Del Ⅰ Molekylära mekanismer och terapeutisk potential hos - och -Asarone vid behandling av neurologiska störningar

Abstrakt

Neurologiska störningar är viktiga orsaker till sjuklighet och dödlighet runt om i världen. Den ökande förekomsten av neurologiska störningar, associerade med en åldrande befolkning, har intensifierat den samhälleliga bördan som är förknippad med dessa sjukdomar, för vilka det för närvarande inte finns några effektiva behandlingsstrategier. Därför är identifiering och utveckling av nya terapeutiska tillvägagångssätt, som kan stoppa eller vända neuronal förlust genom att inrikta sig på de underliggande orsaksfaktorerna som leder till neurodegeneration och neuronal celldöd, brådskande nödvändig. Växter och andra naturliga produkter har utforskats som källor till säkra, naturligt förekommande sekundära metaboliter med potentiella neuroprotektiva egenskaper. De sekundära metaboliterna - och -asaronen finns i höga halter i rhizomen hos medicinalväxten Acorus calamus (L.). - och -asaron uppvisar flera farmakologiska egenskaper inklusive antioxidant, antiinflammatorisk, antiapoptotisk, anticancer och neuroprotektiva effekter. Denna artikel syftar till att ge en översikt över den aktuella forskningen om den terapeutiska potentialen hos - och -asaron vid behandling av neurologiska störningar, särskilt neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom (AD), Parkinsons sjukdom (PD) såväl som cerebral ischemisk sjukdom och epilepsi. Aktuell forskning indikerar att - och -asarone utövar neuroprotektiva effekter genom att mildra oxidativ stress, onormal proteinackumulering, neuroinflammation, neurotrofisk faktorbrist och främja neuronal cellöverlevnad, samt aktivera olika neuroprotektiva signalvägar. Även om de gynnsamma effekterna som utövas av - och -asaron har påvisats genom in vitro och in vivo djurstudier, krävs ytterligare forskning för att översätta laboratorieresultat till säkra och effektiva terapier för patienter med AD, PD och andra neurologiska och neurodegenerativa sjukdomar.

Nyckelord

-asarone; -asarone; neuroskydd; neuroinflammation; molekylär roll; terapeutisk; neurologiska störningar;Cistanche fördelar.

Klicka här för att hämtavad är fördelen med Cistanche

Introduktion

Nervsystemet, ett komplext nätverk av nerver och specialiserade celler, ansvarar för kontrollen av kroppen och kommunikationen mellan dess delar. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) definieras neurologiska störningar som sjukdomar i det centrala och perifera nervsystemet [1]. Neurologiska störningar kan påverka hjärnan, kranialnerver, perifera nerver och ryggmärg och inkluderar neurotraumatiska sjukdomar, såsom stroke och ryggmärgsskada; neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom (AD) och Parkinsons sjukdom (PD); samt neuropsykologiska störningar, såsom depression och schizofreni [2]. I allmänhet kännetecknas neurologiska störningar av akut och progressiv neurondegeneration, vilket i slutändan resulterar i hjärndysfunktion och neuronal celldöd [3]. De underliggande molekylära mekanismerna för neurodegeneration inkluderar förändringar i fosfolipidmetabolism, ackumulering av lipidperoxider, mitokondriell dysfunktion, proteinfelveckning, onormal proteinaggregation, minskade cellulära energinivåer, störd kalcium (Ca).^{2 plus}) homeostas, excitotoxicitet, oxidativ stress, neuroinflammation, oreglerad hormonell signalering och apoptos [4–6].

AD, en av de vanligaste neurodegenerativa sjukdomarna, kännetecknas av en progressiv försämring av inlärning, minne och andra kognitiva funktioner med åldern. På cellulär nivå är AD associerad med bildandet av extracellulära plack bestående av amyloid-beta (A ) och neurofibrillära trassel som leder till omfattande neuronal förlust. Genom att minska cellulära energinivåer och öka oxidativ stress, inflammation och apoptos leder dessa "senila" plack och aggregat till neuronal celldöd [7–9].

