(Del I) Arakidonsyras roll och dess metaboliter i de biologiska och kliniska manifestationerna av idiopatiskt nefrotiskt syndrom
Mar 26, 2022
Abstrakt: Studier rörande rollen av arakidonsyra (AA) och dess metaboliter injursjukdomär sällsynta, och det gäller särskilt idiopatiskt nefrotiskt syndrom (INS). är en av de vanligaste glomerulära sjukdomarna i barndomen; den kännetecknas av dysfunktion av T-lymfocyter, förändringar av pro- och antikoagulantfaktornivåer och ökat antal trombocyter och aggregation, vilket leder till trombofili. AA och dess metaboliter är involverade i flera biologiska processer. Här beskriver vi de huvudsakliga områden där de kan spela en betydande roll, särskilt när det gäller deras effekter pånjureoch mekanismerna bakom INS.AA och dess metaboliter påverkar cellmembranets fluiditet och permeabilitet, modulerar blodplättsaktivitet och koagulering, reglerar lymfocytaktivitet och inflammation, bevarar permeabiliteten för den glomerulära barriären, påverkar podocyternas fysiologi och spelar en roll injur-fibros. Vi ger också förslag på dietåtgärder som kan förhindra en obalans mellan arakidonsyra och dess moderförening linolsyra, för att motverka det inflammatoriska tillstånd som kännetecknar många njursjukdomar. På denna grund har studier av AA injursjukdomframstå som ett viktigt fält att utforska, med möjliga relevanta resultat på biologisk, kost- och farmakologisk nivå, i det slutliga perspektivet för AA att modulera INS kliniska manifestationer.
Nyckelord:njure; arakidonsyra; nefrotiskt syndrom; njursjukdom; njurfibros
CISTANCHE KOMMER FÖRBÄTTRA NJUR-/NJÖRSJUKDOMAR
1. Introduktion Idiopatiskt nefrotiskt syndrom (INS) är en av de vanligaste glomerulära sjukdomarna i barndomen [1]. Det kännetecknas av proteinuri, orsakad av podocytskador, hypoalbuminemi, hyperlipidemi och ödem[1]. Även om den exakta orsaken till podocytskada fortfarande inte är helt klarlagd [1], är det välkänt att hyperlipidemi är relaterad till urinförlust av transportproteiner, som bär fritt kolesterol, och till den därav följande kompensatoriska ökningen av syntesen av proteiner involverade i triglycerider metabolism [1]. Två teorier har föreslagits för att förklara patogenesen av ödem i INS. Enligt den klassiska underfyllningshypotesen minskar hypoalbuminemi det onkotiska trycket i plasma, vilket leder till natrium- och vattenretention och vattenläckage till interstitium |2]. Samtidigt postulerar överfyllnadshypotesen att proteinuri är den primära orsaken till natriumretention, med åtföljande volymexpansion och läckage av överskottsvätska in i interstitium3. Andra biokemiska förändringar beskrevs också i INS, såsom förändringar i nivåer av pro- och antikoagulationsfaktorer och ökat antal blodplättar och aggregation, vilket leder till ett hyperkoagulerbart tillstånd [4].
Baserat på deras svar på kortikosteroidbehandling klassificeras barn med INS som steroidkänsliga patienter, vilket inkluderar de med sällsynta skov, ofta återfallande eller steroidberoende patienter som har en gynnsam prognos eller steroidresistenta patienter som har en ogynnsam prognos i de flesta fall. Histopatologi avslöjar vanligtvis en minimal sjukdomsförändring, som kännetecknas av det normala glomerulära utseendet vid ljusmikroskopi och tecken på förändringar av podocytfotsprocesser vid elektronmikroskopi; fokal segmentell glomeruloskleros och interstitiell fibros kan hittas i steroidresistenta fall [5,6].
Patogenesen av INS har inte helt klarlagts. Exklusive genetiska orsaker, involverar huvudteorin för immunmedierade fall dysfunktion av T-lymfocyter, vilket skulle byta till produktion av fortfarande dåligt definierade permeabilitetsfaktorer som stör uttrycket och/eller funktionen av nyckelproteiner i podocyten, och därmed vara den huvudsakliga bovarna för proteinuri [7]. Kandidater för de cirkulerande faktorerna som påverkar glomerulär permeabilitet inkluderar angiopoietinliknande 4(ANGPTL4), kortikotrofinliknande cytokin-1 (CLC-1) och löslig urokinasplasminogenaktivatorreceptor(suPAR) [1]. Arakidonsyra (AA) är en långkedjig fleromättad fettsyra i omega-gruppen{10} och representerar 7 till 10 procent av de totala cirkulerande fettsyror; det är den näst vanligaste omega-6-fettsyran i människokroppen[8](tabell 1), där linolsyra (LA) är den första. AA syntetiseras endogent från LA genom tre steg förmedlade av två enzymer, desaturas och elongas, och kan också härröra från kosten. I sin tur är AA ett substrat av elongaser för syntes av längre fettsyror från omega-6-serien.
