, Passi A, Karamanos NK, Skandalis SS (2017) Roller och inriktning av HAS/hyaluronan/CD44-molekylsystemet vid cancer. Matrix Biol 59:3–22

84. Wells AF, Larsson E, Tengblad A, Fellström B, Tufveson G, Klareskog L, Laurent TC (1990) The localization of hyaluronan in normal and rejected human kidneys. Transplantation 50:240– 243

85. Hansell P, Göransson V, Odlind C, Gerdin B, Hällgren R (2000) Hyaluronanhalt i njuren i olika tillstånd av kroppsvätskebalans. Kidney Int 58:2061–2068

Aditya Kaul¹; Kavya L. Singampalli^1,2,3; Umang M. Parikh¹ ; Ling Yu¹; Sundeep G. Keswani¹; Xinyi Wang¹

1 Laboratory for Regenerative Tissue Repair, Division of Pediatric Surgery, Department of Surgery, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA

2 Medical Scientist Training Program, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA

3 Institutionen för bioteknik, Rice University, Houston 77030, TX, USA