PD, den näst vanligaste neurodegenerativa sjukdomen, kännetecknas patologiskt av den progressiva förlusten av dopaminerga neuroner i substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Denna nigrala neuronala förlust resulterar följaktligen i dopaminbrist (DA) i striatum (ST), som är korrelerad med motoriska underskott som skakningar, stelhet, bradykinesi, postural instabilitet och gångförsämring [12]. Dopaminerg celldöd vid PD är associerad med utvecklingen av intracellulära synukleinaggregat som kallas Lewy-kroppar [13].

Cerebral ischemisk sjukdom, en vanlig form av stroke, är den femte vanligaste dödsorsaken och handikapp som drabbar en miljon amerikaner varje år [14]. Det orsakas av blockering av blodkärl på grund av en tromb eller embolus [15]. I vila får hjärnan cirka 20 procent av kroppens totala blodtillförsel och är därför mycket känslig för ischemiska händelser, och även kortvarig ischemi kan resultera i betydande hjärnskador [15]. Under cerebral ischemi berövas en del av hjärnan syre och näringsämnen, vilket initierar en kaskad av cellulära och metabola händelser som kan resultera i allvarliga hjärnskador. En stor mängd bevis tyder på att frisättningen av överskott av glutamat under och efter en ischemisk förolämpning leder till glutamatreceptorhyperaktivitet, vilket utlöser skadliga intracellulära effekter, inklusive kalciumöverbelastning och generering av reaktiva syrearter (ROS). Denna störning av cellulär homeostas leder så småningom till neurodegeneration [16,17].

Epilepsi är en neurologisk störning som kännetecknas av tillfällig onormal elektrisk aktivitet i nervceller [18]. Under 2015 hade cirka 70 miljoner människor diagnostiserats med epilepsi över hela världen, varav 80 procent av dessa fall sågs i utvecklingsländer [19]. Oxidativ stress, glutamatexitotoxicitet och mitokondriell dysfunktion, bland annat, har varit inblandade i patogenesen av epilepsi [20].

Flera tillvägagångssätt har föreslagits för hantering av neuronal dysfunktion och celldöd i samband med neurologiska störningar. Men nuvarande tillvägagångssätt tjänar främst till att minska eller hantera symtom, och inga botande terapier har introducerats som kan bromsa, förhindra eller vända sjukdomsutveckling [21].

Torr CistancheochCistanche piller

Medicinalväxter, som finns i hela den naturliga miljön, representerar en enorm källa till bioaktiva föreningar i form av sekundära metaboliter och andra bioaktiva beståndsdelar [22]. Sekundära metaboliter som härrör från medicinalväxter har visat sig utöva gynnsamma effekter på den kemiska balansen i hjärnan genom att påverka funktionen hos flera signalsubstansreceptorer, med positiva resultat på kognitiva störningar [23]. Nyligen har vår forskning identifierat - och -asaron, som finns i höga halter i rhizomer av medicinalväxten Acorus calamus (L.), som viktiga sekundära metaboliter med potentiella terapeutiska fördelar för behandling av AD, PD och andra neurologiska störningar. De mekanismer som ligger till grund för - och -asaronmedierat neuroskydd är flerdelade och inkluderar antioxidant-, antiapoptotiska och anti-neuroinflammatoriska effekter, såväl som moduleringen av olika cellulära och molekylära mål; dessa handlingar kan i slutändan bidra till - och -asarons förmåga att dämpa svårighetsgraden av neurologiska störningar [24–27] (Figur 1). Några av de specifika molekylära målen involverade i - och -asaron-medierat neuroskydd har nyligen börjat avslöjas. Till exempel har - och -asaron rapporterats främja sönderfall av proteinaggregat (tau, A och -synuklein) associerade med neurodegenerativa störningar [28,29], dämpa lipopolysackarid (LPS)-medierad neuroinflammation, främja neuronal cellöverlevnad, förbättra motoriska och icke-motoriska funktioner, och förhindrar neurodegeneration av dopaminerga neuroner i hjärnan (24,25. Antidepressiva-liknande effekter av a- och B-asaron har också beskrivits (30l, medan Pan et al. [31] visade att B-asaron skyddade kortikala neuroner och minskade infarktvolymen i en experimentell modell av ischemisk stroke.

Här granskar vi nyare forskning om mekanismerna genom vilka a- och p-asaron utövar neuroprotektiva effekter in vitro och in vivo, för att klargöra deras farmakologiska egenskaper och kritiskt utvärdera deras potential som terapeutika för behandling av neurologiska sjukdomar.