AA metaboliseras av tre typer av oxygenaser: cyklooxygenas (COX), lipoxygenas (LOX) och cytokrom P450, vilket leder till generering av eikosanoider, nämligen prostaglandiner, tromboxan, leukotriener och hydroxieikosatetraensyror.
Blod AA-nivåer återspeglar inte dess syntes- och metaboliseringsvägar (Figur 1), eftersom de hålls konstanta, även på bekostnad av andra biologiska faktorer, som observerats hos patienter med epidermolysis bullosa 9], där det trots ett stort antal aktiva AA-metaboliter, AA-nivån är jämförbar med den för friska kontroller. Detta fenomen har observerats vid flera andra kroniska inflammatoriska sjukdomar, till exempel cystisk fibros [10], även om den exakta mekanismen bakom det är oklart.
AA är involverat i flera biologiska processer, antingen i hälsa eller sjukdom. Här beskriver vi dess roll i nefrotiskt syndrom ur ett biologiskt och kliniskt perspektiv. AA påverkar cellmembranets fluiditet och permeabilitet och modulerar trombocytfunktion och immunsystemets aktivering; dessutom påverkar det glomerulär och tubulär funktion, podocyternas fysiopatologi och processen förnjur-fibros. Vi beskriver också interaktionerna mellan AA och de vanliga läkemedlen som ordineras för INS-behandling. Slutligen diskuteras vilken roll AA-balansen spelar i kosten och dess näringskällor. För denna recension var PubMed (www.pubmed.gov, tillgänglig den 28 februari 2021) den enda källan till artiklarna. Ingen gräns gavs för publiceringsdatum för artiklarna, och följande nyckelord användes: arakidonsyra, arakidonsyrametabolism, cellmembran, immunsystem, nefrotiskt syndrom, membranreceptor, koagulation, blodplättar, arakidonsyraväg, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI farmakogenomik, ciklosporin A, takrolimus,njursjukdomarakidonsyra ochnjure, podocyt, podocyt och arakidonsyra, 20-HETE,20-HETE-metabolism, njurefibros, SNI-farmakogenomik, CYP och alla nyckelord relaterade till den biologiska mekanismen som redovisas i varje kapitel.
2. Cellmembranfluiditet och permeabilitet Det beskrevs nyligen att erytrocytmembran hos patienter med INS skiljer sig från de hos normala försökspersoner, särskilt på grund av minskad membranfluiditet [11].
AA är en av de mest förekommande fettsyrorna i cellmembranet, som den ger rörlighet och flexibilitet [12,13]. Fettsyrasammansättningen bestämmer viskositeten hos celllipiddubbelskiktet och membranfluiditeten, vilket direkt påverkar funktionen hos specifika membranproteiner, som till exempel de som är involverade i cellulär inflammatorisk signalering, nämligen lymfocytfunktionsassocierat antigen 1(LFA{{4) }}), intercellulär adhesionsmolekyl 1 (ICAM-1) och ett kluster av differentiering 2 (CD2) [12,13].
När det gäller membranpermeabilitet verkar AA på Ca2 plus cellbelastning [10] med dubbel effekt: vid låga mikromolära koncentrationer ökar den Ca2 plus -ATPas-aktiviteten, medan den vid högre koncentrationer minskar ATPas-aktiviteten. Detta kan bero på en ospecifik och icke-fysiologisk hämmande effekt på den hydrolytiska aktiviteten av P-typ ATPas. ATPaser är en superfamilj av lipidpumpar som bland annat är involverade i sekretion och absorption vidnjurenivå; dessa pumpar blockeras av proteinkinas C-hämmare [14]. AA ökar membranpermeabiliteten för kalcium, vilket är en nyckelfaktor för trombocytaktivering |15].