Förekomst, biotillgänglighet och farmakokinetik för - och -Asarone

De sekundära metaboliterna a- och B-asaron ((E-/(Z)-124-trimetoxi-5-prop-1-enylbensen) är starkt koncentrerade i rhizomen hos Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, och Acorus gramineus Solander, som tillhör växtfamiljen Acoraceae (allmänt känd som "söt flagga") (32). a-asarone som en aktiv fytokemikalie finns också i barken på det mexikanska trädet Guatteria gamers Greenman från familjen Annonaceae [33 ]. A. calamus, antingen ensam eller i kombination med andra örter, har odlats i stor utsträckning i olika tropiska och subtropiska regioner över hela världen [32,34,35] och har använts i stor utsträckning som traditionell medicin i århundraden [32]. A. calamus innehåller flera fytobeståndsdelar, inklusive alkaloider, flyktiga oljor, tanniner, glykosider (xanton), eteriska oljor, flavonoider, monoterpener, steroider, lignin, seskviterpener, saponiner, mucilage och polyfenoliska föreningar [36,37]. I det ayurvediska systemet, används i stor utsträckning för att behandla många inflammatoriska sjukdomar [36,38–40], och i Kina ordinerar traditionella läkare A. calamus för att behandla förstoppning, matsmältningsproblem och andra hälsoproblem [41]. A. calamus och dess primära bioaktiva beståndsdelar har också visat sig minska stressinducerad immunsuppression hos råttor, vilket resulterar i förbättrad immunfunktion [42]. Både - och -asaron är brett studerade bioaktiva sekundära metaboliter, med ett brett spektrum av farmakologiska egenskaper, inklusive antioxidanter, antiinflammatoriska, neuroprotektiva, antidiabetiska, anticancer, svampdödande, antimikrobiell, anti-ulcus, antiallergisk, sårläkning, pesticid, insekticida och strålskyddande egenskaper, bland annat [36,43–47].

Cistanche-tillskott

1. Biotillgänglighet och farmakokinetik för - och -Asarone

På grund av sin lipofila karaktär har - och -asaron begränsad oral biotillgänglighet, vilket kan förbättras genom att öka deras stabilitet och löslighet [48,49]. Plasmahalveringstiderna för -och -asaron är relativt korta på grund av den snabba distributionen av dessa medel till vitala organ, såsom lever, mjälte, hjärta, njure, lungor och hjärna [25,48,5{{16} },51]. Oral administrering av den eteriska oljan (engångsdos på 200 mg/kg) från A. tatarinowii Schott innehållande 11 procent -asaron och 74 procent -asaron till råttor visade att de maximala plasmakoncentrationerna var 0,5 µg/ml (tmax=11 min) för -asaron och 2,5 µg/ml (tmax=14 min) för -asaron, med halveringstider i plasma på cirka 1 timme [52]. Viktigt är att - och -asaron distribueras omfattande över hela hjärnan, vilket indikerar deras förmåga att tränga igenom blod-hjärnbarriären (BBB), vilket ofta är en begränsande faktor vid utveckling av behandlingar för neurologiska störningar, inklusive neurodegenerativa sjukdomar [24,25]. Lu et al. [49] rapporterade också den snabba absorptionen och genomträngningen av BBB av -asaron hos råttor. I en annan studie resulterade oral administrering av -asaron i 80 mg/kg i 34 procents biotillgänglighet [53]. En nyligen genomförd farmakokinetisk studie visade att intravenös (iv) administrering av lipidnanopartiklar laddade med -asaron resulterade i signifikant ökade -asaronnivåer detekterade i murina plasma- och hjärnparenkymfraktioner, jämfört med fri -asaron, vilket bekräftar förmågan att etablera och upprätthålla ett terapeutiskt medel. koncentration av -asaron i plasma som snabbt kan transporteras över BBB [54]. I en annan studie visade den intranasala leveransen av -asaron till hjärnan med hjälp av laktoferrin-modifierad metoxipoly(etylenglykol)-poly(laktid) sampolymer (mPEG-PLA) nanopartiklar bättre BBB-permeabilitet utan dålig biotillgänglighet, jämfört med iv administrering. Intranasal -asaron-tillförsel förbättrade effektiviteten för hjärninriktning och minskade leverackumulering [55]. En annan studie visade att den absoluta biotillgängligheten, hjärninriktningseffektiviteten och procentandelen av nasalförmedlad hjärnleverans av nasalt administrerade PLA- -asaronnanopartiklar var 74,2 procent, 142,24 procent respektive 29,83 procent, och nasal administrering minskade läkemedel -inducerad levertoxicitet [56]. I en in vitro BBB-modell förbättrade borneol och -asaron, som används som samtidiga adjuvans, tillförseln av läkemedlen puerarin och tetrametylpyrazin i det centrala nervsystemet (CNS). Eftersom denna effekt kunde motverkas av hämmare av adenosinreceptorer, drog författarna slutsatsen att -asarone kan komma in i CNS genom adenosinreceptorer (AR), som representerar en viktig väg för läkemedelstillförsel. Dessutom minskade samtidig administrering av borneol och -asaron uttrycket av zonula occludens 1 (ZO-1), ett viktigt BBB-övergångsprotein, men ökade uttrycket A1AR och A2AAR. En farmakokinetisk analys in vivo bekräftade att samtidig administrering av borneol och -asaron signifikant ökade koncentrationen av puerarin och tetrametylpyrazin i hjärnan, vilket tyder på att en låg dos av -asaron inte bara förbättrade den orala biotillgängligheten av puerarin och tetrametylpyrazin utan också ökade BBB. permeabilitet, med -asaron som uppvisar överlägsen permeabilitetsförbättring än borneol [57].