CISTANCHE KOMMER ATT FÖRBÄTTRA NJUR-/NJÖRSFULLT
AA kan verka på jonkanaler genom att antingen binda till eller infoga bland membranmolekylerna, och på så sätt modifiera de mekaniska egenskaperna hos cellmembranet och modulera kanalfunktionen [16]. AA har också en direkt effekt på flera membrankaliumkanaler, antingen genom att accelerera deras inaktivering (i synnerhet kanalerna av A-typ och fördröjda likriktarkanaler), eller genom att inducera aktiveringen av spänningsoberoende kanaler med stor konduktans. Kaliumkanalerna i tvåporsdomänen inaktiveras också av AA, till skillnad från vad som vanligtvis sker med klassiska K-kanalblockerande läkemedel 16]. Transient receptor potential channels (TPR) aktiveras istället direkt av AA och dess lipoxygenas (LOX)-härledda metaboliter [16] (nämligen 12-och 15-(S)-hydroperoxieikosatetraensyror,{{12 }}och 15-(S)-hydroxieikosatetraensyror och leukotrien B4).LOX-metaboliter kan aktivera TPR-kanalen på grund av sin struktur som efterliknar kapsaicinstrukturen [17]. Intressant nog har AA och dess metaboliska biprodukters effekter på kalcium- och kaliumbalansen på membrannivå antagits ligga bakom de molekylärrelaterade störningarna i INS[6].
När det gäller membranfluiditet är albumin det huvudsakliga fettsyrabindande proteinet i extracellulär vätska, med sju fettsyrabindande platser [18]. Albumin ökar AA-frisättning från cellmembran på ett koncentrationsberoende sätt, genom att interagera med membranfosfolipider på den extracellulära ytan; i synnerhet interagerar positivt laddade argininrester vid eller nära albumins bindningsställen för LCFA med AA, vilket bestämmer dess frisättning från fosfolipidskiktet19]. Således minskar albumin cellmembranpermeabiliteten hos endotelceller och cirkulerande celler för vatten och små lösta ämnen [19]. Sammanfattningsvis reglerar mängden AA i cellmembran flera cellulära funktioner och alla faktorer som varierar mängden AA i membranet kan spela en betydande patogenetisk roll injursjukdom.
3. Trombocytaggregation och koagulering Två av de mest aktiva föreningarna relaterade till trombocytfunktion är tromboxan och prostacyklin, båda metaboliter av AA [20]. AA frisätts från blodplättsmembranet av fosfolipas A2(PLA2), som hydrolyserar bindningen mellan fosfolipidernas andra fettsyra och glycerolmolekylen. Den frigjorda AA metaboliseras sedan av cyklooxygenas [21], och genererar prostaglandin G2 och därefter prostaglandin H. Därefter kan två olika vägar ske: den första, i blodplättarna, leder till syntesen av tromboxan A2 (TXA2) och därefter B,(TXB); den andra, inom endotelcellerna, leder till syntesen av prostacyklin (PGl2) (Figur 2).
TXA, stimulerar trombocytaktivering och aggregation, via trombocytfibrinogenbindande IIb 3-receptorer [4]. Prostacykliner däremot hämmar trombocytaktivering genom att aktivera G-proteinkopplade receptorer på blodplättar och endotelceller. Vid bindning till prostacyklinreceptorn, PGI, inducerar adenylcyklas cAMP-produktion, vilket i sin tur hämmar trombocytaktivering [22].
En högre incidens av ökad trombocytaggregation och tromboembolism har rapporterats vid nefrotiskt syndrom, i relation till konsekvent förhöjda nivåer av fibrinogen. Dessutom ökar både hyperlipidemi och hypoalbuminemi, som är karakteristiska fynd för nefrotiskt syndrom, tromboxantillgängligheten genom produktion av TXA, prekursorer. och avlägsnande av TXA, hämmare [23]. Den exakta mekanismen bakom denna process är fortfarande okänd, men den involverar förmodligen en ökning av PLA, aktivitet, relaterad till onormalt höga kolesterolnivåer [24]. Därför kan arakidonsyra, som är prekursorn till tromboxan, anses vara en avgörande aktör i den trombocytrelaterade koagulationsprocessen.
Det är värt att notera att i en klinisk prövning som rekryterade sex friska manliga frivilliga, utfodrade i 50 dagar med en diet innehållande 1,7 g/dag av AA, och sex kontroller, utfodras med en diet innehållande 210 mg/dag av AA [20], måttligt intag av livsmedel rika på AA, liksom de från den första gruppen, hade endast milda effekter på blodkoagulation, trombocytfunktion och blodplättsfettsyrasammansättning jämfört med kontroller. Författarna tillskrev den dåliga effekten av arakidonsyratillskott till den måttliga mängden i vilken det tillfördes. I trombocyter metaboliseras PGH2 till tromboxan A2, vilket aktiverar koagulation och trombocytaggregation, medan det i endotelceller genereras prostaglandin 2 (PGI2), som har en antikoagulerande effekt.