En absorption, distribution, metabolism och utsöndring (ADME) i silicoanalys visade att -asaron hade god oral biotillgänglighet och bindningsaffinitet mot dopaminerga receptorer [58]. Dessutom indikerade resultat i silico att -asaron sannolikt interagerar med olika aminosyrarester i både D2- och D3-dopaminreceptorerna genom vätebindningar [58]. I samma studie förutspåddes toxiciteten av -asarone med hjälp av Lazar och ProTox, beräkningsverktyg som används för att förutsäga molekylers toxiska egenskaper. Lazar förutspådde att -asarone är cancerframkallande i olika gnagarmodeller. Beräkningsanalys av akut toxicitet med hjälp av ProTox visade att -asarone hade ett högt LD50-värde (418 mg/kg) och sannolikheten för att föreningen skulle vara mutagen i Salmonella typhimurium visade sig vara 0,573 [58]. En annan studie rapporterade att halveringstiderna för -asaron i lillhjärnan, talamus, hjärnstammen, cortex, hippocampus och blod var 8,149, 2,832, 7,142, 1,937, 1,300 respektive 1,380 timmar [59].

Preliminära resultat från farmakokinetiska studier indikerar den snabba och signifikanta hjärnpermeabiliteten för - och -asaron, som förväntas på ett tillfredsställande sätt inducera signifikanta neuroprotektiva åtgärder som är nödvändiga för att ge en fördelaktig terapeutisk effekt. Ytterligare in vivo-studier är dock fortfarande nödvändiga för att dra definitiva slutsatser om ADME-egenskaperna och den övergripande säkerheten för - och -asaron.

Cistanche tubulosa

2. Toxikologi hos - och -Asarone: Prekliniska studier

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg är fortfarande oklart. För ytterligare information om toxikologin av - och -asaron, hänvisar vi läsaren till följande utmärkta recensioner [27,64].