4. Immunförsvar Den terapeutiska effekten av Rituximab för att modifiera förloppet av steroidberoende nefrotiskt syndrom antydde att B-celler spelar en nyckelroll i patogenesen av INS. Detta bekräftades nyligen av bevis på en patologisk ökning av minnes B-celler i INS [25]. Dessutom visade andra studier en minskning av Treg-celler [26], dysregulation av T-celler [27l lägre nivåer av NK- och NKT-celler och ökade nivåer av inflammatoriska markörer under proteinuri [28,29]. Dessa studier bekräftar [1] att immunsystemet spelar en avgörande roll i icke-genetiska INS och specifikt i förlusten av den glomerulära barriärfunktionen, genom att aktivera den inflammatoriska processen mot podocyter.
CISTANCHE KOMMER ATT FÖRBÄTTRA NJUR-/NJURINFEKTION
I immunceller, som lymfocyter, neutrofiler och monocyter, utgör AA cirka 20 procent av de totala fettsyrorna, medan EPA och DHA utgör 1 procent respektive 2,5 procent [30]. Det rapporterades att oral administrering av omega-3-fettsyror ändrar mönstret för produktion av eikosanoider genom att öka resolvinproduktionen, vilket påverkar fagocytos, T-cellssignalering och antigenpresentationsförmåga. Dessa effekter verkar förmedlas på membrannivå [30].
Fördelningen av AA inom intracellulära lipidpooler i inflammatoriska celler har en viktig roll för att reglera eikosanoiderproduktionen. Faktum är att en pool av AA identifierades inom triglyceriderna av mastceller, eosinofiler, monocyter och blodplättar [31].
När inflammatoriska celler aktiveras frisätts AA från membranfosfolipider in i cellen och införlivas delvis i intracellulära triglycerider, redo att tillföra membranfosfolipider igen efter att cellaktiveringen har avslutats [32].
Således kan AA-metaboliter agera på flera sätt på lymfocytaktiviteten, påverka inflammationsnivåerna [32-34] (tabell 2) och möjligen förloppet av INS. När det gäller B-, NK- och T-celler är de huvudsakliga AA-metaboliterna PGE2, LTB4 och TXA2: PGE produceras av nästan alla celler i kroppen [35]. Utsöndrad PGE, verkar på ett autokrint eller parakrint sätt genom sina fyra besläktade G-proteinkopplade receptorer EP1 till EP4 【36】. Det hämmar T-cells- och NK-cellsproliferation, såväl som IFN- och IL-12-produktion [37], och binder deras cellytereceptorer [38]. PGE2 hämmar också B-cellsaktivering sekundärt till I-4-stimulering på ett specifikt sätt och ökar produktionen av IgE och IgG1 [39].
LTB utövar pleiotropa effekter på lymfocyter och reglerar immunsvaret på ett dynamiskt, celltyps- och kontextberoende sätt: LTB, förbättrar T-cellsrekrytering, det hämmar de Moyo iTreg-generering och ökar interleukin-17(IL{ {4}}) cytokinproduktion under T-cellsdifferentiering. LTB reglerar också migrationen av olika lymfoid-härledda celltyper på olika sätt som varierar beroende på sjukdom och vävnad [A0]. TXA,, en annan produkt av AA-metabolism, hämmar naiv T-cellsproliferation och utövar flera effekter på mogna T-lymfocyter: det hämmar T-cellsinteraktion med dendritiska celler, ökar T-cellsproliferation och aktivering, och har visat sig topiskt förbättra cytotoxisk aktivitet hos immunceller [37]. Dessutom har eosinofiler, mastceller, makrofager, dendritiska celler och Th2-lymfocyter ytmembranreceptorer för arakidonhärledda metaboliter, särskilt för prostaglandin D2 cysteinylleukotriener D4 och E, och lipoxin A4[33], men dessa fynd har inte bekräftats. hittills hos patienter med INS. Farmakologisk modulering av AA-metaboliter kan minska den inflammatoriska skadan på podocyten. Den patogenetiska rollen för AA stöds av det faktum att mediciner nyligen har administrerats för att rikta AA-metabolism och minskanjurinflammation[21,34]. De inkluderar aspirin, nimesulid, livslångt, baicalein och andra. Några av dem är i ett tidigt utvecklingsstadium förnjursjukdomarsom diabetisk nefropati, glomerulonefrit och idiopatisk membranös nefropati [34].