Referenser

1. Neurologiska störningar: Folkhälsoutmaningar. Tillgänglig online: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (tillgänglig den 5 oktober 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Incidensen och livstidsprevalensen av neurologiska störningar i en prospektiv samhällsbaserad studie i Storbritannien. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Neuronal celldöd vid neurodegenerativa sjukdomar: Återkommande teman kring proteinhantering. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Celldöd via lipidperoxidation och proteinaggregationssjukdomar. Biology 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Länka mitokondriell dysfunktion, metabolt syndrom och stresssignalering i neurodegeneration. Biochim. Biophys. Acta BBA—Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Insikter i patogenesen av neurodegenerativa sjukdomar: Fokus på mitokondriell dysfunktion och oxidativ stress. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Den neuropatologiska diagnosen Alzheimers sjukdom. Mol. Neurodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Struktur, biologi och strukturbaserad terapeutisk utveckling. Acta Pharmacol. Synd. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Molecular Pathogenesis of Alzheimers Disease: En uppdatering. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Parkinsons sjukdom: Etiologi, neuropatologi och patogenes. Vid Parkinsons sjukdom: patogenes och kliniska aspekter; Codon Publications: Brisbane, Australien, 2018; s. 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Aktuell förståelse av de molekylära mekanismerna i Parkinsons sjukdom: Mål för potentiella behandlingar. Transl. Neurodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Förstå dopaminerga celldödsvägar vid Parkinsons sjukdom. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modellering av Parkinsons sjukdom med alfa-synukleinproteinet. Främre. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnos och hantering av akut ischemisk stroke: Hastigheten är avgörande. Burk. Med. Assoc. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arteriell ischemisk stroke hos barn: Riskfaktorer och etiologier. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofysiologi och biomarkörer vid akut ischemisk stroke—en översyn. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Powers, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; et al. Riktlinjer för tidig hantering av patienter med akut ischemisk stroke: 2019 Uppdatering till 2018 års riktlinjer för tidig hantering av akut ischemisk stroke: En riktlinje för vårdpersonal från American Heart Association/American Stroke Association. Slag 2019, 50, E344–E418.

18. England, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsi över hela spektrumet: Främja hälsa och förståelse. En sammanfattning av Institute of Medicine rapport. Epilepsibeteende. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Komorbiditeter av epilepsi i låg- och medelinkomstländer: systematisk översyn och metaanalys. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Metabolisk dysfunktion och oxidativ stress vid epilepsi. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Neurodegenerativa sjukdomar: regenerativa mekanismer och nya terapeutiska tillvägagångssätt. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Medicinalväxter och miljöutmaningar. I medicinalväxter och miljöutmaningar; Springer: Cham, Schweiz, 2017; s. 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Naturliga fytokemikalier som nya terapeutiska strategier för att förebygga och behandla Parkinsons sjukdom: nuvarande kunskap och framtidsperspektiv. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; Mer, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asarone (cis-2,4,5-trimetoxi- 1-allylfenyl), dämpar pro-inflammatoriska mediatorer genom att hämma NF-KB-signalering och JNK-vägen i LPS-aktiverad BV -2 mikrogliaceller. Food Chem. Toxicol. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; Mer, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asarone dämpar mikroglia-medierad neuroinflammation genom att hämma NF kappa B-aktivering och mildrar MPTP-inducerade beteendebrister i en musmodell av Parkinsons sjukdom. Neurofarmakologi 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT Positiva effekter av -asaron på transplanterade neurala progenitorceller i en murin modell av ischemisk stroke. Fytomedicin 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakologi och toxikologi hos - och -Asarone: En översyn av prekliniska bevis. Fytomedicin 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone Förbättrar kognitiv funktion hos APP/PS1-möss och minskar A 42, P-tau och neuroinflammation och främjar neuronöverlevnad i Hippocampus. Neurovetenskap 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Hallå.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asarone ökar MEF2D- och TH-nivåerna och minskar -synukleinnivån hos 6-OHDA-inducerade råttor via reglering av HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1-vägen: Chaperone-medierad autofagiaktivering, makroautofagi hämning och HSP70 upp-uttryck. Behav. Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Antidepressiva-liknande effekter av eterisk olja och asaron, en viktig eterisk oljekomponent från rhizom av Acorus tatarinowii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Effekter av -Asarone på ischemisk stroke i mellersta cerebrala artärocklusionsråttor genom en Nrf2-Antioxidant Response Elements (ARE) Pathway-Dependent Mechanism. Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM En översikt över traditionella användningar och farmakologisk profil av Acorus calamus Linn. (Sweet flag) och andra Acorus-arter. Phytomedicine 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakologi och toxikologi hos Guatteria-spelare och alfa-asaron. Rev. Utredning. Clin. 1993, 45, 597–604. (På spanska)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Vetenskaplig validering av ayurvedisk tradition från naturresurser. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (den helande växten): En översyn av dess medicinska potential, mikroförökning och bevarande. Nat. Driva. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Vachas roll (Acorus calamus Linn.) i neurologiska och metabola störningar: bevis från etnofarmakologi, fytokemi, farmakologi och klinisk studie. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Akut och subakut oral toxicitetsprofil för Acorus calamus (Sweet flag) hos gnagare. Asiatisk Pac. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Dämpande effekt av Acorus calamus-extrakt vid kronisk sammandragningsskada-inducerad neuropatisk smärta hos råttor: Ett bevis på antioxidativa, antiinflammatoriska, neuroprotektiva och kalciumhämmande effekter. BMC komplement. Altern. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Utvärdering av sårläkningsaktivitet hos Acorus calamus Linn. Nat. Driva. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Antiinflammatorisk aktivitet av ett vattenextrakt av Acorus calamus L. blad på keratinocyt HaCaT-celler. J. Etnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotani av Acorus i Kina. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Den skyddande effekten av Vacha-rhizomextraktet på kronisk stressinducerad immunbrist hos råtta. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarones från Acori tatarinowii Rhizoma stimulerar uttryck och utsöndring av neurotrofiska faktorer i odlade astrocyter. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone och metformin fördröjer experimentellt inducerat hepatocellulärt karcinom i diabetikermiljön. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Experimentella bevis för användning av Acorus calamus (asarone) för cancer kemoprevention. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Antifungal aktivitet av -Asarone från Rhizomes of Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarone inducerar cellapoptos, hämmar cellproliferation och minskar migration och invasion av gliomceller. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetik för -asaron hos råttor. Acta Pharm. Synd. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Fördelning av -asaron i hjärnan efter tre olika administreringsvägar hos råttor. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Sun, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone inkorporerad i blandade miceller lämpliga för intravenös administrering: Formulering, in vivo distribution och anafylaxistudie. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analys av fördelningen av -asaron i råttas hippocampus, hjärnstammen, cortex och cerebellum med gaskromatografi-masspektrometri (GC-MS). J. Med. Plants Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Samtidig bestämning av flyktiga beståndsdelar från Acorus tatarinowii Schott i råttplasma genom gaskromatografi-masspektrometri med selektiv jonövervakning och tillämpning i farmakokinetisk studie. J. Anal. Metoder Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokinetisk studie på torrpulverinhalationsadministrering av -asaron hos råttor. Kina J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Vishnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Lipidnanopartiklar förbättrar upptaget av -asaron i hjärnans parenkym: formulering, karakterisering, in vivo farmakokinetik och hjärnleverans. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Intranasal leverans av -asaron till hjärnan med laktoferrin-modifierade mPEG-PLA nanopartiklar framställda genom premix membranemulgering. Drug Deliv. Transl. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetik för -asaron efter intranasal och intravenös administrering med PLA- -asaronnanopartiklar. Kina J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (På kinesiska)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol och a-asaron som adjuvans för att förbättra blod-hjärnbarriärpermeabiliteten för puerarin och tetrametylpyrazin genom att aktivera adenosinreceptorer. Drug Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Utvärdering av In Silico Anti-Parkinson Potential av -asarone. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetiken för -asaron i kaninblod, hippocampus, cortex, hjärnstammen, talamus och lillhjärnan. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Antikonvulsiv aktivitet av akut och kronisk behandling med a-asaron från Acorus gramineus i anfallsmodeller. Biol. Pharm. Tjur. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Syster-kromatidutbytesinduktion producerad av in vivo och in vitro exponering för alfa-asaron. Mutat. Res. 1992, 279, 269-273.

62. Europeiska kommissionen. Yttrande från den vetenskapliga kommittén för livsmedel om förekomsten av -Asarone i aromer och andra livsmedelsingredienser med smakgivande egenskaper; Europeiska kommissionen: Bryssel, Belgien, 2002; s. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone inducerar åldrande i kolorektala cancerceller genom att inducera uttryck av lamin B1. Fytomedicin 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone och -asarone: Aktuell status för toxikologisk utvärdering. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 och Dong-Kug Choi 1,2,

1 Institutionen för tillämpad livsvetenskap, forskarskola, BK21-programmet, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Institutionen för bioteknik, forskningsinstitutet för inflammatoriska sjukdomar (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 Forskning och utveckling, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com